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弥漫性大B细胞淋巴瘤常见致病信号通路及其靶向药物的研究进展摘要：目的：探讨靶向融合肽IL-4Rα-lytic对卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）阳性原发性渗出性淋巴瘤（PEL）细胞的体内外杀伤作用及其安全性。
方法：应用MTT法检测IL-4Rα-lytic对KSHV阳性PEL细胞BCBL-1和BCP-1的杀伤能力。
建立BCBL-1细胞小鼠移植瘤模型，连续3周（3次/周）腹腔注射IL-4Rα-lytic后，通过活体生物发光成像技术评估IL-4Rα-lytic对小鼠体内BCBL-1细胞移植瘤的抑制效果，并通过H-E染色和全血分析法检测其毒副作用。
结果：靶向融合肽IL-4Rα-lytic在体外对两种KSHV阳性PEL细胞BCBL-1和BCP-1均有选择性杀伤作用（均P<0.01），并且可以在短时间内发挥杀伤作用（均P<0.01）。
靶向融合肽IL-4Rα-lytic可诱导KSHV阳性PEL细胞BCBL-1和BCP-1凋亡（均P<0.05）。
结论：靶向融合肽IL-4Rα-lytic在体内外均显著抑制KSHV阳性PEL细胞的生长，且无明显毒副作用，有望为PEL的治疗提供一种新的治疗方案。
关键词：弥漫性大B细胞淋巴瘤;致病信号;靶向药物引言淋巴瘤是淋巴组织来源的恶性肿瘤，主要发生在二级淋巴器官或结外组织中。
大多数淋巴瘤起源于B淋巴细胞，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占B细胞淋巴瘤的90%以上。
弥漫性大B细胞淋巴瘤为发病率最高的一种侵袭性B细胞淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤病例的32%，同时也是亚洲人最常见的淋巴肿瘤亚型（29%），其免疫表型、遗传学特征具有高度异质性，以致于其临床表现、治疗反应和预后差异较大。
本文阐述了弥漫性大B细胞淋巴瘤中常见致病信号通路及其遗传学改变，并总结了相关通路常见的靶向药物的研究进展。
1资料与方法1.1一般资料人B细胞淋巴瘤细胞系BCBL-1、BCP-1和BJAB由本室保存，荧光素酶标记的BCBL-1细胞为本实验室前期构建。
4-1BBL逆向信号促进单核细胞的增殖和分泌细胞因子的作用居颂光;居颂文;王明元;王凤鸣;周斌;徐颖;马泓冰;胡玉敏;於葛华;葛彦;邱玉华;张学光【期刊名称】《现代免疫学》【年(卷),期】2004(24)6【摘要】采用抗人 4 1BBL单克隆抗体 1F1包被 2 4孔培养板 ,加入经免疫磁珠阴性选择获得的高纯度人外周血单核细胞 ,动态观察细胞的生长状态 ,并用3 H TdR 掺入法分析单核细胞增殖 ,应用ELISA动态测定培养上清中IL 6、IL 10、M CSF 和FL等细胞因子水平。
结果发现 1F1非常有效地促进单核细胞的增殖 ,1F1组单核细胞分泌高水平的M CSF以及IL 6和FL增加 ,但 1F1组单核细胞分泌IL 10水平低于对照组 (P <0 0 5 )。
由此表明 ,抗人 4 1BBL单克隆抗体 1F1通过激发单核细胞 4 BBL逆向信号 ,介导单核细胞分泌M CSF、IL 6和FL。
上述细胞因子联合作用 ,从而促进了单核细胞的增殖。
【总页数】4页(P445-448)【关键词】4-1BBL;逆向信号;单克隆抗体;共刺激分子;单核细胞【作者】居颂光;居颂文;王明元;王凤鸣;周斌;徐颖;马泓冰;胡玉敏;於葛华;葛彦;邱玉华;张学光【作者单位】苏州大学生物技术研究所【正文语种】中文【中图分类】R392.11【相关文献】1.ICOS共刺激途径中MAPK家族信号分子对活动期SLE患者T细胞增殖及细胞因子分泌的作用 [J], 蔡刚;杨佳荟;蔡青;汪怀周;赵东宝;韩星海;沈茜2.RhoA/ROK信号通路对LPS诱导的人外周血单核细胞分泌细胞因子的调控作用[J], 许韩师;张式鸿;梁柳琴;杨岫岩;叶玉津;连帆;詹钟平3.阻断4-1BB/4-1BBL通路对系统性红斑狼疮T淋巴细胞增殖和细胞因子分泌的影响 [J], 张榕;王晓非;赵丽娟;肖卫国;姜奕4.激发型4-1BBL抗体促进原代急性髓细胞白血病细胞的增殖和MMP-9分泌 [J], 许戟;仇红霞;居颂文;胡轶歆;吕鑫;王菱菱;吴雨洁;李建勇5.GL50分子在单核细胞来源树突状细胞上的表达及其逆向信号对树突状细胞体外分化成熟的促进作用 [J], 王凤鸣;刘彤;孙静;胡益洲;王旭东;张学光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中国研究亮相权威肿瘤期刊，肺癌、乳腺癌取得新突破文丨Sharon来源丨医学界肿瘤频道01提高肺癌免疫治疗疗效，周彩存教授团队取得新突破近日，Cancer Immunology Research杂志发表了上海市肺科医院周彩存教授团队的最新研究成果。
研究显示，通过调节肿瘤微环境，抗血管生成治疗（如低剂量阿帕替尼）能够增强PD-1/PD –L1抑制剂对肺癌的治疗效果。
该联合疗法可能是扩大免疫治疗获益人群范围的有效策略。
已经有越来越多的试验证明PD-1/PD –L1抑制剂单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存获益。
然而遗憾的是，虽然PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等预测生物标志物可以提高部分经选择患者人群对免疫治疗的应答率，但仍只有20%的NSCLC患者能从PD-1/PD –L1抑制剂单药治疗中获益。
因此，为了使更多人群能够获益于免疫治疗，在肺癌领域迫切需要研发创新性疗法，比如免疫治疗联合传统药物治疗。
由于适当剂量的抗血管生成药物能够调节肿瘤免疫抑制微环境（可导致抗PD-1/PD-L1治疗耐药），研究人员假设抗血管生成药与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗能够增强治疗效果。
在本研究中，研究人员首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同剂量阿帕替尼（血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂，VEGFR2-TKI）及其与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，对肿瘤免疫抑制微环境的影响。
结果发现，低剂量阿帕替尼能够缓解组织缺氧、增加CD8T细胞浸润，重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之更有利于免疫疗法，减缓了肿瘤生长。
而中等剂量和阿帕替尼虽然抑制肿瘤生长的作用更强，但会使肿瘤微环境更不利于免疫治疗，组织缺氧也更严重。
图1：低剂量阿帕替尼改善肿瘤微环境以利于免疫治疗并增强PD-1/PD –L1阻断抗肿瘤效果的原理概述此外，在体内实验中，研究人员进一步证实低剂量阿帕替尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用可增强抗肿瘤效果。
4-1BBL分子在脑胶质瘤中的表达及其临床意义的开题报告一、研究背景脑胶质瘤是一种恶性的神经系统肿瘤，占据了成人中最常见的原发性恶性脑瘤的地位，其生存率极低，治疗难度高。
虽然在近年来，脑胶质瘤的治疗手段有了很大的改进，包括手术切除、放射治疗、激素治疗和化学治疗等，但是其生存率仍然不理想。
因此，寻找新的治疗方法和提高治疗水平已经成为了当前的热点研究方向。
一些研究表明，T细胞诱导的免疫反应对于抗肿瘤有很大的意义，并可以通过T细胞介导的肿瘤杀伤途径来消灭肿瘤细胞。
而4-1BBL分子作为一种良好的T细胞刺激分子，可以通过激活肿瘤特异性的T细胞来诱导免疫反应，从而实现肿瘤的免疫治疗。
二、研究目的本研究旨在探究4-1BBL分子在脑胶质瘤中的表达及其临床意义，评价其在肿瘤免疫治疗中的应用价值。
三、研究内容和方法本研究计划采用免疫组织化学方法检测脑胶质瘤组织和正常脑组织中4-1BBL的表达情况，并通过荧光定量PCR法检测其mRNA水平的变化。
另外，将收集到的脑胶质瘤样本根据4-1BBL的表达水平分为高表达组和低表达组，然后进一步分析两组间的临床特征、治疗效果和预后评价等指标。
最后，将采用动物实验模型验证4-1BBL分子在肿瘤免疫治疗中的应用价值，探究其潜在机制。
四、预期结果和意义本研究的预期结果为：4-1BBL分子在脑胶质瘤中的表达呈现低水平，其表达水平与脑胶质瘤的分级和预后评价有关；而通过治疗模型实验发现，腹腔注射4-1BBL可刺激机体产生肿瘤特异性T细胞，对脑胶质瘤具有很好的免疫治疗效果。
本研究结果有助于进一步认识4-1BBL分子在脑胶质瘤中的作用，为肿瘤免疫治疗的发展提供参考，并为临床治疗的个体化治疗提供理论支持。
抗CD3mAb和IL-2共激活T杀伤细胞的免疫生物学活性研究魏虎来;李红玲;赵怀顺;马兰芳【期刊名称】《世界今日医学杂志》【年(卷),期】2000(001)001【摘要】目的探讨抗CD3单克隆抗体(CD3mAb)和rIL-2共同激活诱生的具有高效溶细胞活性的杀瘤效应细胞T-AK(T-activated killer)细胞的免疫生物特征。
方法观察从正常人外周血单个核细胞中诱生制备的T-AK细胞的形态学、免疫表型、细胞毒活性及其构成成分。
结果 T-AK细胞具有活化淋巴母细胞的形态学特点；90％以上细胞表达T淋巴细胞表型(CD3+，CD8+)，20％～50％细胞表达NK细胞表型(CD16+，CD56+)，并表达IL-2受体(IL-2R)、CD38和MHCⅡ类抗原(HLA-DR+)等激活淋巴细胞的表面标志；T-AK细胞对K562细胞、Raji细胞等具有高度杀伤活性，其活性主要由CD3mAb激活的CD3 AK活性(～50％)、IL-2诱生的LAK活性(～30％)、NK活性(～10％)和可溶性抑制因子的抑制活性(～10％)等4部分构成。
结论 T-AK细胞为异质细胞群体，其主体为活化T淋巴细胞和NK 细胞，具有CD3AK细胞和LAK细胞的共同活性。
【总页数】3页(P1-3)【作者】魏虎来;李红玲;赵怀顺;马兰芳【作者单位】甘肃省人民医院;兰州医学院血液病研究所甘肃省兰州市730000【正文语种】中文【中图分类】R392【相关文献】1.脐血树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞协同抗急性白血病细胞效应及生物学活性研究 [J], 翟欣辉;魏绪仓;韩秀蕊;杨娣娣;王岐山2.用活化B细胞,CD3mAb,IL—2共刺激诱导膀胱TIL特异性抗瘤… [J], 邹学森;钟群3.抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞抗瘤活性的研究 [J], 曹建平;初俊杰4.抗CD3单抗和rIL-2共刺激诱生扩增人CD3AK的实验研究Ⅰ 抗CD3单抗和rIL-2共刺激对PBMC的激活作用 [J], 施广霞;程一櫂;郭连英;王艳;钱振超5.抗CD3单抗和rIL-2共刺激诱生扩增人CD3AK的实验研究Ⅱ CD3AK的免疫生物学特征 [J], 施广霞;程一櫂;郭连英;王艳;于丽华;钱振超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Ｆｌｔ３及４－１ＢＢＬ分子在单核细胞和单核系来源白血病细胞中的作用及其机理摘要Ｆｌｔ３表达于多能干细胞（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｔｅｍｃｃｌｌ）、髓系和淋系前体细胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ），而单核系的发育过程中，Ｆｉｔ３持续表达。
Ｆｌｔ３信号参与了造血干细胞的更新和定向分化。
Ｆｉｔ３分子是目前公认的与白血病发生发展机理和治疗密切相关的重要靶分子。
４－１ＢＢＬ／４－ＩＢＢ为共刺激分子ＴＮＦ／ＴＮＦＲ超家族中的重要成员，４－１ＢＢＬ分子表达于各种活化的抗原递呈细胞（ＡＰＣ）和活化Ｔ细胞等免疫细胞。
４－ＩＢＢＬ分子尚表达于某些肿瘤细胞，如自血病细胞，且与自血病细胞的生存和增殖有关。
为研究Ｆｌｔ３和４－１ＢＢＬ逆向信号在单核细胞和单核系白血病细胞中的作用，本研究选择共表达４－１ＢＢＬ和Ｆｌｔ３的单核细胞与单核系白血病细胞为研究对象，克隆表达了人全长Ｆ１ｔ３分子并成功研制了抗人Ｆｌｔ３单克隆抗体，进而探讨了其生物学特性；利用抗人Ｆｉｔ３抗体和抗人４－ＪＢＢＬ抗体，初步探讨了Ｆｌｔ３信号和４－１ＢＢＬ逆向信号对ＳＨＩ－Ｉ细胞的生物学效应：同时还探讨了４－ｉＢＢＬ逆向信号对单核细胞的作用及可能的机理。
一、Ｆｌｔ３分子的克隆和转基因细胞的构建１、人ＦＩｔ３基因的克隆和逆转录病毒表达载体的构建根据Ｆｌｔ３基因（ＯｇｎｅＢ址ｎｋ：Ｚ２６６５２）序列，以骨髓ｃＤＮＡ文库为模板，在分段克隆的基础上采用人工延伸等手段获得人Ｆｉｔ３基因，装入ＰＭＤＩ８－Ｔ－Ｖｅｃｔｏｒ载体，转化感受态ＤＨ５ａ大肠杆菌。
重组质粒Ｔ－Ｆｉｔ３经测序正确。
重组质粒Ｔ－ＦＩｔ３经ＰＣＲ扩增Ｆｌｔ３全长基因并引入ＰｓｔＩ和ＢａｍＨＩ酶切位点，装入逆转录表达载体ｐＧＥＺ．ｔｅｒｍ，转化感受态ＤＨＳａ大肠杆菌，重组质粒ｐＧＥＺ－ＦＩｔ３经测序正确。
２、“一箭双星”法构建ＦＩｔ３转基因细胞ｐＧＥＺ－Ｆｌｔ３、辅助病毒载体ｐＨＩＴ４５６和ｐＨＩＴ６０混合后，脂质体法转染包装细胞一２９３Ｔ细胞，获得具有感染能力的重组逆转录病毒。
4-1BBL分子在脑胶质瘤组织中的表达及其临床意义牟永告;陈忠平;谢海涛;彭辉;王振宁;魏大年;张湘衡;赛克;邓星海;张冠华【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2010(026)012【摘要】目的:探讨共刺激分子4-1BBL(CD137L)在胶质瘤组织中的表达及其临床意义.方法:免疫组化方法检测4-1BBL在82例脑胶质瘤组织中的表达,并分析其与病理分级、患者年龄、性别及生存时间的关系.结果:正常3例脑组织标本未见4-1BBL表达.82例胶质瘤标本31例4-1BBL阳性,阳性表达率为37.8%.统计学提示组织标本中4-1BBL表达与病理级别无明显相关性,与年龄有关(P<0.05),4-1BBL阳性患者生存期更长(P<0.05).结论:4-1BBL在部分胶质瘤组织中有表达,其表达对判断胶质瘤患者的预后有一定的参考价值.【总页数】5页(P2342-2346)【作者】牟永告;陈忠平;谢海涛;彭辉;王振宁;魏大年;张湘衡;赛克;邓星海;张冠华【作者单位】中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;广东省中医院神经外科,广东,广州,510405;中山大学中山医学院免疫学教研室,广东,广州,510089;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心神经外科,广东,广州,510060;中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学重点实验室,广东,广州,510060【正文语种】中文【中图分类】R739.41【相关文献】1.血管细胞黏附分子-1蛋白在人脑胶质瘤组织内表达改变及其临床意义 [J], 郭颖;曲彦明;韩松;钟洁;于春江;李俊发2.黏附分子免疫球蛋白超家族在人脑胶质瘤中的表达及临床意义 [J], 邵忠;周幽心;傅军;姜华;黄煜伦;叶明3.4-1BBL在口腔鳞癌组织中的表达及临床意义 [J], 王笑朵;韩雪松4.人脑胶质瘤组织中Spinophilin的表达及临床意义 [J], 邢靖松;梁东;克甜甜;张琳;于如同;高尚锋5.脑胶质瘤分子病因相关组织芯片CyclinB1表达及其临床意义的研究 [J], 霍红梅;翟德忠;朱卿;王爱东;兰青;黄强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
独家盘点：围绕4-1BB靶点的新药开发策略今天是2019年1月5日农历冬月三十医麦客：4-1BB已来造势2019年1月5日/医麦客 eMedClub/--T细胞激活的双信号学说（抗原复合物TCR信号和共刺激分子信号）自被提出，一直都是肿瘤免疫研究中考虑的两个重要方面。
研究发现共刺激分子可进行双向信号传递，包括且不仅4-1BB/4-1BBL。
4-1BB属于肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员,主要表达于活化的CD4＋和 CD8＋T细胞。
而4-1BBL表达于活化的抗原递呈细胞（APC），包括IFN-活化的巨噬细胞、CD40配体活化的B细胞、单核细胞、树突状细胞等。
当4-1BB与4-1BBL或抗体激动剂结合，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。
同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。
4-1BB/4-1BBL途径在T细胞活化中的作用（Adam T C Cheuk, et al. 2004）4-1BB共刺激信号对其它免疫细胞的作用（Dass S Vinay，et al. 2011）在目前嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子具有重要作用，被应用于不同靶点细胞治疗研究以及临床。
在研情况截止至撰稿前，全球有16个4-1BB相关药物研究项目。
图片来源：医药魔方已有4-1BB激活型抗体进入临床研究阶段，包括百时美施贵宝的urelumab 抗体和辉瑞的utomilumab 抗体，这些抗体可单独或与其它肿瘤疗法联合使用。
Urelumab（BMS-663513）是一种IgG4 单克隆抗体，是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物。
Urelumab不阻断4-1BB与其配体的相互作用，最初的临床结果发表于2008年。
有着令人鼓舞的疗效，但Phase1和Phase2阶段的数据显示出肝脏毒性，并且似乎与药物靶标和剂量有关，因此临床开发受到了阻碍。
真核表达4-1BBL调节淋巴细胞功能活性及抗肿瘤效应的研究邱惠;张桂梅;张慧;袁野;李东;冯作化【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2005(021)012【摘要】目的:在非免疫非肿瘤细胞中转染表达4-1BBL,并研究4-1BBL在调节淋巴细胞功能活性及抗肿瘤方面的作用和机制.方法:构建含有4-1BBL全长cDNA序列的表达质粒p4-1BBL,脂质体介导体外转染BHK细胞,G418筛选出阳性克隆,RT-PCR、免疫细胞化学染色及免疫印迹检测4-1BBL的表达,检测BHK细胞表达的4-1BBL对脾淋巴细胞增殖和杀伤活性的影响;建立小鼠H22肝细胞癌移植瘤模型,裸DNA肌肉注射法体内转染表达4-1BBL进行肿瘤治疗,检测肿瘤生长速度;另外,利用免疫组化染色法分析瘤周组织中CD8+T淋巴细胞.结果:BHK细胞转染表达的4-1BBL能够显著增强肿瘤抗原肽激活的脾淋巴细胞增殖和杀瘤活性(P＜0.01),并显著提高IL-2和IFN-γ表达水平(P＜0.01),同时增强非特异性免疫杀伤活性.肿瘤接种部位转染表达4-1BBL,瘤周组织中CD8+T淋巴细胞数量显著增加(P＜0.01),肿瘤生长速率显著低于生理盐水对照组和空载体对照组(P＜0.01).结论:在肿瘤微环境中的正常细胞转染表达4-1BBL,能够有效促进T细胞增殖及杀伤等功能活性,可望成为肿瘤免疫生物治疗的一种新的手段.【总页数】6页(P918-923)【作者】邱惠;张桂梅;张慧;袁野;李东;冯作化【作者单位】华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院生化与分子生物学系,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R735.9【相关文献】1.gp96-肽复合物体外对脾淋巴细胞基因表达及其抗肿瘤效应研究 [J], 朱昌来;林琳;张天一2.小鼠IFN-γ真核表达载体的构建及其抗肿瘤效应研究 [J], 赵明耀;刘康栋;董子明;赵国强;杨洪艳;黄幼田;郑智敏3.pcDNA3.1-hTERT真核表达载体的构建及其抗肿瘤效应 [J], 张巧;钱丽丽;刘红梅;赵国强;宫亚欧;丁兰萍;杨胜利4.乙型肝炎肝硬化患者辅助性 T 淋巴细胞17和调节性 T 淋巴细胞及维甲酸相关核孤儿受体γt 和叉状头/翅膀状螺旋转录因子3 mRNA 表达水平的变化及其临床意义研究 [J], 涂琛;游晶;刘怀鄂;陈红英;洪敏;刘子杰;娄鸣5.pSecTag2B-mIL-18真核分泌表达载体的构建及其抗肿瘤作用研究 [J], 徐忠法;韩建军;宋希林;边家盛;管杰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
