下载文档原格式
O药（Opdivo）的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床From bench to bed，是从事药物研发的科学家挂在嘴边的一句话，bench寓意实验室里长长的操作台，堆满各式各样的瓶瓶罐罐，bed则是医院里患者住院的病床，人来人往，忙忙碌碌，承载着生命的期许。
让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以用于临床治疗的药物，悬壶济世，这段历程需要10年、20年或者更长。
比如著名的青霉素，1928年，弗莱明（Alexander Fleming）在实验室培养皿中发现青霉素，1939年，将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩（Chain Ernst Boris），1942年，美国制药企业开始大批量生产，1943年应用于二战欧洲战场，挽救无数士兵的生命。
1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共享诺贝尔生理学或医学奖。
可以说青霉素从实验室到临床应用用了14年时间。
我们再来看另外一个例子，1998年Andrew Fire 和 Craig C. Mello 发现了RNA干扰现象，并于2006年共享诺贝尔生理学或医学奖，2018年FDA批准第一个RNAi药物用于临床治疗，RNAi从实验室到临床应用，用了20年的时间。
至此，您可以计算PD-1抑制剂用了多少年？1992年发现PD-1基因，2014年PD-1抑制剂nivolumab获得日本厚生省批准用于治疗恶性黑色素瘤，从bench 到bed用了22年。
那让我们一起，用2位重要人物，3家制药企业，展现PD-1抑制剂（nivolumab）22年不平凡的历程。
PD-1基因发现阶段PD-1基因的研究成果1992年首次发表PD-1基因由日本京都大学本庶佑（HonjoTasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。
新一代免疫疗法治疗癌症的进展癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，长期以来一直是医学界的难题。
传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，虽然这些方法也有一定的疗效，但是常常会带来副作用，且不能完全治愈病患。
近年来，基于免疫学原理的新一代免疫疗法得到了迅速发展，并逐渐成为治疗癌症的重要手段。
一、免疫学原理免疫学原理是新一代免疫疗法的基础，它是研究机体免疫系统如何识别和攻击病原体、细胞和分子等外来物质的学科。
在这一原理基础上，免疫疗法的理念就是让机体自身的免疫系统来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。
目前，主要有三种新一代免疫疗法：抗CTLA-4抗体疗法、抗PD-1/PD-L1抗体疗法和CAR-T 细胞疗法。
二、抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）是一种表达在T淋巴细胞表面的重要调节分子，能够通过与B7分子结合而抑制T细胞的活化和扩增。
而抗CTLA-4抗体疗法就是通过抑制CTLA-4的功能，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗CTLA-4抗体疗法已经成功用于恶性黑色素瘤治疗，并取得了一定的疗效。
三、抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1（programmed cell death protein-1）和PD-L1（programmed death-ligand 1）是一组重要的分子对，PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。
当PD-1与PD-L1结合时，就能抑制T细胞的活化和扩增，从而影响其攻击癌细胞的效力。
而抗PD-1/PD-L1抗体疗法就是通过抑制PD-1/PD-L1的结合，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗PD-1/PD-L1抗体疗法已经成功用于多种癌症的治疗，并在某些类型的肿瘤中表现出了令人鼓舞的疗效。
四、 CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，它通过工程化的T细胞来攻击癌细胞。
PD-1免疫治疗副作⽤是好事？总⽣存期相差4倍⾃从今年8⽉份国内正式开售O p d i v o以来，免疫治疗在国内的热度⼀直都⾮常⾼。
但是，⽬前国内却出现了这样⼀种尴尬的现状：国内的医⽣对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内⼤多数病友在⽤药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说⽤药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医⽣的微信咨询，让蛋蛋医⽣觉得⾮常有必要让⼤家清楚的知道，关于P D-1免疫药物的副作⽤有哪些，应该如何处理？以避免盲⽬处理，造成隐患。
⾸先要明确，P D-1的副作⽤在所难免《J AM A肿瘤学》报告指出：接受P D-1抑制剂O p d i v o治疗的晚期肺癌患者，⼀旦出现了⽪疹、腹泻这些不良反应，治疗的总⽣存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，P D-1免疫检查点抑制剂的出⾊疗效，是由于它激活了⼈体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。
但T细胞⼀旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。
临床约40%使⽤P D-1患者会出现⽪疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（i r AE）。
关于P D-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，⽇本使⽤P D-1经验⽐中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，⽇本显然⾛的更远。
近畿⼤学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受O p d i v o治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析i r AE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总⽣存期（O S）和⽆进展⽣存期（P F S）进⾏综合分析。
分析结果显⽰，O p d i v o的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。
在出现i r AE的患者中，52.3%病情得到缓解，⽽不出现的患者这项数字只有27.9%。
带你全面了解O药、K药、T药、I药、B药毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，也是肿瘤患者需要了解的全新药物。
PD-1已经获批了多种适应症，包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等，一旦起效，就有机会长期生存、而且比传统放化疗副作用小得多。
加之两大重磅药物K药和O药已经被中国药监局正式批准境内上市，标志着肿瘤治疗全面进入免疫时代。
目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共5个：♦O药：Opdivo(Nivolumab)♦K药：Keytruda(Pembrolizumab)♦T药：Tecentriq(Atezolizumab)♦I药：Imfinzi(Durvalumab)♦B药：Bavencio(Avelumab)药品名称靶点生产商首次获批时间使用周期剂型规格使用剂量适应症国内上市情况价格关于PD-1的几大问题1.疗效如何？在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率只有10%-30%左右。
唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
究其受到追捧的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。
由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存，尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌。
2.如何预测疗效？1）PD-L1表达：PD-L1表达越高，有效率越高。
PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。
PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K 药治疗，有效率在40%上下。
2）MSI检测：MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。
MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
3）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。
TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。
4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞。
虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合.而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的.有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。
为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。
在免疫检查点通路当中包含了两大通路,PD-1通路及CTLA—4通路。
Checkpoint Immune 免疫检测点CTLA—4：CytotoxicT—lymphocyte—associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞,特别是在淋巴结中.PD—1：Programmed Death 1，在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。
PD—1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。
它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。
PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素—Y，肿瘤坏死因子-α和IL—2的产生导致T细胞存活的降低。
上图为CTLA—4、PD—1抑制机制PD—1及PD-L1免疫抑制通路有关于PD—L1 和PD-L2、PD-L1 及PD—L2主要是在外周组织中表达·PD—L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。
可以通过IFN—Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。
·PD—L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs）.·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。
·PD—L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。
癌症的免疫治疗新进展近年来，免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗方式，引起了广泛关注。
它通过调节和激活人体免疫系统，帮助患者抵御癌细胞并达到抑制肿瘤生长的效果。
随着科技的不断进步，癌症的免疫治疗也在不断取得新的突破和进展。
本文将重点介绍癌症免疫治疗新进展。
I. 免疫检查点抑制剂靶向治疗免检点是人体内部一种可用于自我调节和抑制T细胞活性的机制。
而某些类型的肿瘤会利用这一机制，减弱或避开免疫攻击。
因此，针对这种机制进行干预被认为是一种潜在有效的治疗策略。
目前，PD-1和CTLA-4等免检点分子已经成为临床上应用较多的靶向药物，并取得了不俗的效果。
PD-1抑制剂如帕博利珠单抗、尼伦肝素可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而增强免疫应答。
CTLA-4抑制剂如伊普利单抗、奥曲肽也能够增强T细胞的活性和扩增。
这些免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中显示出了潜在的治疗效果。
然而，个体差异和耐药性仍然是亟待解决的问题。
II. 载体细胞疫苗载体细胞疫苗是一种免疫治疗方法，通过使用转染表达特定抗原的细胞作为载体，刺激机体产生特异性免疫应答。
这种方法可以自定义选择所需的抗原，并且触发机体对该抗原生成长期和持久的保护效应。
最近的一项关于载体细胞疫苗的新进展是基于mRNA技术构建个性化治疗方法。
通过提取患者肿瘤组织并鉴定突变肽段，将编码着这些突变肽段信息的mRNA注射至载体细胞中，再将这些载体细胞注射至患者体内，从而启动个性化的免疫治疗。
这种方法的优势在于能够精确针对患者自身的肿瘤抗原进行治疗，并且避免了传统免疫治疗中针对一般抗原导致的副作用。
III. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是一种利用重组DNA技术改造T细胞使之具备肿瘤相关抗原识别和杀伤功能的新型免疫治疗方法。
它通过从患者体内获取自身T细胞，并经过基因工程改造后再注入患者体内，使其具备更强的抗肿瘤效应。
Pd-1抑制剂之O药诞生记：改写抗癌历史的免疫疗法继今年6月获批之后，欧狄沃（通用名：纳武利尤单抗注射液，海外商品名：Opdivo，海外通用名：nivolumab）已于近日正式上市。
这意味着广大肺癌患者已经能在家门口用上这款中国大陆地区首个且目前唯一获国家药品监督管理局批准用于肺癌治疗的PD-1抑制剂了！毫无疑问，癌症治疗进入免疫疗法时代是一个里程碑事件。
今日，我们就一起来回顾这款新药的不凡研发历史。
图片来源：百时美施贵宝中国免疫系统与癌症用免疫系统对抗疾病，至少有了300年的历史。
据记载，在1718年，一名英国外交官的夫人在伊斯坦布尔观察到，“人痘接种”在当地非常流行。
这是指将天花患者的痘疤磨成粉末，或是直接从患者身上获取脓汁，让其接触正常人。
当时的人们还不知道免疫系统的工作机制，但他们知道，这样做能将天花高达30%的致死率降到1%-2%。
▲“疫苗之父”爱德华·詹纳（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 ()], via Wikimedia Commons）不久后，人类在天花的预防上又取得了重大突破。
1796年，英国皇家学会会员爱德华·詹纳（Edward Jenner）用实验证明，牛痘能让人类对天花产生免疫力——23名接种了牛痘的个体，哪怕再接受风险较高的人痘接种，都不会出现系统性的症状。
詹纳本人因此被誉为“疫苗之父”，他的发现更是启发了后人对免疫能力的研究——1882年，埃黎耶·梅契尼可夫（Ilya Mechnikov）基于对吞噬作用的观察，提出了首个关于免疫的完整理论；路易·巴斯德（Louis Pasteur）则发展了关于细菌致病的相应理论，也为人类带来了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗。
这些天才凭借免疫学研究在全球获得了显赫声名，相比之下，威廉·科莱（William Coley）医生的名气就要小得多。
但在当时的肿瘤治疗领域，许多人都听说过他的激进疗法。
在对大量癌症病例进行分析后，科莱医生发现与恶性肿瘤相伴的感染，看似能带来病情的缓解。
其中，由链球菌引起的丹毒症状，与软组织肉瘤的缓解之间，有着非常明显的关联。
于是，他决定给癌症患者注射细菌或细菌产物，缓解他们的病情。
▲现代不少科学家认为威廉·科莱医生是免疫疗法最早的开拓者之一（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 ()], via Wikimedia Commons）1891年，科莱医生在一名病情已无法通过手术控制的癌症患者身上，注射了链球菌。
如他想象中的一样，患者的肿瘤尺寸变小了。
于是在接下来40年的行医生涯中，他为超过1000名癌症患者进行了相近的治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了杰出的疗效。
但质疑的声音从未停止。
一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。
尽管科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们管他的疗法叫做“科莱毒素”。
随着放疗与化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。
癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。
PD-1：一个幸运的发现许多重要的科学突破，最初往往来自于幸运的发现。
就拿牛痘疫苗来说，现在我们知道，活性得到削减的病原体是疫苗研发的良好出发点，而詹纳当年用来接种的病原体，其活性已经得到了天然的“减活”，是一个极为幸运的事件。
在上世纪90年代，另一个偶然的发现，为后世带来了深远的影响。
▲本庶佑教授的课题组找到了PD-1（图片来源：By 大臣官房人事課 (平成25年度文化勲章受章者：文部科学省) [CC BY4.0 ()], via Wikimedia Commons）当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一，不少日本科学家发现了全新的细胞因子，鉴定出了它们的相关受体，并阐明了其信号通路，为免疫学的进展做出了重要贡献。
京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。
他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA 序列，并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。
在20多年前，他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡（programmed cell death）上。
一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。
他们获得了两种在特殊条件下，会发生程序性死亡的细胞系（LyD9，一种造血祖细胞；2B4.11，一种T细胞杂交瘤细胞），并做出了合理的假设：在细胞启动程序性死亡的步骤，就会启动相应的RNA与蛋白合成。
如果能找到这些RNA或蛋白质，也许就能发现在其中起到关键作用的基因。
顺着这个思路，研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡的cDNA，其中的第一个基因被命名为PD-1（programmed cell death protein 1）。
研究人员们随后做了一系列的分析，确认了PD-1基因的表达模式。
通过这些数据，他们在论文中指出“PD-1基因的激活，可能参与到了经典的程序性细胞死亡过程中”。
由于PD-1在癌症免疫疗法中的重要地位，这篇论文至今已被引用超过1600次。
但在当时，谁也没有意识到这个发现的巨大临床潜力。
PD-1，免疫系统，癌症人类将PD-1与免疫系统挂起钩来，还是几年后的事。
在1999年，本庶佑教授的课题组决定在小鼠中敲除PD-1基因，看看它究竟有什么功能。
有趣的是，缺乏PD-1的小鼠，有一半出现了红斑狼疮般的症状，这是一种严重的自身免疫疾病。
研究人员们据此推断，这些小鼠体内的免疫系统得到了异常激活。
也就是说，PD-1在小鼠体内，起到了抑制免疫系统的作用。
在与本庶佑教授的合作之下，Arlene Sharpe教授与Gordon Freeman教授随后找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2，并阐明了PD-1参与的信号通路。
研究表明，PD-1的确能抑制T细胞的功能，这也证实了本庶佑教授课题组的猜测。
更重要的是，研究人员们在一篇《Nature Immunology》的论文中指出，“在许多肿瘤细胞系中，PD-L1与PD-L2的mRNA水平都有所上调”，暗示了这条通路与癌症有着关联。
▲在免疫疗法问世的道路上，做出了重要科学发现的陈列平教授（图片来源：耶鲁大学官方网站）而说到PD-1在癌症治疗上的应用，就不得不提陈列平教授的名字。
1999年，他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1（当时被称为B7-H1）。
随后，他的团队用无可辩驳的证据，表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。
在2002年的一篇《Nature Medicine》论文里，他们又发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T 细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。
在一项关键的实验里，研究人员们还在培养皿中表明，靶向PD-L1的抗体，能逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。
”癌症免疫疗法事实上，这并不是人类首次想到通过免疫系统治疗癌症。
早在半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主Frank Macfarlane Burnet博士就提出了癌症免疫监控的理论——据估计，每天人体内都会产生至多3000个癌细胞，而正是我们的免疫系统的监控与杀伤作用，才能预防它们形成肿瘤。
这个理论听上去很吸引人，但鲜有人能对它进行证实。
用现在的眼光看，这丝毫不令人惊讶。
当时，常规的免疫疗法专注于肿瘤特异的抗原。
一些科学家相信，一旦免疫系统接触到这些抗原，就会像汽车踩下油门一般，引擎高速运转，对肿瘤产生免疫杀伤。
但就如许多人指出的那样，肿瘤患者体内早就产生了无数肿瘤特异的抗原，但理应早就把油门踩到最大的免疫系统，却没有起到应有的效果。
这是因为当时的人们还没有意识到，要让免疫系统成功生效，还需要移除掉它的“刹车”。
▲James Allison教授做出的发现，最终带来了突破性的免疫疗法Yervoy （图片来源：By Gerbil [CC BY-SA 3.0 ()], from Wikimedia Commons）1996年，德克萨斯大学的James Allison教授在癌症免疫疗法领域做出了突破。
他的团队发现，CTLA-4蛋白正是免疫系统的刹车之一。
而抑制CTLA-4的功能，果然能起到对抗肿瘤的效果——在小鼠体内，研究人员注射了抑制CTLA-4的抗体，并发现小鼠身上的肿瘤迅速缩小。
更可喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，新植入的癌细胞无法在它们身上顺利生根。
这项突破发表在了《科学》杂志上。
图片来源：《科学》本庶佑教授等学者很快就意识到，PD-1可能也是一个类似的“免疫刹车”，陈列平教授的发现更是指明了一条可行的道路。
2002年，京都大学的本庶佑教授与湊长博教授合作阐明，在小鼠体内抑制PD-1通路可以极大地增强它们对肿瘤的抵抗力。
在PD-L1抗体的作用下，黑色素瘤细胞的生长得到了显著的抑制。
而在缺乏PD-1的小鼠体内，黑色素瘤细胞更是被彻底压制。
“这些结果表明……抑制PD-1与PD-L1的结合，有希望带来针对特定肿瘤的免疫疗法。
”研究人员们在论文摘要中写道。
本庶佑教授知道，是时候把这项研究转化为治疗患者的新药了。
穿越死亡谷科学转化从来不是一条简单的道路，本庶佑教授迈出的第一步就遇到了挫折。
如同许多专注于科研的机构一样，京都大学在专利申请上并没有许多经验，无法为他提供协助。
为此，本庶佑教授不得不依靠自己在业界的人脉，与小野药品（Ono Pharmaceutical）合作，申请到了PD-1免疫疗法的临时专利。
但这并不意味着有医药公司就愿意协助开发这款免疫疗法。
尽管本庶佑教授信心满满，但却在医药界四处碰壁。
当时，不少试图用免疫疗法治疗癌症的临床试验都以失败告终，包括与他合作申请专利的小野药品在内，本庶佑教授接触的所有日本公司都对这个想法表示怀疑，不愿承接研发项目。
无奈之下，本庶佑教授只能将目光投向海外。
有趣的是，相隔一个太平洋的Medarex公司对此产生了浓厚的兴趣。
总部位于普林斯顿的Medarex拥有业内先进的全人源抗体开发平台，正在寻找富有潜力的研发项目。
1999年，这家公司曾与James Allison教授达成合作，开发针对CTLA-4的抗体药物（这款名为ipilimumab的抗体于2011年获美国FDA批准上市，商品名为Yervoy，目前尚未在中国大陆获批）。
Medarex的看好，也终于让小野药品下定决定参与到这个项目之中。
2005年，这两家公司达成合作，共同推进这款免疫疗法的临床研发。
2009年，全球知名药企百时美施贵宝（BMS）顺利收购Medarex。
在这项眼光独到的收购之下，以BMS-936558（后被称为nivolumab）之名，这项免疫疗法的研发得到质的飞越。
