新型铂类抗肿瘤药物综述

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新型铂类抗肿瘤药物综述

新型铂类抗肿瘤药物发展概况作者：韩学亮 2摘要奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。

此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。

该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。

关键字铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制引言铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。

铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。

铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。

这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。

1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。

有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。

同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。

铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。

目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。

自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。

迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。

1 铂类抗肿瘤药物发展历程在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。

五种铂类药物细节对比

五种铂类药物细节对比
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不超出7d。约1-2%患者发生急性喉痉挛，85-95% 患者遇冷会激发和加重。洛铂神经毒性较轻， 1.3%患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性、仅在5%患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。
（奥沙利铂〉奈达铂〉卡铂〉顺铂〉洛铂）
五种铂类药物细节对比
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四、总结
五种铂类药物细节对比
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4、奥沙利铂所独有二氨基环己烷基团避开了顺铂一些耐药机制，所以，奥沙利铂含有与顺铂不一样广谱抗肿瘤活性，对结直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于肾癌、肝癌。
5、洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。
五种铂类药物细节对比
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三、五种铂类药品各自使用方法
五种铂类药物细节对比
铂类抗肿瘤药品抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引发DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。
当前国内惯用铂类抗肿瘤药品共有5种，第一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂，五种药品作用机制类似，但适用范围、使用方法及不良反应又各有千秋。
（顺铂〉卡铂、奈达铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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3、血液毒性：顺铂血液毒性较严重，白细胞降低发生率为27%。卡铂骨髓抑制作用更为强烈，不但使白细胞降低，同时造成血小板降低发生率也较高。奈达铂骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可造成白细胞、红细胞、尤其是血小板降低，骨髓抑制发生率为80%。奥沙利铂单独用药时，引发骨髓抑制较少见，洛铂血液毒性与奥沙利铂相同。（奈达铂〉卡铂〉顺铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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铂类药物的研究新进展

针对传统铂类药物的耐药性问题，研究者正在开发新型铂类药物，以提高疗效和降低副作用。
靶向性药物设计
新型铂类药物通过靶向特定的肿瘤细胞或肿瘤微环境，以提高疗效和减少对正常细胞的毒性。
药物结构优化
通过改变铂类药物的结构，以提高药物的稳定性、水溶性和细胞内活性，从而增强抗癌效果。
铂类药物的抗癌机制研究
铂类药物的研究新进展
• 铂类药物概述 • 铂类药物的研究进展 • 铂类药物的临床试验与疗效评估 • 铂类药物的安全性与副作用 • 铂类药物的未来展望与研究方向
01
铂类药物概述
铂类药物的定义和分类
定义
铂类药物是一种含有铂元素的金属络合物，具有广谱的抗癌活性。
分类
根据结构特征，铂类药物可分为三代，第一代包括顺铂和卡铂，第二代包括奥沙利铂和奈达铂，第三代包括洛铂和奥铂。
1 2
铂类药物与靶向药物的联合应用
将铂类药物与针对特定肿瘤标志物的靶向药物联合使用，以提高疗效和克服耐药性。
铂类药物与免疫药物的联合应用
将铂类药物与免疫药物联合使用，通过调节免疫反应增强抗癌效果，为肿瘤治疗提供新的策略。
3
铂类药物与天然产物的联合应用
将铂类药物与某些天然产物联合使用，可以产生协同抗癌作用，同时降低药物剂量和副作用。
细胞毒作用机制
铂类药物主要通过与DNA结合，引发DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡或细胞周期停滞，从而发挥抗
癌作用。
抑制肿瘤血管生成
研究发现铂类药物可以抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供给，从而抑制肿瘤生长。
调节肿瘤免疫
铂类药物可以调节肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞的抗肿瘤活性，提高抗癌效果。
铂类药物与其他药物的联合应用研究

铂类配合物抗肿瘤药物研究进展

H 3N
Cl
Pt
N
Cl
CH3
(7) ZD0473
H 3N
Cl
Pt
N
Cl
CH3
(8)
H3N
Cl
Pt
N
Cl
(9)
8
合理设计的ZD0473（顺-氨二氯（2-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(7)，通过空间位阻以避免抗药性（抗药性是通过谷胱甘肽和其它细胞硫醇而实现细胞解毒的），同时仍保持与DNA形成细胞毒性损害的活性。已经报道ZD0473及其类似物（顺-氨二氯（3-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(8)的晶体结构。ZD0473的吡啶环与 PtN2Cl2平面四方形的夹角为102.7°，而3-甲基吡啶配合物中，倾角为48.9°，2-甲基吡啶102.7°的倾角使2-甲基基团直接在铂平面四方形环上，引进一个轴向空间位阻。众所周知，轴向空间位阻能降低平面化合物的取代反应速度。文献确有报道，ZD0473比顺铂和3-甲基吡啶类似物的水解速率低。 ZD0473与硫脲、吡啶、蛋氨酸（甲硫氨脲）、鸟苷酸（GMP）的反应性低于顺铂及顺-氨二氯吡啶铂(Ⅱ)(9)。ZD0473与裸 DNA的反应速度低于顺铂，最终也能使DNA铂酸化到与顺铂相同的水平。在SKOV-3细胞中，ZD0473与DNA交叉结合速度也低于顺铂。缓慢的交联可能对DNA修复有影响
药的细胞系，对顺式二吡啶有机胺铂类配合物和顺式二（甲基取代吡啶）有机胺铂类配合物进行了评估。配体为2-甲基吡啶的配合物活性低于配体为吡啶或4-甲基吡啶的相应配合物，这可能是因为在形成铂-DNA 加合物时，2-甲基基团的空间位阻效应。有趣的是顺式二吡啶有机胺铂配合物和Cis-[Pt(bmic)Cl2]都违背了原先的构效关系，都没有NH部分，但仍显示细胞毒性活性。

铂类抗肿瘤药物临床研究新进展

铂类抗肿瘤药物临床研究新进展自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展,大大提高了抗肿瘤疗效。

本文拟就目前已进入临床及部分正在临床试验的铂类抗肿瘤药物的应用及研究情况作一简述。

1.目前已应用于临床的铂类抗肿瘤药1.1顺铂与卡铂特点：①高效广谱的抗肿瘤药属细胞周期非特异性药物②不良反应主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其他抗肿瘤药物有不同，还可逆转联合化疗的毒性③与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性，有利于临床的联合用药。

④与放射治疗联合应用时有增敏作用。

1.2奥沙利铂(Oxaliplatin)该药对大肠癌、卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等有明显抑制作用,可与氟尿嘧啶、紫杉醇及环磷酰胺联用,有较好的协同作用;治疗中晚期结直肠癌效果较好。

奥沙利铂、5-FU及叶酸方案在治疗进展期或转移性胃癌的治疗中亦显示出良好的疗效及令人满意的安全性。

1.3奈达铂(nedaplatin )1995年在日本上市,该药对小鼠P388白血病，B16黑色素瘤. Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂,但与顺铂交叉耐药。

有人[1]用小剂量奈达铂/5-FU联合放疗治疗食管癌，部分应答率80%，完全应答率50%。

1.4乐铂( lobaplatin)化学名环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（Ⅱ）。

其作用机制除影响DNA的合成外，还可影响c-myc基因的表达。

乐铂与顺铂无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药性。

1.5依铂（Heptaplatin）化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂（Ⅱ），于1999年在韩国上市。

其水溶性好,稳定性高,为一抗肿瘤活性强、毒性小、临床治疗指数高的铂类抗肿瘤药物，尤其对胃癌、肺癌等具有良好疗效。

2.即将上市或正在临床试验的铂类抗肿瘤药2.1沙铂(Satraplatin)化学名顺式一二氯一反式-乙酸(氨环己胺)合铂,是第一个进入临床验证的口服铂类药物。

与鬼臼素有协同抗肿瘤作用。

铂类抗癌药物

铂类抗癌药物研究概况
• 癌症是严重威胁人类健康的常见病、多发病，攻克癌症一癌症是严重威胁人类健康的常见病、多发病，直是世界瞩目的研究热点．迄今为止，全世界已耗资300 直是世界瞩目的研究热点．迄今为止，全世界已耗资多亿美元投入到癌症的预防、药物研制和临床治疗中．多亿美元投入到癌症的预防、药物研制和临床治疗中．在 20世纪年代，美国密执安州立大学教授世纪60年代世纪年代，美国密执安州立大学教授Rosenberg。。在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，效果，从而开辟了金属铂络合物扰癌作用研究的新领目前，域．目前，铂类抗癌药物已成为癌症化疗中不可缺少的药年世界卫生组织对世界上近100种抗癌药物进行物．1995年世界卫生组织对世界上近年世界卫生组织对世界上近种抗癌药物进行了评价，顺铂的疗效、市场等综合评价位居第2位了评价，顺铂的疗效、市场等综合评价位居第位．据统在我国抗癌化疗治疗方案中，计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%．加配伍的方案占所有化疗方案的～．
药物分子与癌细胞的作用靶点
• 顺铂攻击的主要靶点是顺铂攻击的主要靶点是DNA[15]，它与细胞核内，基因DNA( gDNA)的结合决定了其抗癌活性基因的结合决定了其抗癌活性 [16]．并且这种结合会干扰正常复制，．并且这种结合会干扰正常DNA复制，最终复制引起癌细胞死亡．然而，引起癌细胞死亡．然而，由于缺乏组蛋白的线粒与顺铂形成大量络合物[17]，使体DNA( mtDNA)与顺铂形成大量络合物与顺铂形成大量络合物，线粒体不能完成核苷切除修复，即移去顺铂DNA 线粒体不能完成核苷切除修复，即移去顺铂络合物[18]，所以线粒体络合物，所以线粒体DNA也许是顺铂重要的也许是顺铂重要的药理靶点之一．药理靶点之一．

新的细胞毒类抗肿瘤药

提要白附子（Rhizoma Typhonii，Giant Typhoniumh Rhizome），为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl.）的块茎。

我们对其抗肿瘤作用和机理进行了研究。

通过选择不同极性的溶液提取白附子不同组分，采用细胞生物学实验完成对提取所得各组分抑制肿瘤细胞增殖活性的筛选，确定具有抑制肿瘤作用的有效组分，再进一步分离纯化，最后筛选出具有抑制肿瘤细胞生长作用的E2Ⅰ组分。

对Ｅ２组分进行动物实验，也发现Ｅ２组分在接种Ｓ－１８０肿瘤小鼠体内具有抑制肿瘤生长的作用。

然后通过ＳＯＤ活力，过氧化氢酶活力，核糖核酸酶活力的体外实验和小鼠体内各项生化指标的变化初步阐述白附子抗肿瘤的机理。

所得　各组分通过纸层析和薄层层析初步确定所含物质的种类。

对其中一个有效纯组分通过红外、紫外、核磁等光谱初步确定样品Ｘ为丁二酸。

　前言　一、　肿瘤药物的研究新进展　近几年来，肿瘤治疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；高通量药物筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：（１）以占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤为主攻对象；（２）从天然产物中寻找活性成分；（３）针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；（４）高通量药物筛选（High-through put screening）；（５）新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。

　抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：（１）以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；（２）以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；（３）减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药；（４）以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；（５）针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；（６）促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；（７）特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；（８）增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；（９）提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；（１０）针对癌基因和抑制癌基因：基因治疗—导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等。

铂类抗肿瘤药的简介

铂类抗肿瘤药的简介摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。

关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。

因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。

目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。

铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。

自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。

自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。

至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。

随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。

这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。

1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。

另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。

通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。

下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。

1.第一代铂类抗癌药1.1．顺铂顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。

1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。

抗肿瘤药物的现状及发展

文献综述题目：抗肿瘤药物的现状及发展学生姓名：巫红春班级： 11化学班学号：指导老师：刘立超完成日期： 2014.5.201.绪言 (2)2.分子靶向药物 (2)2.1 核酸适体的优点 (4)2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景 (5)3.新型的金属配合物抗肿瘤药物 (8)3.1 非经典铂络合物 (8)3.2 铂(Ⅱ)配合物 (8)3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (12)3.4 海洋抗肿瘤药物 (14)3.5 天然源抗肿瘤药物 (15)3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (15)3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (17)3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (17)4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (18)5.肿瘤药物的安全使用 (21)5.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作 (22)5.2 配药时的防护措施 (22)5.3 给药时的防护措施 (23)抗肿瘤药物的现状及发展1.绪言随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。

目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。

目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普通化学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。

笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。

2.分子靶向药物目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。

铂类药物的新进展

临床研究现况（2 临床研究现况（2）：
国内Ⅱ期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）：奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。
奥沙利铂临床应用（2 奥沙利铂临床应用（2）：
3）欧洲以法国）欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括、 L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现等药物，等药物病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 4）欧洲正进行）欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；巢癌的临床试验，结果尚待总结； 5）部分期试验（尚未完成）提示期试验（）部分III期试验尚未完成）提示L-OHP对非对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。有一定疗效。
3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案。

临床试验中的铂类抗肿瘤药探析

3小结
目前,铂类抗肿瘤药物的临床应用和科研开发均比较广泛与活跃。该类药物的毒副作用与交叉耐药等不良反应限制了其临床应用,所以研究和开发出具有广谱的高活性抗肿瘤药物,并对机体细胞无损害的全新铂类药物仍是当今科研的主题。与此同时,对于铂类药物的联合应用的研究以及扩大其在肿瘤治疗中的适用范围，提高治疗效果也显得更为重要。
[6]徐蔚,张纪.卡铂缓释剂的研究进展.昆明医学院学报,2016,22l 100.
[7]宋慧忠,张石革.回顾铂类化合物的发展历程及临床评价.中国医院用药评价与分析,20抗肿瘤药物的临床应用和科研开发均比较广泛与活跃，下面是小编为大家搜集的一篇相关论文范文，欢迎阅读参考。
1目前已经在临床应用的铂类药物
1.1顺铂[1]特点:①药物具有广谱及高效等特点,药物靶点为细胞核内DNA分子,杀伤肿瘤活性高,可以非特异性的抑制细胞周期。抗肿瘤活性可达60%以上,在应对一些对于其他化疗药物不敏感的肿瘤治疗中可以发挥比较好的作用。②不良反应主要表现在呕吐和肾功能损伤,因为其毒副作用与其他化疗药物不同,所以可以与其他化疗药物联合用药,并且可以逆转联合用药的副作用。③临床上可以利用该药物与多种化疗药物连用发挥作用，并且不会产生交叉耐药，有利于联合治疗的效果。④在与放疗同时作用时,其可以帮助放疗增敏。相关学者发现顺铂与环磷酰胺联合治疗会对P388、成骨肉瘤、L1210等肿瘤有协同作用,并且对卵巢癌患者的预后达到50%以上。
1.4奈达铂nedaplatin1995年在日本上市,对小鼠白血病P388,黑色素瘤B16均有很好的疗效。在对肺癌的治疗中,其效果估于顺铂,但会与顺铂产生耐药。用低剂量的奈达铂和5氟尿嘧啶与放疗一起治疗食管癌,部分有效率79%,完全有效率51%.
1.5依铂heptaplatin化学名称顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂,1999年在韩国上市。其有良好溶解性和高稳定性。其通过与细胞内DNA交联来抑制基因的复制与转录,从而对细胞的有丝分裂进行抑制。临床实验显示,在一定程度上其可以对胃癌产生作用,在对抗胃肠道癌和子宫癌时可以与5氟尿嘧啶联用、肺癌的治疗效果与顺铂接近,副反应弱于卡铂。依铂为毒性小,杀伤肿瘤能力强,治疗指数高的一类对胃癌,肺癌有良效的铂类化疗药物。

铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价

ｌ发展历程
个第３代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、铂的作用相卡
当或者更好，性作用与卡铂相同，与顺铂无交叉耐药性，毒且临床
在过去的３年里，们对几千个新的铂类化合物进行了筛０余人选，中有几十个化合物进入了临床研究，其目前已上市的铂类抗肿
亦有作用，同第１代、２代抗肿瘤药物相比，沙利铂具有口服第奥吸收良好、交叉耐药性、肿瘤活性谱广等优点。无抗目前，内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂国（ｙｌｌｉ）乐铂（ｂｐｔ）Ｊ１、Ｋ２５Ｒ、Ｄ４３硫铂ｃｃｏａｎ、ｐｔ１ａｌｉ、Ｍ２６Ｓ１０３Ｚ０７、ｏａｎ等 “ 。中乐铂是由德国ＡｔＭｄｃＧ—Ｆａｋｕ开发研制的又】其ｓｅｉＡａａｒｎｆｒｔ
铂类配合物的组成和结构特点大多相似：面四边形结构，平中
性非电解质型配合物，有一对处于邻位（位）中等活性的酸具顺的
根配体和一对低活性的胺类配体。表现出来的抗癌活性显然与其
此有密切联系。以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，于胞浆中氯由
离子浓度低，铂首先发生水解，个氯离子被氢氧根取代，后顺两此氢氧根又被细胞内ＤＡ分子链中腺嘌呤、嘌呤上的含氮碱基取Ｎ鸟

铂类抗癌药物作用机制研究进展

铂类抗癌药物作用机制研究进展摘要铂类抗癌药物是一类常用于治疗多种恶性肿瘤的化学治疗药物，其抗肿瘤作用主要是通过与DNA结合，干扰DNA合成和复制，引起癌细胞凋亡或停止分裂，达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。

本文综述了铂类抗癌药物的药理学特点、作用机制以及与肿瘤细胞和免疫系统的相互作用，旨在为铂类抗癌药物的临床应用提供参考和指导。

关键词：铂类抗癌药物；DNA结合；抗肿瘤作用；免疫治疗AbstractPlatinum-based anticancer drugs are a type of chemotherapy drugs commonly used to treat various malignancies. Their anti-tumor effect is mainly achieved by binding to DNA, interfering with DNA synthesis andreplication, leading to apoptosis or mitotic arrest of cancer cells, and hence inhibiting tumor growth and spreading. Inthis paper, we review the pharmacological characteristics, mechanisms of action, and interaction with tumor cells and immune system of platinum-based anticancer drugs, aiming to provide reference and guidance for their clinical application.Keywords: platinum-based anticancer drugs; DNA binding; antitumor effect; immunotherapy1. 引言铂类抗癌药物是临床上常用的一类化学治疗药物，包括顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）和奥沙利铂（oxaliplatin）三种，它们具有较广泛的抗肿瘤活性，可用于多种恶性肿瘤的治疗，如卵巢癌、某些肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌和黑色素瘤等。

铂类抗肿瘤药物研究进展

奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。与DNA结合迅速，最多需15分钟，在人体内给药1小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。
目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。
在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。
6
1.1.1 合成路线
KI
K2PtCl4
K2PtI4 38℃，4min
NH4OH 3h
H3N
Pt
H3N
2
前言
第一代铂族抗癌药
顺铂（cisplatin）
第二代铂族抗癌药
卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin）
第三代铂族抗癌药
奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂（laboplatin）、庚铂（Sunplatin，SKI2053R）
3
1. 第1代铂配合物
1.1顺铂（cisplatin）
32
3.1.4 适应症
适用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。
33
3.1.5 不良反应
贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少恶心、呕吐、腹泻以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变
34
3.2 乐铂（laboplatin）
35
化学名：顺－[反－1，2－环丁烷二（甲胺）] [(S)－乳酸基－O，O’]合铂（Ⅱ）
29
3.1.1 合成路线

铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况

ｔｏｘｉｃｉｙ，ｔｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ，ｗｉｔｈｎｏｃｒｏｓｓ — ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｈｅｍｅｃｈｎｉａｓｍ，ｆｏｒｅｉｇｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ＺＨＡＮＧＪｉａｎｚｈｏｎｇ，ＫＥＹｉｎｇ，ＳＨＥＮＪｉａｎｌｉｎ
（ＳｈａｎｇｈａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＨｏｌｄｉｎｇＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２０，Ｃｈｉｎａ）
中图分类号：Ｒ９７９．１１
文献标识码：Ｃ
Ｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｌａｔｉｎｕｍｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔ
抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。现就其作用机制、
国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
１作用机制
ｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｅｒｃａｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅｎｅｗｐｌａｔｉｎｕｍａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｗｉｌｌｂｅｔｈｏｓｅｔｈａｔｓｈｏｗｌｏｗ

铂类配合物抗肿瘤药物研究进展

势。所以要进一步设计低毒、口服，与顺铂、卡铂无交叉抗药性的药物。
O
H3N
O
Pt
H3N
O
O
(3) Carboplatin
O
H2N
O
Pt
H2N
O O
(4) Oxaliplatin 4
O
H3N
O
Pt
H3N
O
(5) 254-S
NH2
Pt NH
O O O
O
(6) DWA-2114R
在发现顺铂后的随后几年里，依据1973年Cleare 和Hoeschele总结的构效关系，所设计新化合物主要集中在顺铂的类似物。最近，基于对铂配合物抗药机理的深入了解，人们试图合理设计新的铂配合物。特
是，卡铂抗肿瘤谱与顺铂一致，而且仍采用静脉注射给药。最近， Oxaliplatin（TransplatinR、EloxatinR）(4)在法国和其他欧洲国家被批准为结肠直肠癌的二线治疗，254-S（nedaplatin、AquplaR） (5)和 DWA-2114R（Miboplatin、NeoplatR）(6)在日本获得批准。尽管 Oxaliplatin在预临床实验中与顺铂无交叉抗药性，但仍未显出任何优
2
Cl
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
(1) Cisplatin
H 3N
Cl
Pt
H 3N
ClLeabharlann Cl(2)但顺铂也有一些不利因素，如毒副作用、抗肿瘤谱窄、抗药性及水溶性低。严重的毒副作用，诸如肾毒性、神经毒性和呕吐等限制了给药剂量，典型剂量为100mg/天，可连续五天给药。为了减少肾毒性，已应用静脉内水合作用和利尿剂，尽管对门诊病人这种治疗是不方便的。 5-羟色胺（血清素）受体拮抗药也有助于缓解一些病人的恶心、呕吐现象。一些保护救助试剂如美司钠(mesna)、WR-2721，二乙基二硫代氨基甲酸盐、硫代硫酸盐也被利用来控制顺铂的毒性。但是，这些试

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新型铂类抗肿瘤药物发展概况作者：韩学亮 201100260102摘要奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。

此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。

该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。

铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。

铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。

1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。

有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。

同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。

铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。

目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。

自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。

迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。

1.1 第1代铂类抗肿瘤药物顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。

1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。

顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。

顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。

1995年 WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价 (疗效、市场等)名列前茅，列第2位。

另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。

顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。

顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。

顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。

顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。

早期的顺铂合成是以 K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。

目前顺铂合成(收率为 80%)以 K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入 KI ,转化成 K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。

(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。

(3)母液与 KCl反应,制得顺铂［3］。

1.2 第2代铂类抗肿瘤药物卡铂(carboplatin)缩写为CBP，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey 公司于20世纪80年代合作开发，是唯一进入临床的第2代铂类络合物。

卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。

卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制），作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。

卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物［4］。

卡铂的制备，先用氯铂酸钾制备顺碘氨铂(cisdiiododiam mineplatinum），然后与1，1-环丁烷二羧酸钡反应而制得。

工艺流程如下［5］:图1 卡铂的合成路线Fig1Synthesis of carboplatin1.3 第3代铂类抗肿瘤药物奥沙利铂(oxaliplatin)是草酸-(反式- 1–1,2 -环己烷二胺)合铂的全称，缩写为L-OHP，是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售。

它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。

它最初于 1996年在法国上市,用于治疗结(直)肠癌等肿瘤。

国家食品药品监督管理局于2000年批准了该国产药在国内上市。

由于奥沙利铂突出的疗效 ,美国 FDA于 2002年也正式批准了其在美国的临床应用。

与第1代、第2代抗肿瘤药物相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。

目前，国内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂(cycloplatin)、乐铂(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫铂等。

其中乐铂是由德国Asta Medica AG-Frankfurt开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效果。

JM216是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物，与顺铂无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。

该铂化合物的合成方法已有文献报道，与其他抗肿瘤铂(Ⅱ)化合物的制备相似。

一般先由四氯合铂酸钾与左旋的( 1R, 2R)-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂化合物然后通过两种方法:一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二水合铂配合物中间体，在一定的 pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得；二是与草酸银直接作用得到目标产物［6］。

图2 草酸亚汞法合成奥沙利铂路线Fig2Synthesis of oxaliplatin with mercurous oxalate图3 硝酸亚汞法合成奥沙利铂路线Fig3Synthesis of oxaliplatin with nitrate现在已有超过28种铂化合物进人临床,仅小部分获得批准。

下表列举了部分铂化合物的临床情况［7］。

表1 部分铂类杭肿瘤化合物的临床情况Tab1 Part of the platinum-cancer compounds in clinical Hang 药物剂量/(mg.m-2) 限制毒性临床现状顺铂60-120 肾毒性世界范围内批准卡铂骨髓抑制（血小板障碍）世界范围内批准Oxaliplatin 200 神经毒性在法国获批准Nedaplatin 80 骨髓抑制在日本获批准Lobaplatin 50-70 血小板障碍在中国获Ⅱ期临床批准JM-216 100-120（dx5）骨髓抑制Ⅱ期临床L-NDDP 400 神经毒性血小板障碍Ⅱ期临床Cycloplatam 80-100 骨髓抑制Ⅱ期临床SKI2053R 360 肝毒性骨健抑制肾毒性Ⅱ期临床BBR3464 ＞1.1 中性粒细胞减少恶心呕吐Ⅰ期临床Ormaplatin 90 不可预知的末梢神经毒性放弃Zeniplatin 120-145 骨髓抑制肾毒性放弃Enloplatin 700 肾毒性放弃Miboplation 800-1000 骨髓抑制放弃CI-973 190-300 骨髓抑制放弃2 作用机制2.1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。

从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

2.2 生化作用机制（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。

2.3 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为４个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。

与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。

但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA 受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用［1］。

铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。

现在铂制剂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到了广泛的临床应用，在过去的30多年中科学家们已合成数千化合物,进行了活性筛选，但是经典的铂(Ⅱ)化合物一般具有很强的毒副作用，如肾毒性、耳毒性、神经毒性等，其水溶性也很难超过现有上市的铂类，且往往和现有的铂制剂产生交差耐药性。

为此近5年科学家仍不断地设计出新的化合物，希望能够克服以往铂类化合物的缺点，其中具有代表性的铂(Ⅱ)类配合物可分为含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物，具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物，反式铂(Ⅱ)配合物，含S、P配位原子铂(Ⅱ)配合物和多核铂(Ⅱ)配合物［8］。

新型铂类抗肿瘤药物综述

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