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认识和处理抗血小板治疗反应多样性————韩亚玲抗血小板药物治疗反应多样性是近年心血管领域的热点问题。
本世纪初以来，随着氯吡格雷的广泛应用，这一领域的研究呈井喷式增长。
但迄今为止，在其检测和处理方面仍缺乏一致的见解。
以下是对此方面常见问题的概述：1、什么是抗血小板药物治疗的反应多样性？和抗血小板药物抵抗是一回事吗？抗血小板药物治疗的反应多样性是指接受抗血小板治疗时，实验室检查发现不同个体对抗血小板药物治疗的反应差异很大，其中低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室指标与未经治疗者相近，最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
但由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，而“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用以描述此现象并不妥当。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后残余血小板活性增高取代“抵抗”一词，但在许多文献中仍作为习语沿用。
2、抗血小板药物治疗的反应多样性的检测方法有哪些？目前常用的评价血小板P2Y12抑制剂疗效的方法中，已有明确证据表明其结果与临床事件有较好相关性的检查共有4种，即VerifyNow快速血小板功能检测、血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）、Multiplate和光学比浊法（LTA）。
前三者因具有标准化的操作方法而被欧美共识所采纳，但在中国的临床实践中仍存在不足。
VerifyNow刚刚进入中国市场，其操作简便、可重复性极好，但价格较昂贵，普及程度不高。
VASP检测所需荧光抗体成本较高，且需要流式细胞仪等专门设备，在基层医院开展也有较大困难。
Multiplate目前多在欧洲使用，尚未进入中国市场。
LTA是以往研究的金标准，其缺点是血样采集、处理及检测过程较为繁琐，缺乏标准化流程，在国外已渐渐为方便快捷的床旁检测方法所取代。
但结合中国国情，其价格低廉，对设备要求低，故仍有较大的应用空间。
3、血小板功能检测结果对血栓事件的预测价值有多大？是否所有病人均需要常规进行血小板功能检测？近年一些大样本前瞻性研究结果表明，在急性冠脉综合征（ACS）接受冠脉介入治疗（PCI）的患者，氯吡格雷治疗后的血小板反应性增高（HPR）是血栓事件的独立危险因素，HPR者较非HPR者血栓HP风险增高2.5~3倍，约60％的早期血栓事件可以用HPR来解释。
抗血小板治疗中国专家共识（一、二、三）一、前言中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗药物相关临床试验结果，综合美国心脏病学学会基金会(ACCF)／美同心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)、心血管造影和介入治疗学会(SCAI)、欧洲卒中组织等权威机构发布的最新指南，中华医学会心血管病学分会、中华医学会神经科分会等国内学术机构发布的指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。
共识制定过程：(1)全面复习各类心脑血管疾病涉及抗血小板治疗的临床研究证据；(2)综合评估心脑血管疾病患者抗血小板治疗临床研究证据，并考虑中国患者的临床特征；(3)讨论现有各类心脑血管疾病治疗指南中涉及抗血小板治疗内容；(4)综合评估证据。
二、抗血小板药物种类及药理作用动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。
血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用，常用抗血小板药物有以下几种。
1．血栓素A2(TXA2)抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的皿栓素抑制剂，40年前发现其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治疗的基本药物。
阿司匹林通过对环氧酶(COX)-1的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。
阿司旺林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮／环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程[1-2]。
阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后1 h 达峰值血药浓度。
在胃内开始吸收，在小肠上段吸收大部分。
阿司匹林以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。
嚼服阿司匹林，起效快．2．二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关、血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1受体。
其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。
冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识重点解读（全文）双联抗血小板治疗（DAPT）是急性冠脉综合征（ACS）患者二级预防治疗的基石[1]。
如何全面、正确地评价患者的缺血和出血风险及如何基于风险分级，并结合患者的不同治疗方式、疾病状态等，制定适合ACS患者的DAPT策略，是广大临床医师普遍关注的问题，同时也是提高ACS患者抗栓治疗临床获益的切入点。
近日，由解放军北部战区总医院韩雅玲院士牵头，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会联合制定的《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》[1]（以下简称“共识”）正式发布！该共识的发布具有重要的临床指导意义，对DAPT实施中缺血和出血的评估、ACS患者的DAPT方案制定及调整等方面作了详尽的阐述。
DAPT是ACS患者药物治疗的重要部分ACS指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，包括STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）。
其中，血小板的黏附、激活与聚集在ACS血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，抗血小板是治疗ACS 的关键[2]。
ACS的病理特点决定了其需要更为高效的抗血小板治疗，故30年来针对更高效抗血小板治疗的探索从未间断。
从80年代阿司匹林的应用，证实抗血小板的有效性，奠定了抗血小板治疗的基石[3]；90年代噻氯匹定的使用，证实了DAPT的有效性[4]；到2001年CURE研究证实氯吡格雷的疗效及优异的耐受性，正式标志着ACS双联抗血小板治疗时代的开启[5]；随后，2007年研究发现普拉格雷起效快，抗血小板效果更充分，开启了更高效的抗血小板治疗[6]。
但是，从阿司匹林到氯吡格雷，抗血小板药物都存在一些如消化道不良反应、疗效的个体差异大等弊端，直至2009年替格瑞洛的出现[7-9]。
血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识世界华人检验与病理医师协会、中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会(发布时间：2018-06)血小板活化(激活、黏附与聚集)是急性冠脉综合征(ACS)发病的关键，抗血小板治疗贯穿ACS治疗始终，是预防和治疗急性血管事件的基石[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷(或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗在临床应用最为广泛[3]。
然而，个体间对抗血小板药物治疗表现出多样性差异，这些差异与再发血栓或出血等不良事件的发生显著相关[4-5]。
但相关专业权威机构始终未形成统一共识，造成这种现象的原因可能有：(1)血小板活化存在多个信号介导途径，相关药物封闭某一途径并不能完全彻底抑制血小板活化[6]。
(2)血小板具有黏附、聚集、释放、促凝及血块收缩等功能，且个体对抗血小板药物的反应还受代谢基因、肝肾功能、药物等方面影响。
到目前为止还没有一个单一血小板功能试验(PFT)可以捕获到这些不同途径引发的终点事件，即能全面概括评估血小板生理及功能的复杂性[7]。
(3)标准化程度低，操作的不规范及细节关注不到位也是PFT目前不能被临床广泛接受的原因之一[8-9]。
(4)血小板功能检测方法众多且标准不一，目前国内还没有专门的指南(共识)或建议来规范血小板功能检测，且临床医生和实验室人员对血小板功能检测的理解参差不齐。
一、制定ACS血小板功能检测报告模式的目的血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药物的反应性，帮助临床制定抗血小板治疗策略，提高治疗的疗效和安全性[10-11]。
同时制定相关检测操作规范流程(包含注意事项)；向临床介绍相关检测技术存在的优缺点及所能覆盖的病理生理学范围；根据各自医院的实际条件，向临床推荐及制定相关监测流程并尽可能提供多方面检查手段(图1)；针对结果的解读，检验专业应积极主动与临床沟通，提出建议。
注：LTA：光学透射比浊法；ADP：二磷酸腺苷；AA：花生四烯酸；TEG：血栓弹力图；VASP：血管扩张刺激磷酸蛋白；PFA：platelet function analyzer-200检测系统：H PR：高反应性图1血小板功能监测流程图二、常用血小板功能检测方法简介根据检测原理，常见检测方法分为：聚集反应、受体表达(流式技术)、细胞内信号传递、POCT方法及血小板释放因子，如血清促凝血素B2和尿11脱氢促凝血素B2等[12-13]。
《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》（2021）要点解读大量临床研究证实，在急性冠状动脉综合征（ACS）和/或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）的人群中应用双联抗血小板治疗（DAPT），较阿司匹林单药治疗可显著减少缺血事件，如心血管病死亡、心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓等。
第一部分：DAPT策略一、DAPT方案概述血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，因此抗血小板是治疗冠心病的关键。
血小板环氧化酶（COX）-1抑制剂：阿司匹林通过不可逆地抑制COX-1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX-1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。
P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺苷（ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂，P2Y12受体抑制剂能够阻碍ADP 与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应。
目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。
二、DAPT实施中的缺血与出血风险评估1.临床缺血与出血危险因素：临床常见的高缺血风险因素包括：既往心肌梗死或卒中史、心电图ST 段压低、高龄、肾功能不全、糖尿病、贫血、左心室功能障碍、冠状动脉多支病变、复杂冠状动脉PCI（如左主干、分叉、慢性完全闭塞、弥漫性长病变、仅存冠状动脉）等。
高出血风险因素包括：高龄、女性、肾功能不全、慢性心力衰竭、血小板减少或抗血小板治疗后抑制过度、贫血、低体重指数、合用口服抗凝药（OAC）等。
以上可供临床初步判断缺血和出血风险。
2.缺血与出血风险评分：专门用于指导DAPT疗程制定的风险评分的应用应当优先于其他风险评分，如PRECISE-DAPT评分和DAPT评分（表5和6）。
（1）PRECISE-DAPT评分：（2）DAPT评分：3.血小板功能检测：接受P2Y12受体抑制剂治疗时的血小板反应性对缺血和出血事件有中等程度的预测价值。
一、背景中华医学会意血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会依照最近几年来国内外抗血小板医治相关临床实验结果和最新的指南组织专家撰写本共识，以推动我国抗血小板医治的标准化。
二、抗血小板药物种类及药理作用经常使用抗血小板药物有以下几种：1. 血栓素A2（TXA2）抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上普遍应用的血栓素抑制剂，是目前抗血小板医治的大体药物。
2. 二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关。
3. 血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拈抗剂：血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用。
4. 其他抗血小板药物：蛋白酶激活受体-1（Prolease-Activated Receptors，PAR）拮抗剂。
三、冠心病的抗血小板医治（一）慢性稳固性心绞痛临床推荐：（1）如无用药禁忌证，慢性稳固性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最正确剂量范围75～150 mg/d。
（2）不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代医治。
（二）急性冠状动脉综合征（ACS）1. UA/NSTEMI临床推荐：（1）所有患者当即口服阿司匹林300 mg，75～100 mg/d长期维持。
在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
（2）利用阿司匹林的基础上，及早给予氯吡格雷负荷量300 mg（保守医治患者）或600 mg（PCI患者），然后75 mg/d，至少12个月。
（3）需用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情形有：①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。
（4）打算行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，至少停用氯吡格雷5 d，除非紧急手术。
2. STEMI临床推荐：（1）当即嚼服阿司匹林300 mg，长期维持剂量75～100 mg/d。
禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
（2）利用阿司匹林的基础上：①同意溶栓医治的患者，尽快口服氯吡格雷负荷量150 mg（年龄≤75岁）或75 mg（年龄＞75岁），维持量75 mg/d；同意直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg/d，至少12个月；②发病12 h后同意PCI的患者，参照直接PCI用药；③同意溶栓的PCI患者，溶栓后24 h内口服300 mg负荷量，24 h后口服300～600 mg负荷量，维持量75 mg/d，至少12个月；④未同意再灌注医治的患者，口服氯吡格雷75 mg/d，至少12个月。
抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议（文末附：抗血小板相关指南推荐链接）中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的病理生理过程中起重要作用。
阿司匹林和P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI 术后预防血栓事件的基石。
研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。
通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。
但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。
鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。
国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。
结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。
一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性（HPR）取代“抵抗”一词，但在许多文献中“抵抗”仍作为习语沿用。
现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险。
血小板抗体检测专家共识关键词：血小板抗体临床输血专家共识2016年7月25日，经国家标准化管理委员会批准，输血医学增设为临床医学二级学科。
输血医学的重要职能就是保障和指导临床安全、科学、精准输血，减少输血不良反应。
血小板具有复杂的抗原系统，包括与其它组织或细胞所共有的抗原，如ABO血型系统抗原和人类白细胞抗原（HLA）；血小板特异性抗原（HPA）；与单核/巨噬细胞及有核红细胞共有的GPⅣ/CD36抗原等。
妊娠、输血、器官移植等均可诱导机体产生血小板抗体，包括HLA抗体、HPA抗体和CD36抗体等。
这些抗体可以引起免疫性血小板输注无效（PTR）、胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）、非溶血性发热反应（NHTR）、输血后紫癜（PTP）等。
红细胞抗体已经成为临床输血前免疫学检测的常规项目，而输血前血小板抗体检测并未得到临床充分重视。
目前，血小板输注的策略主要采用随机输注方式，反复输血及多次妊娠者容易产生血小板抗体，引起PTR、FNAIT等疾病，以及NHTR、PTP等输血不良反应。
为保障临床输血安全和疗效，预防PTR和输血不良反应，节约血液资源，诊断血小板抗体相关免疫性疾病，现形成血小板抗体检测专家共识，内容如下。
1 血小板抗体检测的临床意义1.1 免疫性血小板输注无效（PTR）诊断：血小板抗体是免疫性PTR的主要原因。
一般患者输注血小板后血小板抗体的阳性率为8.2%～60.0%，肿瘤患者和干细胞移植患者血小板抗体阳性率为12.6%～ 66.0%[8-10]，这些抗体是导致免疫性PTR的主要因素。
对患者进行血小板抗体筛查和鉴定，可以诊断免疫性PTR。
对血小板抗体阳性患者输注血小板交叉配合的血小板，可有效预防免疫性PTR。
1.2 HLA抗体导致NHTR诊断：NHTR在输血反应中占比最大，输注红细胞的NHTR的发生率约为0.08%～6.0%，输注血小板NHTR的发生率可高达20.3%～70.0%。
冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识解读抗血小板是治疗冠心病的关键。
在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）是预防缺血风险升高的冠心病患者心脏及全身缺血事件的基石。
如何选择药物？何时启动或停止双抗治疗？DAPT疗程如何选择？近日，我国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》发布，对于规范DAPT在冠心病中的应用作了详细推荐。
双抗治疗策略目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。
1.缺血与出血风险评估表1总结了评估PCI患者血栓事件风险的临床因素。
PRECISE-DAPT评分和DAPT评分等专门用于指导DAPT疗程制定的风险评分的应用应当优先于其他风险评分。
表1 PCI患者中高危血栓事件风险评估不建议常规进行血小板功能和基因分型检测以指导抗血小板策略选择。
在特定的情况下，高缺血风险患者可以进行血小板功能指导的DAPT升阶治疗，高出血风险患者可以进行血小板功能和基因分型检测指导的DAPT降阶治疗。
表2 P2Y12受体抑制剂降阶治疗推荐2.DAPT疗程高出血风险的冠心病患者可考虑缩短DAPT疗程，高缺血风险的冠心病患者可考虑延长DAPT疗程。
3.P2Y12受体抑制剂之间的转换对于需要转换为替格瑞洛的ACS急性期患者，无需考虑原有抗血小板治疗方案，可即刻给予负荷剂量180 mg，继以维持剂量90 mg bid治疗。
在稳定型冠心病或慢性期ACS患者中由氯吡格雷75 mg qd转换为替格瑞洛90 mg bid 或60 mg bid时，无需给予替格瑞洛负荷剂量。
在充分权衡患者的出血和缺血风险后，将替格瑞洛降级为氯吡格雷可能是合理的策略，尤其对于急性期后稳定的患者。
考虑到替格瑞洛的半衰期及新的血小板释放入血所需时间，建议在替格瑞洛末次给药24 h后给予氯吡格雷负荷剂量300~600 mg图1 冠心病患者中替格瑞洛与氯吡格雷间的相互转换4.减少出血的关键措施表3 DAPT期间减少出血风险的措施推荐慢性冠脉综合征的抗血小板治疗抗血小板治疗是慢性冠脉综合征（CCS）二级预防的基石之一。
158.《血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识》（2018）要点血小板活化（激活、黏附与聚集）是急性冠脉综合征（ACS）发病的关键，抗血小板治疗贯穿ACS治疗始终，是预防和治疗急性血管事件的基石。
阿司匹林联合氯吡格雷（或替格瑞洛）的双联抗血小板治疗在临床应用最为广泛。
然而，个体间对抗血小板药物治疗表现出多样性差异，这些差异与再发血栓或出血等不良事件的发生显著相关。
目前国内还没有专门的指南（共识）或建议来规范血小板功能检测，且临床医生和实验室人员对血小板功能检测的理解参差不齐。
一、制定ACS血小板功能检测报告模式的目的血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药物的反应性，帮助临床制定抗血小板治疗策略，提高治疗的疗效和安全性。
同时制定相关检测操作规范流程；向临床介绍相关检测技术存在的优缺点及所能覆盖的病理生理学范围；根据各自医院的实际条件，向临床推荐及制定相关监测流程并尽可能提供多方面检查手段；针对结果的解读，检验专业应积极主动与临床沟通，提出建议。
二、常用血小板功能检测方法简介1.光学透射比浊法（LTA）：LTA是应用最为广泛的血小板功能检测方法，是评价血小板功能的“金标准”。
2.血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）：3.VerifyNowPOCT检测：为全血床旁快速检测。
4.血栓弹力图（TEG）：5.P-选择素（循环活化血小板测定）：6.PFA-200：7.其他：三、血小板功能检测诊断报告模式（一）信息填写1.医嘱信息：2.检测信息：（二）检测的对象和时机1.监测对象：抗血小板治疗患者尤其是缺血高风险或治疗策略调整者，应进行血小板功能检测。
国内外指南均建议对缺血事件高风险患者进行血小板功能检测，包括：左主干病变；多支血管病变或植入2枚以上支架；复杂经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后；支架贴壁不良或无复流；抗血小板治疗期间再发胸痛或肌钙蛋白阳性等；伴发糖尿病、肾功能不全、肥胖、贫血等并发症者；其他临床评估需要进行监测的状况。
