Ubiquitin Proteasome Pathway 泛素途径

细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联细胞内蛋白质降解是一个十分重要的细胞过程，它在维持细胞的正常功能与代谢平衡中发挥着至关重要的作用。

当蛋白质降解受到异常调控或发生突变时，可能导致多种疾病的发生和发展。

本文将探讨细胞内蛋白质降解与疾病之间的关联，并分析其潜在的机制。

一、蛋白质降解的基本过程细胞内蛋白质降解主要通过两种途径实现：泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）和自噬途径（autophagy）。

1.1 泛素-蛋白酶体途径（UPP）UPP是指细胞内蛋白质被泛素化后由蛋白酶体降解的过程。

在这个过程中，蛋白质被标记上泛素，并通过泛素连接酶与蛋白酶体结合，使被标记的蛋白质被降解成短肽或个别氨基酸。

泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的主要途径，参与调控细胞周期、信号传导、转录以及蛋白质质量控制等重要生理过程。

1.2 自噬途径（autophagy）自噬途径是指细胞通过溶酶体将自身细胞器或细胞内部分结构进行噬菌体降解的过程。

这个过程可以通过涉及自噬体的形成、溶酶体的融合以及内部液泡的降解而实现。

自噬途径主要负责清除细胞内的损伤蛋白质、衰老细胞器和过剩的蛋白质等垃圾物质。

二、细胞内蛋白质降解与疾病的关联2.1 神经退行性疾病神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等与细胞内蛋白质降解失调密切相关。

这些疾病通常伴随着异常蛋白质的聚集和积累，导致细胞功能受损甚至死亡。

例如，阿尔茨海默病患者脑内被发现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques），这些斑块由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）和淀粉样前体分割酶（BACE1）产物组成。

这些蛋白质的异常积聚被认为与神经功能失调和炎症反应有关。

2.2 肿瘤肿瘤发生与细胞内蛋白质降解紧密相关，特别是泛素-蛋白酶体途径的异常调控。

癌细胞往往存在蛋白质过度降解或降解不完全的现象，导致肿瘤细胞的稳定性和功能紊乱。

细胞内泛素与蛋白质降解机制的研究在生命体内，大量的蛋白质需要被及时降解掉，否则会对细胞内环境产生负面影响。

泛素-蛋白质降解途径（Ubiquitin-proteasome pathway）是生物体内最重要的蛋白质降解方式。

其中，泛素是一种小的蛋白质，它可以标记其他蛋白质，为它们的降解提供指向性，促进蛋白质在细胞内被 proteasome 降解。

因此，细胞内泛素与蛋白质降解机制的研究越来越引起科学家们的关注。

本文将从泛素的发现历程、泛素与蛋白质之间的关系、Ubiquitin-proteasome pathway 的调控等方面，深入探讨泛素-蛋白质降解途径的研究现状和未来发展方向。

一、泛素的发现历程泛素最初是在1975年由以色列科学家 Gideon Goldstein 和 Avram Hershko 所共同发现的。

他们使用了膜蛋白肽的模型化合物来研究肌红蛋白在人类红细胞中的降解过程，发现一个分子质量为 8.5 kDa 的肽能够在蛋白质降解过程中稳定地获得。

之后，Hershko 和他的同事发现这个分子是由三个不同的蛋白质相互作用而成的。

其中，每一种蛋白质都扮演着不同的结构和作用角色。

这三种蛋白质分别被命名为Ubiquitin、E1 和 E2，因此得名“泛素-蛋白质降解途径”。

二、泛素与蛋白质之间的关系泛素能够标记蛋白质，从而参与蛋白质降解，其调节作用在生命活动中起着至关重要的作用。

泛素的标记过程依赖 Ubiquitin 的加工和连接过程。

Ubiquitin 通过E1 激酶的激活，形成能够加工连接的Ubiquitin 预结合体。

预结合体和 E2 酶相互作用，使 Ubiquitin 从预结合体分离出来，并与 E2 酶形成一个紧密的复合物。

这一复合物又与目标蛋白质结合，同时另一侧的 Ubiquitin 分子被连接到目标蛋白质众多的氨基酸上。

而后一个 Ubiquitin 包结到这个连接于氨基酸的 Ubiquitin 上，反复地进行相同的过程，最终形成一个由多个Ubiquitin分子连接而成的，高度异质性的Ubiquitin链，将目标蛋白质标记出来。

HEREDITAS (Beijing) 2011年ISSN 0253-9772 自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能1陈科, 程汉华, 周荣家武汉大学生命科学学院，武汉 430072摘要：细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新，即它们在不断地被降解，并被新合成的蛋白质取代。

细胞内蛋白的降解主要通过两个途径，即自噬和泛素蛋白酶体系统。

自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。

在细胞内主要有3种类型的自噬，即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。

泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制，它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。

细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程，包括细胞周期、DNA修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。

许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。

文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制，以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。

关键词: 蛋白质降解；自噬; 泛素蛋白酶体系统Molecular mechanisms and functions of autophagyand the ubiquitin-proteasome pathwayCHEN Ke, CHENG Han-Hua, ZHOU Rong-JiaLife Science College, Wuhan University,Wuhan 430072, ChinaAbstract：All proteins in eukaryotic cells are continually being degraded and replaced. Autophagy and theubiquitin-proteasome system are two mechanisms for intracellular protein degradation. Autophagy is mediated bylysosome, and is further divided into chaperone-mediated autophagy, microautophagy and macroautophagy. Theubiquitin-proteasome system is highly complex and mediated by ubiquitin, which participates in intracellularprotein degradation in a specific manner. It is now known that degradation of intracellular proteins is involved inregulation of a series of cellular processes, including cell-cycle division, DNA repair, cell growth anddifferentiation, quality control, pathogen infection, and apoptosis. The aberrations in the protein degradationsystems are involved in many serious human diseases. The present review summarizes the mechanisms of proteindegradation and related human diseases.Keywords：protein degradation; autophagy; ubiquitin-proteasome system收稿日期：2011-06-03；修回日期：2011-08-19 基金项目：转基因生物新品种培育重大专项（编号：2009ZX08009-148B）作者简介：陈科，博士研究生，研究方向：动物发育遗传学。

泛素化蛋白酶体降解途径一、引言泛素化蛋白酶体降解途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway，UPP）是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。

它通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）降解。

二、泛素化过程1. 泛素结构泛素是一种由76个氨基酸残基组成的小分子蛋白质。

它具有高度保守性，在不同物种中都存在。

2. 泛素连接酶（E1、E2、E3）在泛素化过程中，需要三种不同的酶来完成：泛素连接酶E1、泛素转移酶E2和泛素连接酶E3。

（1）E1：将游离状态下的泛素与ATP结合形成活性复合物，并将其转移至E2上。

（2）E2：接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。

（3）E3：通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。

3. 泛素化过程泛素化过程分为三个步骤：激活、转移和连接。

（1）激活：E1酶将游离状态下的泛素与ATP结合，形成活性复合物。

（2）转移：E2酶接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。

（3）连接：E3酶通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。

4. 泛素链泛素可以连接成不同长度和拓扑结构的链。

单一链和混合链都可以被识别和降解。

不同类型的泛素链会影响降解速率和选择性。

三、蛋白质降解1. UPS系统UPS系统是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。

它由两个主要部分组成：泛素化和蛋白酶体系统。

2. 蛋白酶体蛋白酶体是一个由多种酶和蛋白质组成的大分子复合物，它是细胞内最主要的蛋白质降解系统之一。

蛋白酶体中含有一个中空的核心结构，由多个亚基组成。

3. 泛素化蛋白酶体降解途径泛素化蛋白酶体降解途径是通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（UPS）降解。

泛素-蛋白酶体通路
泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin-proteasome pathway）是细胞内一种重要的蛋白质降解通路，它参与了调控细胞内蛋白质的平衡以及质量控制。

该通路通过泛素分子的连接和去泛素化的循环来选择性地将特定的蛋白质标记为降解目标，并由蛋白酶体在细胞质中降解。

该通路的过程可以概括为以下几个步骤：
1. 泛素化：在泛素激活酶的催化下，泛素与特定的蛋白质结合形成泛素连接酶复合物。

泛素分子通过与蛋白质的赖氨酸残基形成共价结合，通常以多个泛素分子逐渐连结形成泛素链，并形成泛素化的蛋白质。

2. 识别和降解：泛素连接的蛋白质会被蛋白酶体的19S蛋白质降解机构（19S proteasome regulatory particle）识别并被引导进入蛋白酶体的中央酶活性核心，即20S蛋白酶体中。

在20S蛋白酶体中，泛素化的蛋白质会被降解成短小的肽段。

3. 去泛素化：经过降解后的泛素化蛋白质残余被释放，并通过去泛素化酶被去除泛素连接。

泛素-蛋白酶体通路通过对异常或过量的蛋白质进行降解，维持了细胞内蛋白质的稳态平衡，调控细胞生长、凋亡以及应激响应等重要生物学过程。

此外，该通路在调控细胞周期、免疫反应、DNA修复等方面也发挥着关键作用。

泛素-蛋白酶体途径及研究进展【摘要】泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。

负责执行这个调控过程的组成成分包括泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统。

泛素启动酶系统负责活化泛素, 并将其结合到待降解的蛋白上, 形成靶蛋白多聚泛素链, 即泛素化。

蛋白酶体系统可以识别已泛素化的蛋白并将其降解。

此外, 细胞内还有另一类解离泛素链分子的去泛素化蛋白酶形成反向调节。

泛素-蛋白酶体途径涉及许多细胞的生理过程, 其调节异常与多种疾病的发生有关。

【关键词】泛素化去泛素化类泛素化一．泛素及其启动酶系统泛素-蛋白酶体途径( Ubiquitin-Proteasome pathway )是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。

其主要作用于细胞内一些半衰期短的调节蛋白和一些结构异常、错构或受损伤的蛋白。

其过程是以共价键形式联结多个泛素( ubiquitin)分子, 形成靶蛋白多聚泛素链即泛素化后, 再输送到26S 蛋白酶体上被消化降解。

这一途径在很多细胞生命过程中起调节作用, 包括细胞周期循环、信号转导、核酸密码翻译、DNA 损伤修复、异常蛋白代谢、抗原递呈及细胞受体功能等, 并与许多疾病的发生发展密切相关。

因此对该系统的调节及其意义的研究已成为医学研究的一个热点。

泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋白,其结构在真核细胞中高度保守。

在不同生物体间组成泛素的氨基酸序列差别很小, 如酵母和人的泛素仅有3个氨基酸序列的差别。

泛素能以自由的形式存在, 也能和其他蛋白形成复合物。

泛素是通过一系列泛素启动酶的作用而与靶蛋白连接的。

泛素启动酶包括E1 泛素激活酶、E2 泛素结合酶、E3 泛素连接酶。

首先, 在ATP参与下, 游离的泛素被E1激活, 即E1的半胱氨酸残基与泛素的C末端甘氨酸残基形成高能硫酯键。

然后,活化的泛素被转移到E2的活性半胱氨酸残基上, 形成高能硫酯键。

接着, E2再将泛素传递给相应的E3。

蛋白质降解途径维持细胞内环境的平衡细胞是生物体最基本的单位，所有的生命活动都在细胞内完成。

为了保持细胞内环境的平衡，细胞需要对各种生物大分子进行降解与合成。

其中，蛋白质降解是维持细胞内平衡的关键过程之一。

本文将探讨蛋白质降解的途径及其在细胞内环境调控中的作用。

一、蛋白质降解的途径蛋白质降解主要通过两个途径进行：泛素-蛋白酶体途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway，UPP）和自噬途径。

这两个途径在维持细胞内环境稳定方面发挥着不可替代的作用。

1. 泛素-蛋白酶体途径泛素-蛋白酶体途径是一种特异性的蛋白质降解途径，通过标记待降解的蛋白质，使其受到泛素（Ubiquitin）的修饰，然后由蛋白酶体降解。

这个过程包括三个主要步骤：泛素连接酶（E1）活化泛素、泛素转移酶（E2）将泛素与待降解蛋白结合、泛素连接酶（E3）介导泛素的转移。

泛素化的蛋白质被运输到蛋白酶体，蛋白质酶体内部有一组酶将蛋白质降解为小片段。

泛素-蛋白酶体途径对于对各种异常蛋白质（如变性的、错折的蛋白质）的降解至关重要，以维持细胞内正常功能的发挥。

2. 自噬途径自噬是一种通过溶酶体降解细胞内噬入体（Autophagosome）中的细胞器、细胞碎片以及无用或老化的细胞成分的降解途径。

自噬途径包括噬菌体形成、合并和降解三个主要步骤。

噬菌体形成阶段是通过融合内质网膜、线粒体膜等细胞膜形成膜囊泡，形成初生噬菌体。

初生噬菌体将噬食物囊泡包括的物质降解为小分子物质后，合并到溶酶体，最终完成降解。

自噬途径对于维持细胞内环境平衡、清除细胞内垃圾和调节细胞生长的过程中起到重要作用。

二、蛋白质降解对细胞内环境的平衡调控蛋白质降解在细胞内环境平衡的调控中发挥着重要作用。

它通过清除异常蛋白质、旧有细胞器和细胞碎片，保持细胞内的稳定状态。

1. 蛋白质质量控制在细胞内，蛋白质的正确折叠与结构至关重要。

当发生蛋白质变性、错折和积累时，这些蛋白质可能对细胞产生毒性，并诱导疾病的发生。

泛素-蛋白酶体通路与药物研发泛素-蛋白酶体通路是细胞内一种具有特异性、耗能、高效的蛋白质降解过程，是基因和蛋白质功能的主要调节者和终结者。

泛素-蛋白酶体通路的基础性研究成果阐释了生命活动的基本规律, 其相关的病理学研究为新药研究开发提供了潜在的重要的药物靶标。

本文旨在从泛素-蛋白酶体通路基本概念、该通路异常与疾病发生、药物研发3个方面进行阐述。

1 泛素-蛋白酶体通路泛素-蛋白酶体通路掌控着机体生长、发育、生殖、衰老等重大生命过程，调控细胞周期、细胞分化、凋亡、DNA复制和修复、转录以及蛋白质质量监控等细胞活动，并参与病原体的入侵、致病和免疫应答等过程。

该通路由底物蛋白质泛素化和底物通过蛋白酶体降解2个过程组成。

泛素是一条由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。

泛素通常以2种形式存在，其一是游离形式，另一种形式是与受体蛋白共价结合。

泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基或受体蛋白N端的α-氨基共价结合的过程称为泛素化。

泛素化是一个主要由泛素激活酶E1(ubiquitin-activating enzyme)，泛素聚合酶(亦称泛素载体蛋白)(ubiquitin-carrier protein) E2和泛素连接酶E3(ubiquitin-protein ligase)等介导的多酶级联反应。

泛素激活酶E1在进化中很保守，是一种ATP依赖的酶，通过与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。

与E1不同，细胞内存在多种E2。

E2与活化的泛素结合形成E2-泛素复合体，E2协助特异性E3将活化的泛素转移到底物。

泛素连接酶E3是泛素化反应系统中数量最大、结构最多样、调控机制最为复杂的成员，它可以直接与底物或通过辅助蛋白与底物相互作用，从而决定泛素介导底物蛋白质降解的选择性(见图1)。

哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含HECT(homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构(RING finger)的E3、含U-box的E3。