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泛素化蛋白组学：解析蛋白质泛素化的重要作用与机制是什么？蛋白质泛素化是一种重要的细胞修饰过程，通过在特定位置连接泛素蛋白（ubiquitin protein）的分子，调控了生物体内许多关键的生理和病理过程。
近年来，通过对蛋白质泛素化的深入研究，科学家们逐渐揭示了泛素化在细胞内的重要作用和作用机制，为药物开发和疾病治疗提供了新的思路和方法。
1. 蛋白质泛素化的概念和特点蛋白质泛素化是指将小的蛋白质泛素共价地连接到其他蛋白质分子上的过程。
泛素（ubiquitin）是一种高度保守的蛋白质，其结构由76个氨基酸残基组成。
泛素连接到目标蛋白质上的过程，经历了泛素激活、泛素转移和靶蛋白接受三个主要步骤。
蛋白质泛素化具有多种特点。
首先，蛋白质泛素化是高度选择性的，不同蛋白质泛素化的位置和数量可以影响其功能。
其次，蛋白质泛素化是可逆的，通过去泛素化反应可以调控蛋白质的泛素化状态。
最后，蛋白质泛素化是动态调控的，受到多种因素的调控，如细胞信号通路和环境刺激。
2. 蛋白质泛素化的生理作用蛋白质泛素化在细胞的许多生理过程中起到了重要的作用。
首先，蛋白质泛素化调控了细胞周期的进程。
泛素连接在某些蛋白质上可以促使其降解，从而调控细胞周期关键因子的稳定性和活性。
其次，蛋白质泛素化参与了细胞信号通路的传导，影响了细胞的信号转导和调节。
另外，蛋白质泛素化还参与了DNA修复和细胞凋亡等重要的生理过程。
3. 蛋白质泛素化与疾病发生发展的关系蛋白质泛素化与多种疾病的发生发展密切相关。
一些疾病与蛋白质泛素化的功能紊乱有关，例如癌症、神经退行性疾病和免疫系统疾病等。
泛素化酶（ubiquitin ligases）的异常表达和功能突变会导致异常的蛋白质降解和累积，从而引发疾病的发生。
因此，蛋白质泛素化有望成为治疗疾病的潜在靶点。
4. 蛋白质泛素化的药物开发和治疗应用基于对蛋白质泛素化的重要作用与机制的深入理解，蛋白质泛素化已成为生物药物领域的研究热点。
蛋白质生物合成和泛素化的分子机制和功能调控蛋白质是生命体中的基本建筑块，也是许多生物过程的关键参与者。
蛋白质的生物合成和泛素化是维持细胞正常功能所必需的两个重要的生物化学过程。
本文将着重探讨这两个过程的分子机制和功能调控。
一、蛋白质生物合成的分子机制蛋白质生物合成是指利用遗传密码将mRNA编码信息翻译成氨基酸序列的过程。
这个过程由三个关键环节组成：转录、剪接、翻译。
其中，转录和剪接负责将DNA的信息转录成可翻译的mRNA，翻译则将mRNA编码信息转化为蛋白质。
转录是指将DNA信息转化为mRNA的过程。
在这个过程中，RNA聚合酶在DNA模板上移动，并将DNA信息转录成RNA序列。
然而，RNA聚合酶不能直接与DNA结合，需要依靠转录因子的帮助才能完成这个过程。
转录因子可以结合DNA，吸引RNA 聚合酶与DNA结合，并为RNA聚合酶提供正确的引导序列以确保mRNA的正确转录。
剪接是指去除mRNA中非编码区的过程。
在转录的过程中，mRNA不仅包含编码区，还包含非编码区。
这些非编码区并不参与氨基酸的翻译，经常会干扰翻译的正确性。
因此，需要通过剪接将其去除。
剪接可以通过特定的RNA分子，即剪接体，实现。
剪接体扫描mRNA序列，识别非编码区并将其去除，然后将编码区的剩余序列连接在一起。
翻译是指将mRNA编码信息翻译成蛋白质的过程。
这个过程发生在核糖体上，核糖体会将mRNA上的三个碱基一组一组地翻译为氨基酸。
在翻译的过程中，需要依赖tRNA来携带氨基酸。
特别的是，每个tRNA只能携带一种氨基酸，因此需要有大量的不同的tRNA参与到此过程中来。
二、泛素化的分子机制和功能调控泛素化是指将泛素结合到蛋白质上的过程。
这个过程可以通过三步反应来实现：泛素激活、泛素转移、泛素连接。
在泛素激活的过程中，泛素先与ATP结合，然后由泛素激活酶将其与泛素蛋白连接。
在泛素转移的过程中，泛素会从泛素激活酶上转移到泛素连接酶上。
在泛素连接的过程中，泛素连接酶将泛素连接到蛋白质上。
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
泛素化修饰的功能与调控机制泛素化修饰，是指将泛素（ubiquitin）分子连接到特定蛋白质上的过程。
泛素化修饰对于蛋白质的功能、转运和降解具有重要的调控作用，因此在细胞内扮演着至关重要的角色。
本文将从泛素化修饰的功能、调控机制以及在疾病中的作用三个方面探讨泛素化修饰的重要性。
一、泛素化修饰的功能泛素化修饰可以发挥多种作用，其主要功能包括：1.蛋白质降解：泛素化修饰可以标记特定蛋白质，促进其被降解。
被泛素标记的蛋白质被送往蛋白质酶体（proteasome）进行降解。
蛋白质酶体是一种高度分化、大量存在于细胞质的细胞器，它可以选择性地降解泛素化修饰的蛋白质，从而控制它们的水平。
2.转运：泛素化修饰可以改变蛋白质的位置和功能状态。
例如，在内质网（endoplasmic reticulum）途径中，泛素化修饰可以使蛋白质从内质网逐步向高尔基体和高尔基体后体系运输。
3.信号转导：泛素化修饰可以通过调节受体选择性和受体信号质量影响各种信号通路。
在某些情况下，泛素化只是一种驱动细胞过程的信号传递机制。
4.蛋白质复合体的形成：泛素化修饰可以促进蛋白质复合体的形成，从而影响细胞过程的执行。
在某些情况下，泛素化修饰可以作为蛋白质复合体形成的必要条件，例如蛋白质通过非共价交互方式结合时的情况。
二、泛素化修饰的调控机制泛素化修饰是由三步反应来完成的。
在第一步中，泛素激活酶将泛素特异性地连接到ATP（adenosine triphosphate）上。
在第二步中，泛素转移酶将泛素从泛素特异性的乙酰辅酶A转移到泛素化修饰目标蛋白质的赖氨酸残基上。
在第三步中，通过共价键连接，泛素化修饰的蛋白质会成为泛素化修饰目标的一部分。
泛素化修饰的调控机制包括同种异构体化、异构体选择性、Ub 链的连接和去泛素化修饰四个方面。
异构体化意味着一个泛素分子连接到一个特定的赖氨酸残基上。
同种异构体化是指多个泛素分子连接到一个特定的赖氨酸残基上。
异构体选择性是指泛素化修饰目标受到的不同泛素链的选择。
内质网应激在细胞生命过程中的作用和调节机制内质网是一种细胞质内的复杂结构，包括内质网膜和内质网腔。
内质网负责蛋白质合成和折叠，聚糖合成和降解等生命活动，是维持细胞稳态的重要器官。
然而，当内质网功能发生异常时，会引起内质网应激，威胁细胞生存，严重时可导致多种疾病的发生。
本文将从内质网应激对细胞生命过程的影响和调节机制两个方面，对内质网应激进行阐述。
内质网应激对细胞生命过程的影响内质网应激是指由于内质网功能变化引起的应激反应。
当内质网存在大量未折叠或折叠不完全的蛋白质时，内质网会通过识别这些蛋白质的不合格特征，而引起质量控制机制，将这些蛋白质定向向降解途径，如泛素-蛋白酶体途径（UPS）或自噬途径。
但当蛋白质折叠不完整、结构紊乱或者是变异等情况时，内质网将无法发挥质量控制作用，使得不合格蛋白质积累在内质网中，从而触发内质网应激反应。
内质网应激反应主要包括三个信号分子，即内质网应激酶1（IRE1）、蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。
这三个信号分子被内质网特异性分子与Abelson相关（IKK）介导的磷酸化修饰后，分别在细胞核、内质网和胞质中集中响应，启动内质网应激反应的信号通路，调控特定的基因表达和基因组稳态，以对抗应激的影响。
当内质网应激酶IRE1激活，会激活下游分子X-box结合蛋白1（XBP1）切割酶，进而启动XBP1转录因子，调节相关基因的表达；当内质网应激酶PERK激活时，会激活下游转录因子ATF4，从而启动氧化还原、蛋白质折叠和泛素化等特定途径；当内质网应激酶ATF6激活时，会激活下游二甲基酰化转录因子4（DDIT4），以帮助细胞增加内质网膜的表面积和质量，以承受内质网应激的影响。
内质网应激对细胞生命过程有着深远的影响。
首先，内质网应激可以引起细胞凋亡。
内质网应激引起蛋白质聚集和不稳定，会激活伴随凋亡相关蛋白（Bax、Bak）等，在随后引发细胞凋亡的过程中欠缺足够的成熟蛋白分子的第一步问题就在于引起内质网应激。
泛素化实验原理泛素化（ubiquitination）是调控细胞生命活动的一种重要机制，是一类酶促修饰作用，将泛素分子共价连接到靶蛋白上，从而影响其稳定性、酶促活性、亚细胞定位等方面，进而调节蛋白质降解、信号转导、细胞周期等生命过程。
泛素化实验是研究泛素化机制的重要手段。
下面将从实验原理、流程、注意事项等方面介绍泛素化实验的实验过程。
泛素由泛素激酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)共同参与泛素化修饰过程。
泛素激酶(E1)能将ATP与泛素结合形成泛素腺苷酸联合体，该复合物再与泛素结合酶(E2)结合，形成泛素载体-泛素结合酶(E2)-泛素的中间体。
最后，泛素连接酶(E3)能够将泛素从泛素载体中转移到靶蛋白上，完成泛素化修饰过程。
被泛素修饰的蛋白质被标记为待降解分子，通过泛素-蛋白酶复合物的降解完成蛋白质降解过程。
二、实验流程1.细胞文化、转染在实验前，需要对检测细胞进行细胞培养、传代、细胞密度调节、细胞刺激和药物及重组泛素的添加等预处理。
将细胞按照实验需要进行转染，确定转染方式（如化学转染、向导RNA介导的RNA干扰等），并选择相应的基因，包括重组泛素、E1、E2、E3、具有潜在泛素化位点的蛋白质等。
2.蛋白质提取、SDS-PAGE凝胶电泳经过药物刺激或基因转染后的细胞经离心、荧光显微镜等手段确定转染效果。
取样后进行蛋白质提取，通过蛋白浓度测定检测提取的蛋白质浓度，再通过SDS-PAGE凝胶电泳对不同样品进行处理，来分离出泛素化、未泛素化或部分泛素化的靶蛋白质。
3.免疫印迹对电泳分离后的蛋白质进行支持探针的免疫印迹，进行定量、质量鉴别，检测目标蛋白质是否受到泛素化修饰，并判断泛素结合蛋白（如E3、保护蛋白等）的表达与靶蛋白泛素化水平的关系。
三、实验注意事项1.当进行E2和E3筛选时，应选择最能够结合到靶蛋白的酶复合物。
2.细胞处理、药物添加的浓度要合理、时间合适，以保证实验结果的可靠性。
泛素化和泛素蛋白酶体泛素化和泛素蛋白酶体是细胞内重要的降解通路，对于维持细胞内蛋白质稳态起着至关重要的作用。
在细胞内，泛素化是一种将泛素蛋白共价结合到靶蛋白上的修饰过程，通过这一过程，细胞可以选择性地降解受损或过量的蛋白质。
而泛素蛋白酶体则是负责识别、解聚和降解泛素化的蛋白质复合物。
泛素是一个小的蛋白质，可以被连接到其他蛋白质上，形成泛素化的蛋白质。
这一过程涉及到泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶等多种酶的参与。
一旦蛋白质被泛素化，它将被送入泛素蛋白酶体进行降解。
泛素蛋白酶体是一种细胞内的蛋白质降解机构，其中包含有能够识别、解聚和降解泛素化蛋白质的蛋白酶。
这一过程对于维持细胞内蛋白质稳态至关重要。
泛素化和泛素蛋白酶体在细胞内起着多种重要的生物学功能。
首先，它们可以帮助细胞清除受损或异常的蛋白质，保护细胞免受蛋白质聚集和毒性蛋白质的危害。
其次，它们还参与调节细胞周期、信号传导、免疫应答等多种生命活动。
此外，泛素化还可以调节细胞内蛋白质的稳定性、活性和亚细胞定位等。
泛素蛋白酶体的功能异常与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，泛素蛋白酶体的功能异常与癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病等多种疾病的发生有关。
在癌症中，泛素蛋白酶体的功能异常可以导致癌细胞的异常增殖和脱离程序性死亡，从而促进肿瘤的发展。
因此，研究泛素化和泛素蛋白酶体的功能机制，对于揭示疾病的发生机制、寻找新的治疗方法具有重要意义。
总的来说，泛素化和泛素蛋白酶体是细胞内重要的降解通路，对于维持细胞内蛋白质稳态、调节生物学功能具有重要作用。
研究泛素化和泛素蛋白酶体的功能机制，有助于揭示疾病的发生机制，并为新的治疗方法的开发提供理论基础。
希望未来能够加深对泛素化和泛素蛋白酶体的研究，为人类健康和疾病治疗做出更大的贡献。
内质网质量控制系统及其在细胞恶性转化中的作用机制随着现代科技的不断发展，细胞生物学领域得到了极大的发展。
内质网质量控制系统是一个非常重要的领域，在细胞恶性转化中也起到了重要的作用。
本文将探讨内质网质量控制系统及其在细胞恶性转化中的作用机制。
一、内质网质量控制系统的基本概念内质网是一种膜状结构，包含内侧腔和外侧腔。
在这个结构中，外侧腔与细胞质相连，内侧腔与高尔基体相连。
内质网质量控制系统负责了细胞内蛋白质的合成、折叠、修饰和定位等一系列过程。
简单来说，就是将蛋白质从初生链转变成功能性蛋白质，并将其传递到其他细胞器达到其正常的作用。
此外，内质网还可以将已经完成了它们的生命周期的蛋白质进行分解和降解。
这一进程在细胞内至关重要，因为可以防止不必要的物质积累，从而维持细胞代谢的正常进程。
二、内质网质量控制系统在细胞恶性转化中的作用内质网质量控制系统的功能失调和突变都会导致许多严重的疾病。
细胞中若某些蛋白质的折叠产生错误，后续的生命周期，其可能是未完成的，也可能发生异变或者是紊乱，在细胞内持久地存在。
因此，在细胞的恶性转化过程中，内质网质量控制系统起着非常重要的作用，因为它对蛋白质生命周期的控制能够更好地预防癌细胞的形成。
三、内质网质量控制系统在避免细胞恶性转化中的作用机制内质网质量控制系统主要通过以下过程来感知和响应细胞的应激状况：1.开启Unfolded Protein Response (UPR)机制一旦内质网遭遇到环境压力，它会开启启Unfolded Protein Response (UPR)机制。
UPR基于内质网上的3个感应器– IRE1，PERK和ATF6。
这些蛋白质当检测到错误折叠蛋白时可活化，并快速响应其质量，避免不稳定的蛋白质积累，减少不稳定蛋白质对细胞和身体的损害。
2.折叠蛋白质的停滞当内质网遭到外界压力时，内质网的蛋白质折叠机器可以被停滞，这可以减少错误折叠蛋白质的生成，并加强细胞调整自身状态的能力。
细胞内质网与泛素蛋白水平的相互作用研究随着现代科技的进步，细胞的内部机制越来越被人们所了解。
研究细胞内质网与泛素蛋白水平的相互作用，已经成为了细胞学研究中的一个热门话题。
细胞内质网（Endoplasmic reticulum）是细胞中一个重要的质膜系统，其内腔被称为内质网腔（ER Lumen），主要分为粗面内质网和平滑内质网两个部分。
粗面内质网主要用于合成和修饰蛋白质，而平滑内质网则参与脂质代谢等多种生化反应。
泛素蛋白（Ubiquitin protein）是一种小的蛋白质，通过连接到目标蛋白上，发挥了调节蛋白合成、修饰、信号传导等多种生理功能。
细胞内质网和泛素蛋白在细胞内水平的相互作用，可以成为研究细胞发育和分化，细胞中信号转导等许多生物过程的重要突破口。
此外，这种相互作用还与众多疾病的发生、诊断和治疗密切相关。
细胞内质网对泛素蛋白水平的影响从细胞发育的角度来看，内质网与泛素蛋白的相互作用可以影响细胞的分化和功能表达。
例如，内质网通过调节泛素连接酶（E3 Ligases）的表达和活性，可以影响细胞蛋白的泛素化水平，以此调节蛋白合成和降解的平衡，从而影响细胞的发育和功能特化。
此外，泛素还可以参与ER膜和ER膜相关机构的膨胀和增生。
在细胞存活和代谢方面，内质网和泛素蛋白的相互作用也具有重要的意义。
内质网通过调节蛋白的折叠、翻译和定向运输等过程，保证了细胞中各个蛋白的正常运作。
而泛素蛋白则可以通过调控蛋白质合成和降解等途径，参与细胞体内经济排泄过程，促进细胞环境的平衡和稳定。
泛素蛋白对细胞内质网的影响泛素蛋白也可以通过调控内质网的蛋白质合成和降解，影响细胞内质网的功能。
例如，内质网蛋白的折叠和结构修饰等重要步骤都是和泛素蛋白的调控密切相关的。
内质网蛋白可能被调控到两种不同的途径中：一是被泛素蛋白降解；二是被转运到别的部位再进行折叠，结构修饰等重要过程。
失衡的泛素蛋白稳定性和质量控制会导致内质网在应对细胞应激、维持心肌细胞等生理条件时，产生的一些不可逆的损伤。
泛素化原理-回复引言泛素化原理是生命科学中非常重要的一个概念，涉及到细胞内蛋白质降解、信号转导和细胞周期调控等多个生命活动过程。
本文将详细介绍泛素化的概念、组成和功能，以及泛素连接酶、泛素四聚体、泛素化的调节和降解等内容。
一、泛素化的概念与组成泛素化是通过将泛素蛋白共价结合到其他蛋白质上，形成泛素-底物共价连接，以标记该蛋白质进行特定的后续生物学过程。
泛素（ubiquitin）是一种小型的蛋白质，由76个氨基酸残基组成，通过C端羧基和目标蛋白质的氨基基团之间的酯或胺共价结合形成共价连接。
泛素具有高度保守性，在真核生物中的氨基酸序列差异较小。
二、泛素连接酶（E1）、泛素转移酶（E2）和泛素连接酶（E3）泛素化的过程涉及到三个主要组分：泛素连接酶（E1）、泛素转移酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
首先，泛素连接酶（E1）通过与泛素结合并活化它，形成泛素-AMP酯化合物。
然后，泛素转移酶（E2）将活化的泛素从E1酶转移到泛素连接酶（E3）。
最后，泛素连接酶（E3）与目标蛋白质特异性结合，将泛素从E2转移到目标蛋白质上。
三、泛素四聚体的形成泛素在连接到目标蛋白质上形成共价连接后，可以通过与其他泛素形成多聚体，形成泛素四聚体。
这一过程通常由泛素连接酶（E4）介导，不过在真核生物中泛素连接酶（E4）的角色尚不明确。
泛素四聚体的形成可以进一步调控蛋白质降解、细胞信号转导和细胞周期等生物过程。
四、泛素化的调节和降解泛素化过程的调节非常重要，细胞内存在一系列泛素连接酶（E3）和去泛素酶（deubiquitinase，DUB），调控泛素化的动态平衡。
去泛素化是泛素化的反应过程，通过去除与目标蛋白质连接的泛素，从而结束目标蛋白质的特定功能。
这一过程由去泛素化酶（DUB）介导，并且与结合泛素的底物之间的特异性相对应。
去泛素化酶（DUB）可以通过剪切泛素与底物之间的酯或胺连接而发挥功能。
结论泛素化原理是细胞内重要的调控机制，通过将泛素蛋白共价连接到目标蛋白质上，标记它们进行特定的生物学过程。
内质网内的泛素化机制当蛋白质经过内质网（endoplasmic reticulum，ER）的时候，会有一套―质控‖系统暂时将那些新合成的蛋白质―扣留‖下来，帮助它们成熟。
只有折叠正确的蛋白质才会被―释放‖，而那些不能成熟的蛋白质则会被继续―关押‖，但是这样会损害内质网的功能。
因此，为了维持内环境的稳态，蛋白质质控系统会将这些―不合格产品‖移交到胞质溶胶当中，在那里，被蛋白酶体降解掉。
随着在越来越多的病理过程当中发现了内质网质控系统功能缺陷的现象，我们也开始逐渐意识到细胞内这条作用机制的重要性。
在所有人类基因组编码的蛋白质当中，大约有20%的蛋白质被认为是分泌性蛋白质。
这些分泌性蛋白质在到达它们的最终的目的地之前都需要先经过内质网的处理，这些目的地广泛分布在细胞各种，例如细胞膜上，各种胞内或胞外的腔室（Exocytotic and endocytotic compartments），以及细胞外表面等等。
内质网不仅仅只是提供了一个―容器‖，它同时还提供了众多的分子伴侣，帮助蛋白质折叠、成熟。
不过虽然细胞提供了这些帮助，蛋白质在合成过程当中仍然非常容易出错。
大约有1/3的新生蛋白质会在翻译过程中或者在翻译后数分钟之内被降解掉。
这些蛋白质是因为在转录过程、翻译过程、成熟过程或折叠过程中出现了某些错误，或者各个亚基之间的合成不平衡，从而不能形成正确的构象而被降解的。
即使是成熟的蛋白质也会因为各种诸如高能辐射、化学损伤、代谢产物等等环境因素而被损伤。
这些损伤蛋白会聚集在一起，也会出现功能障碍，这都会影响到内质网以及细胞内环境的稳态。
因此，进化机制赋予了内质网控制蛋白质质量的功能，这套质控系统可以在好几个层面对蛋白质进行监控，维持内质网的完好性。
在蛋白质刚刚合成时它们会通过一个特异性的N连接聚糖（N-linked glycan structure）结构被保护起来，可以免遭降解。
随后，那些可能发生错误折叠的蛋白质会被内质网中甘露糖苷酶（mannosidase）生成的一种―聚糖密码（glycan code）‖所标记（图1）。
然后，锚定在内质网膜上的泛素连接酶会破译该―密码‖，需要被降解的蛋白质被转运出内质网，经由泛素化途径被26S蛋白酶体降解掉，该过程也被称为内质网相关的降解途径（ER-associated degradation，ERAD）。
发生错误折叠的蛋白质并不是唯一一个进入ERAD系统的底物，ERAD 系统还可以调控甾醇合成途径，它可以在甾醇过多的情况下降解掉甾醇合成途径中的限速酶，以此来控制合成速度。
图1 蛋白质在内质网内的降解途径。
错误折叠的蛋白质在内质网内被降解掉需要以下几个步骤。
首先（步骤1），附着在内质网膜上的泛素连接酶与其他辅助因子一起识别出折叠错误的蛋白质。
然后在步骤2所示的错位阶段，蛋白质经由一目前尚不清楚的通道被转运进入胞质溶胶之中。
步骤3中，在内质网的胞质溶胶面，底物蛋白被E3泛素连接酶泛素化修饰。
最后在步骤4中，在AAA+ A TP酶和Cdc48蛋白的作用下，底物蛋白从膜上被去除掉，进入26S蛋白酶体，被降解处理。
科研人员们最开始借助生化技术和遗传筛选的方法发现了一批ERAD系统的组成单位。
不过现在，由于发现了细胞对发生折叠错误的糖蛋白进行降解的途径，大家的目光又都投向了ERAD系统的功能研究方向。
在本文中我们将介绍内质网蛋白质控系统是如何能够选择、处理出错的蛋白质，但同时又不会降解掉新生蛋白的机制。
因为ERAD途径似乎是非常保守的一条途径，可见于从酵母细胞到哺乳动物细胞等种类众多的真核生物细胞，因此我们选择酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）作为研究对象，来研究其中的机制，同时这也丰富了我们的知识，又进一步扩展了研究范围（以往只对哺乳动物进行过这方面的研究）。
在图2中，我们给出了酵母细胞和哺乳动物细胞中ERAD系统的组成因子，以及这些因子在细胞内的分布情况。
图 2 酵母细胞和哺乳动物细胞中的蛋白质降解机制。
分子伴侣和糖基水解酶47（glycosylhydrolase-47）家族蛋白Mns1 and Htm1能发现折叠错误的蛋白质，并使其与内质网膜结合连接酶Doa10、RMA1、HRD相结合。
当底物蛋白与内质网胞质溶胶面结合后就会被E3连接酶泛素化修饰。
所有的泛素连接酶复合体都含有一个重要的含有指环催化结构域的E3连接酶，一个E2结合酶以及其他一些辅助因子蛋白。
AAA+ ATP酶Cdc48蛋白能使泛素化修饰的底物蛋白从内质网膜上脱离下来。
配体蛋白（adaptor proteins）Rad23 and Dsk2能促使泛素化修饰的底物蛋白进入26S蛋白酶体被降解，同时，Png1蛋白能借助Rad23蛋白的作用使糖蛋白去糖基化。
图中酵母蛋白以紫色表示，哺乳动物蛋白以绿色表示。
1. 葡聚糖与蛋白质折叠内质网内蛋白质控系统最主要的作用就是将未正确折叠的蛋白质扣留在内质网中。
Hsp70伴侣蛋白以及葡聚糖依赖的分子伴侣蛋白（glycan-dependent chaperone）会与非天然蛋白结合，防止其转运至高尔基体，而且还可以与氧化还原酶类（oxidoreductases）蛋白一起帮助构象不正确的蛋白重新折叠，改变其构象。
传统的观点认为，蛋白运送装置只会在蛋白质正确折叠之后才根据其氨基酸序列中的―离开信号（exit signals）‖将其转运出内质网。
另一种观点则认为，在决定是否将蛋白质转运出内质网时存在一个比较宽泛的标准，是依据蛋白质的能量（级）状态和细胞的折叠环境而定的（图3和背景知识1）。
图3 内质网中的蛋白质处理途径。
蛋白质经由Sec61蛋白被转运入内质网中之后（如图中步骤1所示），未折叠的蛋白质在分子伴侣的作用下可以被折叠成正确的构象F，如图中步骤2所示。
外向转运因子能选择这些折叠正确的蛋白质并将它们运送至高尔基体，如图中步骤3和4所示。
而滞留因子则会阻止未折叠的蛋白质离开内质网，如图中步骤5所示。
分子伴侣会努力帮助任何折叠发生错误的蛋白质恢复成未被折叠的状态，使其能够重新进行正确的折叠，如图中步骤6所示。
在步骤7中，滞留因子会使折叠错误的蛋白质停留在内质网中，最终，这些异常蛋白质以及一部分处于折叠中间状态的蛋白质会经胞质溶胶途径被降解，如图中步骤8所示。
KU→F和KU→M表示反应的平衡常数。
背景知识1：关于蛋白质外向转运的灵活标准通常大家都会认为外向转运机制（export machinery）只会运输那些折叠正确、构象天然的蛋白质，而所有的异常蛋白质都会被降解掉。
这说明内质网（endoplasmic reticulum，ER）会使用一种固定的，统一的，以野生型蛋白质的构象为标准的质量控制标准。
但是这种理论却无法解释为什么有些细胞能分泌突变型蛋白质。
在内质网中究竟是一种什么标准在进行蛋白质的质量控制工作。
为了弄清楚由甲状腺素转运蛋白（transthyretin，TTR）引起的组织特异性的淀粉样变性疾病（tissue-specific amyloid diseases）的发病机制，Sekijima等人证明了TTR突变体蛋白的分泌情况与―折叠稳定性分值（folding stability score）‖有关。
这个分值集合了热力学稳定性情况（thermodynamic stability），即伸展的多肽链与折叠状态多肽链之间的Gibbs自由能差异（Gibbs free-energy difference）；和动力学参数，比如TTR形成四聚体的速率等等。
相应的，不同组织蛋白分泌效率上的偏差也似乎是由于分子伴侣、外向转运机制以及为细胞外向转运机制制定各自标准的ERAD系统之间各自活性上的差异造成的。
比如，在某种细胞中，某一特定蛋白可能会被转运出去，但是在另一种组织细胞中却可能会被降解，这是因为分子伴侣的低活性降低了用于判断蛋白是否被外向转运的―折叠稳定性分值‖的阈值。
Wiseman等人在Sekijima试验的基础之上又开发出了一套关于蛋白质折叠外向转运的定量模型，即FoldEx模型，该模型将内质网中复杂的内环境网络系统简化成了几条基本的代谢通路，包括易位（translocation）、不需要分子伴侣的蛋白折叠途径和需要分子伴侣的蛋白折叠途径、蛋白外向转运途径以及ERAD途径，每一条途径都被看做一个独立的单元（图3）。
上述这每一条途径的作用都与酶的作用一样，可以通过Michaelis–Menten动力学常数表示出来。
Wiseman等人结合了几种不同的方程，用数学的方法描述了蛋白质以折叠平衡常数（folding equilibrium constant）为基础的外向转运效率，该效率与热力学稳定性情况有关。
这种理论研究的方法正确的解释了我们在试验中观察到的现象，即在一个特定的细胞特异性环境当中，蛋白质折叠分子的绝对热力学稳定性决定了它们的外向转运效率。
FoldEx模型同样也解释了为什么即使是非常稳定的蛋白质，比如CTFR等包含多个结构域的蛋白质或者是多亚基组成的蛋白质复合体，如果折叠的过慢也会被降解掉，该模型告诉我们，蛋白质的外向转运效率取决于ERAD途径与外向转运途径之间的活性对比情况，也取决于蛋白质发生错误折叠的速度，这也就是说当蛋白质更容易发生错误折叠时，蛋白质的外向转运效率就会降低。
FoldEx模型重点强调了―可适应性标准（adaptable standard）‖的概念，是可适应性标准决定了某种细胞中每一种蛋白质的外向转运效率。
该标准是由蛋白质氨基酸序列复杂的相互作用以及蛋白质折叠时所处的局部微环境（比如分子伴侣及帮助蛋白质折叠的酶、代谢产物、外向转运装置和ERAD装置等情况）等因素所决定的，而且该标准还可以在细胞处于应激环境时进行调整，帮助细胞适应相应的环境。
各种不同的蛋白质都可以竞争这些细胞装置，结果导致某种蛋白的外向转运效率会取决于某一时刻表达的蛋白酶体的多少。
FoldEx模型是第一个将蛋白质折叠相关以及内质网折叠活性、ERAD和外向转运装置相关热力学参数和动力学参数结合起来的理论模型，该模型将会是我们未来试验研究中的好帮手。
大部分在内质网中合成的蛋白质多肽都会被N连接低聚糖（N-linked oligosaccharides）修饰。
低聚糖糖基转移酶（Oligosaccharyltransferase）能催化葡萄糖3-甘露糖9-N-乙酰葡糖胺酶2低聚糖（glucose3-mannose9-N-acetylglucosamine2 oligosaccharides）与进入内质网蛋白所含的Asn-X-Ser/Thr基序中的天冬酰胺（asparagine）之间共价连接（图4）。
这些N连接聚糖赋予了被修饰蛋白更多的亲水性，同时也能起到帮助蛋白质折叠的作用。
