生产工艺对氨苄西林钠质量的影响

试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量【摘要】目的：提高氨苄西林钠的产品质量，回收率和生产工艺，并且还必须要对其的生产成本进行有效的控制。

方法：在氨苄西林钠成盐的过程中可以通过加入稳定剂异丙醇来对其所含碱的浓度进行有效的控制，并且还必须要通过加碱的时间和速度来达到对氨苄西林钠的投料配比进行控制。

结果：通过详细的实验以及结果对比，我们可以发现相比较于传统的这些工艺来讲，这种方法生产出来的产品收率会更高一些，并且质量也要比原本制取工艺生产出来的产品高很多，这种方法同时还能够对产品的生产周期进行有效的控制。

结论：相比较于原有的生产工艺而言，新的生产工艺不仅对原有的生产工艺进行了完善，同时采用的溶媒结晶法生产出来的氨苄西林钠具有非常高的稳定性，并且水分子活度和稳定性都非常好，利用这种方法生产出来的氨苄西林钠的质量水平，相比较于国内其他产品而言质量是排在第一位的。

【关键词】氨节西林钠；工艺；质量；收率氨苄西林钠的化学名字叫D一a一氨基节青霉素，在临床医学领域这种半合成的青霉素应用范围是非常广的，氨苄西林钠在药学中也属于p一内酰胺类抗生素。

氨苄西林钠对细菌有非常好的抑制和抗菌作用，其主要是通过对敏感细菌细胞壁的合成进行干扰来达到抗菌的目的，氨苄西林钠对部分革兰氏阴性菌和格兰氏阳性菌的抗菌能力都是非常强的，并且氨苄西林钠还具有毒副作用小、药用作用强、在进入人体内能够快速地被人体吸收的特点。

氨苄西林钠的药性分布是非常均匀的，并且人们长期服用这种药品也并不容易产生耐药性，可以进行长期的保存，并且期的理化性质是非常好的，正是由于氨苄西林钠的这种特点，使得其在临床疾病治疗上起到了非常好的作用。

随着我国对氨苄西林钠需求量的不断增大，原有生产氨苄西林钠的工艺已经无法满足人们对其的需求了，因此我们必须要对原有的生产工艺进行改进。

氨苄西林钠在进行变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌等的治疗上发挥了非常重要的作用，在进行临床医学治疗的过程中，氨苄西林钠在泌尿系统感染、败血症、呼吸道感染、心内膜炎、软组织感染等多种疾病中都取得了非常好的成效。

氨苄西林钠溶媒结晶工艺研究【摘要】目的：对溶媒结晶法制得氨苄西林钠的制备工艺进行研究，并对结晶的变化因素进行探讨。

方法：采用实验对比法，开发了ATN溶媒结晶新工艺，对ATN溶媒结晶工艺各操作的变化条件及品质进行系统分析。

结果：氨苄西林钠中残留的异辛酸是导致原粉与胶囊接触后，导致澄清度变化的主导因素。

结论：ATN溶媒结晶新工艺后，该溶媒结晶工艺能够提高氨苄西林钠的制取质量及效率，同时ATN溶媒结晶工艺中的各操作条件进行优化后，其制备效率得到了进一步提升。

【关键词】氨苄西林钠；制备工艺；结晶工艺氨苄西林钠的工业化生产方法通常有三种，即喷雾干燥法、冷冻干燥法、溶媒结晶法。

基于生产方法的各异，生产过程中，对于氨苄西林钠中的活性成分也会造成不同程度的破坏。

而氨苄西林钠还具有不耐酸、碱、热等特点，因此，采用常规的析出法、喷干法、冷干法等对其进行制取通常较为困难。

但应用以上方法对该物质进行提取时，使用强碱剂可以一定程度上达到制备氨苄西林钠的目的。

溶媒结晶法是利用有机碱将氨苄西林溶解于有机溶剂中的方式，此时加入含有钠离子的有机盐剂，便可使其发生复分解反应，进而生成氨苄西林钠结晶，而生成过程中的杂质也能够通过各种程序去除，这种生产过程具有保证氨苄西林钠生成纯度，减少杂质等优点，同时也能够降低产生患者过敏反应的概率。

基于此，本文对溶媒结晶法制备氨苄西林钠的工艺及影响因素进行研究，希望能够为相关企业提供参考。

相关过程如下。

1.溶媒结晶法用有机碱将氨苄西林三水化合物溶解在有机溶剂中，加入钠离子的成盐剂，进行复分解反应，结晶出氨苄西林钠，然后通过过滤分离、洗涤、整粒、干燥得到成品氨苄西林钠。

此法先后通过氨苄西林三水化合物溶解、脱水反应、结晶、过滤分离、干燥等工序，可将原料及反应过程中的杂质在结晶过程中去除，故溶媒结晶法生产的产品质量高、杂质少、稳定性好。

2.不同溶媒结晶法工艺产品质量对比溶媒结晶法生产的氨苄西林钠药品本身质量稳定，澄清度好。

喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究罗猛;崔振辉【摘要】对原氨苄西林钠喷干法工艺改进，提高氨苄西林钠质量。

通过改变成盐液底水的配比和氢氧化钠溶液的浓度，降低钠盐浓度的实验，提高氨苄西林钠无菌原粉质量。

%The quality of Ampicillin Sodium is improved by experiments of changing the ratio of primer water of salt-forming improving the former Ampicillin Sodium spray-dry process.By the three solution and the concentration of sodium hydroxide solution to decrease the concentration of Ampicillin Sodium, so that the quality of Ampicillin Sodium aseptic original powder is improved.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2012(000)008【总页数】1页(P38-38)【关键词】氨苄西林钠;喷干;浓度【作者】罗猛;崔振辉【作者单位】不详;不详【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。

在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶[1]。

氨苄西林钠属于青霉素一类的抗生素类药，可以用于肌内注射或者静脉注射。

主要用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

对于青霉素敏感革兰氏阳性球菌，大肠杆菌，产气荚杆菌以及流感菌等感染有一定疗效。

目前对于氨苄西林钠的生产方法主要有冻干法、溶媒结晶法和喷雾干燥法这样几种方法，本次研究是针对喷雾干燥法，通过对喷雾干燥法工艺的优化，达到生产出优级品氨苄西林钠的生产目的，氨苄西林钠喷雾干燥法的生产工艺流程如下：1 工艺过程向经过灭菌后，确保洁净的成盐反应罐中注入底水60L，经过搅拌降温至0～2℃后，向反应罐中投入50kg氨苄西林原粉，经过充分搅拌均匀后，采用喷淋的方法向成盐反应罐中缓慢加入浓度为3.5%左右的氢氧化钠溶液，待氨苄西林完全溶解后，停止加氢氧化钠溶液，经化验中间体合格后，成盐反应结束，整个成盐反应过程要控制在0～2℃的温度范围内进行。

102生物技术世界 BIOTECHWORLD1 国内、外及企业概况氨苄西林钠(ampicillinsodium)属广谱半合成青霉素类抗生素,作用基本与青霉素相同,通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用,在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

目前, 国内企业生产的注射用氨苄西林钠均为氨苄西林钠原料直接分装而得,其原料药有3种生产工艺:溶媒结晶法、冷冻干燥法和喷雾干燥。

国内厂家较为普遍采用的是前2种。

在2005版中国药典升级后,氨苄西林钠增加有关物质检查项目,要求氨苄西林二聚物≤4.5%,单个杂质≤2.0%,各杂质总和≤5.0%,导致冻干法氨苄西林钠此项目不合格,稳定性差于溶媒法氨苄西林钠。

氨苄西林钠属β-内酰胺类抗生素,结构中的β-内酰胺环为整个分子中最不稳定的部分,其断裂产生氨苄西林噻唑酸,而后衍生出一系列的二聚体三聚体等降解聚合物。

对杂质定性可知,三聚物是增长最快的杂质,也是导致氨苄西林钠不合格的最大单杂,而三聚物是由二聚物和氨苄西林反应生成的,二聚物一边产生一边降解。

2 研究内容本成果研究如何在注射用氨苄西林钠(冻干)分装过程中进行充氮,以降低制剂产品中的残氧量,进而提高注射用氨苄西林钠(冻干)的质量,使产品符合市场需求。

2.1 氮气供应2.1.1 进行氮气公共系统的安装从氮气站引入纯度大于99.9%的氮气,通过卫生级不锈钢管路进入工厂氮气储罐,经过三级滤芯过滤(0.45um、 0.45um、0.22um)后送至楼上。

2.1.2 进行分装室内氮气供应的安装压缩氮气通过卫生级管路进入分装室内,经过0.22um过滤器后使用卫生级硅胶气路管分成三支路压缩氮气,增加氮气喷针管、流量计。

2.2 确定充氮工艺参数①对仓库的存储温度、分装机内温度、湿度、氮气总压力、氮气直轨流量、弯轨流量、半成品残氧值等做了详细规定。

②严格按照SOP相关要求操作。

注射用氨苄西林钠质量评价
刘旭春;姚羽;付晓丽;王丹;张玲变;周晓溪
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2024(49)3
【摘要】目的对注射用氨苄西林钠的质量进行评价。

方法采用法定标准结合探索性研究对95批次注射用氨苄西林钠进行检验,并与往年的两次国抽结果进行纵向比较,评价本品的质量状况。

结果按法定标准检验,95批次样品全部符合规定。

原料为冷冻干燥和溶媒结晶工艺的产品在碱度、有关物质、水分、含量等方面存在明显差异。

表现为冷冻干燥工艺的产品碱度相对较低,含量(按无水物计算)相对较低,杂质量、水分相对较高。

探索性研究表明,在加速试验条件下放置,随着时间的增长,原料为冷冻干燥工艺的产品颜色加深,杂质增大;而溶媒结晶工艺的产品颜色和杂质变化较小。

结论注射用氨苄西林钠总体质量较好,采用溶媒结晶工艺为原料的产品质量相对更优,原料是影响本品质量的主要因素。

【总页数】6页(P304-309)
【作者】刘旭春;姚羽;付晓丽;王丹;张玲变;周晓溪
【作者单位】山西省检验检测中心
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.利用充氮法提升注射用氨苄西林钠（冻干法）的质量
2.注射用氨苄西林钠氯唑西林钠质量评价
3.注射用氨苄西林钠-舒巴坦钠对不同部位感染患者抗感染治疗的临床疗效评价
4.基于序贯分析策略的双黄连注射液与注射用氨苄西林钠联合用药合理性评价
5.注射用氨苄西林钠质量研究
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【 中图 】 Ｂ
（ 文章 编 号Ｊ １ ０ ４— ０ ４ ９ ４ ９ （ ２ ０ １ ５ Ｊ ０ ２— ０ ６ ５ ３ 一 Ｏ ｌ
头孢唑肟 的化学名 为（ ６ Ｒ， ７ Ｒ ） 一 ７一［ ［ ２ ， ３一 二氢 一 ２一亚氨基 一 ４一 噻唑 基 ） （ 甲 氧 氨基 ） 乙酰基］ 氨基 ］ 一 ８ 一 氧代 一 ５一 硫杂 一 １ 一氮杂二环 ［ ４ ． ２ ． ０ ］ 辛一 ２一 烯一 ２一 羧 。其合成 工艺为： 以廉价的乙酰 乙酸乙酯 为起始原 料 ， 经亚硝 化、 申 溴化 通 基、 中 环合 头 、 甲基 于 行 以 大 四 化一锅反应 ， 水解后得氨噻肟酸 ， 与 Ｎ一 羟基邻苯二 甲酰亚胺反应合 成邻苯二 甲酰亚胺 氨 § 肟活性酯 ， 然后与 ７一 氨基 一 ３ 一去甲基 一 ３一头孢烷 酸 （ ７一Ａ Ｎ Ｃ Ａ ） 缩合制得 头孢 唑月 酸， 再与成盐剂反应得头孢唑肟 。结果该 合成工艺 切实可 行 ， 其产率达 到 ９ ３ ． ５ ％。 结ｔ ｝ 该合成工 艺操作简单 ， 原料易得 ， 总 收率高 ， 副反应 少 ， 同时 降低了成 本 ， 具 有 良好 的￡ ￡ 用前 景。 ４ 、 头孢替唑 头孢替 唑的化学名 为（ ６ Ｒ， ７ Ｒ ） 一 ３一［ （ １ ， ３ ， ４一 噻二唑 一 ２一基） 硫代甲基］ 一 ８一 氧 代 ． ７＿［ ２一（ １ Ｈ一四唑 一ｌ 一基） 乙酰氨基 ］ 一 ５ 一 硫 杂 一１ 一 氮杂双环 ［ ４ ． ２ ０ ］ 辛一 ２一 烯 ． ２一甲酸。其合成工艺为 ： 以７ 一氨基头孢烷酸（ ７ 一 Ａ Ｃ Ａ） 为起始原料 ， 与ｌ Ｈ一四氮 唑 酸 一１ ３ ， ４ ， 一 噻二唑 一 ２ 一硫酯 （ ２ ） 反应得 中间体 ７一（ １ Ｈ一 四氮唑 乙酰 氨基） 头孢 烷 （ ３ ） ， 以甲磺酸为催化剂 ， ３与 ２ ～ 巯 基 一１ ３ ， ４ ， 一 噻 二唑经 亲核取代 反应制得 头孢 替Ⅱ 酸（ ４ ） ４ ， 与碳酸氢钠反应得到 目标化合物头孢替唑钠 。 ５ 、 氨 曲南 氨曲南 的化学名为［ ２ ｓ一［ ２ ｑ， ３ Ｂ （ ｚ ） ］ ］一 ２ ［ ［ ［ １ 一（ ２ 一氨摹 一 ４一噻唑基 ）一 ２一 ｆ （ ： 一甲基 一 ４一 氧代 一 １ 一磺基 一 ３一氮杂环 ｒ 烷 基） 氨基 ］ 一２ 一氧 代亚 乙基 ］ 氨基 ］ 氧： 一 ２一甲基丙酸 。其合成工艺为 ： 于乙腈 中加入氨 曲南 中间体 ， 加入 ｉ乙胺 ， 室温搅 拌｝ 解， 再加入二氯 甲烷 和头孢他 啶活性酯 ， ０— ５ ＇ Ｅ反应 １ ～１ ． ５小时 ； 对产 物进行后处 理｛ ｝ 叔丁基氨曲南 ； 于纯化水 中加入上述叔 丁基氨 曲南 ， 加浓盐酸 ， 于６ ２～ ６ ５ ： ＇ Ｅ反应 ｌ 一 ３小时 ； 反应结束后处理得氨 曲南粗 品； 将无水乙醇降温 至 ５～Ｉ Ｏ ＂ Ｃ， 加入上 述氨 曲南粗 品， 搅拌溶解 ； 加入 活性炭 ， 碳脱过滤 ； 升温至 ５ Ｏ一 ５ ５ ￣ Ｃ 后降至室温养晶 ， 过滤 ， 用无水 甲 醇｛ ｔ 涤， 干燥 ， 得到氨曲南 。 三 头孢 菌素类抗生素的新合成工艺 ７一 Ａ Ｃ Ａ ， 即 ７一 氨基头孢烷酸 ， 是头孢菌素类 抗生 素的关键 中间体 ， 在其合 成工艺 ｉ 有关 键地位。 目前人们研究较多的是两步酶法制备 ７一 Ａ Ｃ Ａ 。首先 ， 头孢菌素 Ｃ在 气情况 下被 Ｄ一 氨基酸氧化 酶（Ｄ—ａ ｍ ｉ ｎ ｏ ａ ｃ ｉ ｄ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ， Ｄ Ａ Ａ Ｏ） 催化 ， 产生 具有酮

作者简介：薛晶，女，硕士，助理研究员研究方向：药物分析*通讯作者：胡昌勤，男，研究员，博士生导师研究方向：药物分析Tel ：（010）67095308Fax ：（010）65115148E-mail ：hucq@生产工艺对氨苄西林钠质量的影响薛晶，尹利辉，邹文博，张伟清，胡昌勤*（中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：目的考察溶媒结晶和冷冻干燥两种工艺生产的氨苄西林钠的杂质水平和稳定性情况，判断两种工艺产品的质量优劣。

方法通过6个月的加速稳定性实验［实验温度（40ʃ2）ħ；相对湿度（75ʃ5）%］和6个月的长期稳定性实验［实验温度（30ʃ2）ħ；相对湿度（65ʃ5）%］，考察两种工艺产品的含量、有关物质、水分、晶形特征等。

结果采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠比冷冻干燥法的产品杂质水平低，稳定性高；同为溶媒结晶法的产品，稳定性与其水分活度的关系密切。

结论采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠的质量优于冷冻干燥法的产品；生产过程中严格控制水分活度有利于得到高稳定性的产品。

关键词：氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性；质量中图分类号：R917文献标志码：A文章编号：1001－2494（2011）23－1833－07Effects of Manufacturing Process on the Quality of Ampicillin SodiumXUE Jing ，YIN Li-hui ，ZOU Wen-bo ，ZHANG Wei-qing ，HU Chang-qin （National Institutes for Food and Drug Control ，Bei-jing 100050，China ）ABSTRACT ：OBJECTIVE To compare the impurities and stability of ampicillin sodium produced by solvent crystallization processwith that produced by freeze-drying process ，thus to determine which manufacturing process can obtain products with higher quality.METHODSThe contents ，related substances ，water and charateristics of crystal forms of ampicillin sodium were studied in the ac-celerated stability test ［（40ʃ2）ħ，（75ʃ5）%RH for 6months ］and long term stability test ［（30ʃ2）ħ，（65ʃ5）%RH for 6months ］.RESULTSAmpicillin sodium produced by solvent crystallization process had less impurities and higher stability than thatproduced by freeze-drying process.Moreover ，the stability of the products obtained by solvent crystallization process was closely corre-lated with water activity of the samples.CONCLUSION Ampicillin sodium produced by solvent crystallization process has higherquality than that produced by freeze-drying process ，and quality product can be obtained when the water activity of the samples is con-trolled strictly during the manufacturing process.KEY WORDS ：ampicillin sodium ；solvent crystallization ；freeze-drying ；stability ；quality氨苄西林钠（ampicillin sodium ）属广谱半合成青霉素类抗生素，通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用基本与青霉素相同，部分革兰阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等亦对本品敏感，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等［1-2］。

溶媒法合成氨苄西林钠的工艺优选发表时间：2011-08-24T14:38:56.920Z 来源：《求医问药》2011年第7期供稿作者：王杰刘新娜侯建军赵静郝晓霞[导读] 在用溶媒法合成氨苄西林钠的过程中，水分的量影响到氨苄溶解液的质量，从而对氨苄西林钠的质量产生影响。

王杰刘新娜侯建军赵静郝晓霞（石药集团河北中润制药有限公司河北石家庄 050041）【摘要】在用溶媒法合成氨苄西林钠的过程中，水分的量影响到氨苄溶解液的质量，从而对氨苄西林钠的质量产生影响。

本试验采用正交试验法对氨苄西林三水酸溶解过程中脱水时间、脱水温度、无水硫酸镁的厂家及用量进行了考察，并认为用溶媒法合成氨苄西林钠的最佳组合应为：邢台无水硫酸镁（加量12.5g）在10℃搅拌脱水20min。

【关键词】氨苄西林钠；溶媒法；正交试验Optimize the Crystallization process of Ampicillin Sodium Liu Xin-na, Wang Jie, Hao Xiao-xia （Shijiazhuang Pharm Group Hebei Zhongrun Pharmaceutical CO.LTD,He Bei, Shijiazhuang, 050041, China）【Abstract】In the synthesis of crystallized ampicillin sodium, the amount of water in the system, affects the quality of ampicillin solution, then affects the quality of ampicillin sodium. In this study, using the amount of water in the system as the index, the time of dehydration, the temperature of dehydration, the amount of anhydrous magnesium sulfate and its factory were evaluated by orthogonal design method. The superior technology was as follow: using Xingtai anhydrous magnesium sulfate, 12.5g, dehydration at 10 ℃, stirring 20min. 【Key words】Ampicillin Sodium, Crystallization, Orthogonal design 【中图分类号】R978.1 【文献标识码】A 【文章编号】氨苄西林钠时第一代广谱半合成青霉素[1,2]，有普强公司于1962年率先开发出来，于1965年投入生产，随着半合成技术的不断发展，目前已开发了第二代、第三代半合青抗生素。

注射用氨苄西林钠有关物质分析摘要：注射用氨苄西林钠在储存期内有关物质升高明显，本文从5M1E（人、机、料、法、环、测）全方面、多个影响因素展开分析，分析注射用氨苄西林钠产品有关物质的影响因素以及制剂生产过程各环节对有关物质的影响。

关键词：注射用氨苄西林钠；有关物质注射用氨苄西林钠主要成份为氨苄西林钠，化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2氨基-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式：C16H18N3NaO4S，分子量：371.39，化学结构式：注射用氨苄西林钠是β-内酰胺类抗生素，是一种广谱的半合成青霉素，通过抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌的作用。

它对溶血性链球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌都有比较强的抗菌作用，它对草绿色链球菌、肠球菌属和李斯特菌素，也有比较好的抗菌作用。

临床上用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。

注射用氨苄西林钠在储存期有关物质升高明显，为什么会出现这种现象呢？一、影响注射用氨苄西林钠产品质量的因素分析1、原料自身特性氨苄西林由于其分子中含有β-内酰胺结构，所以不稳定，容易受水、酸、碱、温度及青霉素酶等作用水解失去活性、产生杂质。

引湿性：该产品原料极易吸湿，其临界相对湿度为47%，当暴露环境空气湿度在47%以下时，吸湿很少，高于此值时，吸湿性明显增强。

2、原料生产工艺氨苄西林钠原料的生产工艺有：冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶媒结晶法三种生产工艺。

溶媒结晶为结晶型粉末，冷冻干燥和喷雾干燥工艺生产的产品为无定型粉末。

实验表明无定型粉末质量稳定性较结晶型粉末差，溶媒结晶工艺样品有关物质明显较低，且稳定性好。

（《注射用氨苄西林钠质量研究》周晓溪，《药物分析杂志》2011.31(5).P875）周晓溪在《国产注射用氨苄西林钠杂质谱与其生产工艺的相关性研究》中写道：“原料药生产工艺是影响产品杂质的重要因素。

３ ３ 打 开 真 空 泵 ， 燥 柜 内的 蒸 汽 经 过 冷 凝 器 变 成 ． 干 冷凝水进 入收集器 ， 后 流入储液器 。 最
整 个 干 燥 过 程 密 闭 ， 少 了 污 染 ， 根 本 上 保 证 了 药 减 从 品质量 。
４ ４ 该 装 置 主 要 部 件 均 由废 旧 设 备 改 制 成 ， 本 ． 成 低 ， 少 浪 废 ， 科 室 节 省 了 数 万 元 的 支 出 ， 有 更 减 为 具 重要 的间接收益 。 ４ ５ 该 设 计 可 在 医 院 制 剂 中 广泛 的 推 广 和 应 用 。 ．
自产 氨 苄 西 林 应 用 于 冻干 法 生 产 的 氨 苄 西 林 钠 含 量 达 不 到 企 控 标 准 等诸 多 问 题 一 直 困 扰 着 我 们 。 找 出 影 响 其 因 素 、 快 提 高 氨 苄 西 林 的 内在 质 量 成 为 我 尽
们 亟待 解 决 的 课 题 。 过 我 们 半 年 的 努 力 ， 些 问 题 经 这 终 于 得 以解 决 。 目前 ， 自产 氨 苄 西 林 已全 面 应 用 于 喷 干 法 和 冻 干 法 的 氨 苄 西 林 钠 生 产 ， 所 生 产 的 氨 苄 且 西 林 钠 的 质 量 得 到 较 大 的 提 高 ， 可 达 到 同 类 厂 家 并 的质量水平 。
维普资讯
黑 龙 江医 药
ＨｅＬ ｎ Ｊ ｎ ｄｃｌ ｏ ｒａ ． ５ＮＯ． ２ ０ ｉ ｏ ｇ ｉ ｇＭｅ ｉ ｕｎ ｌ ａ ａＪ ＶＯ１１ ４ ０２
２ ５ 在 收 集 器 的上 端 连 接 一 台真 空泵 ， 泵 前 安 装 ． 在
关键词
６ 一ＡＰ 氨 苄 西 林 ； 成 ； Ａ； 合
Ｔｈｅ Ｄ ｉ ｃ ｓ ｉ ｎ ｏ ｓ ｕ ｓ ｏ ｆ Ａｍ ｉ ｃ ｌｉ ｙ ｔ ｌ Ｐｒ ｃ ｓ ｐｉ ｉｌｎ Ｃｒ ｓ ａ ｏ ｅ ｓ

提高氨苄西林钠的含量及澄明度
韩永峰;王忠超
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2006(019)005
【摘要】目的:用冻干法制备氨苄西林钠原料药的生产企业,最难解决的质量问题就是产品的含量和澄明度问题,而实际生产中影响含量和澄明度的因素很多,在此将生产中影响以上两项指标的主要因素分析出来,以帮助相关制药单位改善产品质量,生产出更优更好的产品.
【总页数】1页(P378)
【作者】韩永峰;王忠超
【作者单位】黑龙江麦迪森制药有限公司,大庆,163316;黑龙江麦迪森制药有限公司,大庆,163316
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.氨苄西林钠/舒巴坦钠含量的高效液相色谱法测定 [J], 马玉玲;张冰梅
2.气相色谱法测定氨苄西林钠舒巴坦钠中残留溶剂含量检验方法 [J], 郭颖娜
3.降低吸碘物质缩短注料时间提高氨苄西林钠含量 [J], 胡金霞;王彩燕;刘宏伟
4.注射用氨苄西林钠含量测定方法的改进 [J], 李哲;张煜琳
5.注射用氨苄西林钠含量测定方法的优化 [J], 王雪静
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针对氨苄西林钠溶析结晶的工艺的探究作者：陈玉晶来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]氨苄西林钠是一种常见抗生素药物，属于青霉素类抗菌药，其自研发以来已经被广泛应用在临床治疗中，并且已经形成了大规模的工业化生产工艺。

其中溶媒结晶法是其一种较为常见的生产工艺。

但是在其溶析结晶的工艺过程中，氨苄西林钠的澄清度会受到一些因素的影响，而降低产品生产质量。

现本文就着重对其影响因素进行探究分析，并提出了ATN溶媒结晶新方法，以供参考。

[关键词]氨苄西林钠；溶媒结晶法；溶析；ATN工艺中图分类号：TF36 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0320-01目前在我国的氨苄西林钠的工业化生产中，可采用的生产工艺主要有三种，分别是喷雾干燥法、冷冻干燥法以及溶媒结晶法。

这三种方法的生产流程不同，所应用的工艺原理也有很大差别，为此其优缺点也各不相同。

从氨苄西林钠的化学性质上分析可以得知，其在酸碱环境或高温环境下，化学性质会呈现出不稳定状态，而无论是喷雾干燥法还是冷冻干燥法，都需要在强碱和高温环境下才能进行，这样一来就会使氨苄西林钠中的β-内酰胺环发生降解反应，从而使得所生产出的氨苄西林钠质量下降。

而相对来讲，溶媒结晶法则只需要利用有机溶剂和一定的有机钠盐，就可以使氨苄西林和有机钠盐发生复分解反应，并通过结晶的方式得到氨苄西林钠产品。

在此过程中，有机溶液中的其他杂质部分都会在结晶的过程中分离出去，所以所得到的氨苄西林钠纯度较高，杂质很少，并且其不会破坏氨苄西林钠的活性成分和稳定性，这类产品在临床应用中发生过敏现象的概率也很低。

可以说，溶媒结晶法是一种最适合工业化生产氨苄西林钠的工艺。

但是需要注意的是，这种工艺方法在应用中却存在着澄清度不稳定的问题，需要进一步改进工艺加以解决。

1、影响氨苄西林钠溶析结晶质量的因素分析目前关于氨苄西林钠溶析结晶质量的影响因素研究有很多，所得出的结论也各不相同。

中国抗生素杂志2019年3月第44卷第3期.295.文章编号：1001-8689(2019)03-0295-05注射用氨节西林钠氯口坐西林钠质量评价李一兰周晓溪*姚羽田方张玲变秦爱方（山西省食品药品检验所，太原030001）摘要：目的评价不同生产工艺的注射用氨节西林钠氯哇西林钠的质量现状及存在问题。

方法按照国家评价性抽验计划总体要求，釆用法定检验方法结合探索性研究进行样品研究，统计分析结果。

结果法定标准检验47批次样品，合格率100%.探索性研究建立了有关物质检查方法，对各杂质的来源与结构进行了确证；杂质主要由原料引入，不同生产工艺样品中杂质的种类基本一致，但杂质含量及分布有较大差异。

结论注射用氨节西林钠氯哇西林钠质量总体较好，现行质量标准需进一步完善。

原料药的质量影响制剂质量，釆用不同生产工艺氨节西林钠原料药生产的样品质量存在明显差异，冻干氨节样品质量不及结晶氨节样品，且更易受温度的影响。

因此，应引导企业首选溶媒结晶工艺氨节西林钠原料。

关键词：注射用氨节西林钠氯哇西林钠；质量；评价性抽验中图分类号：R97&1文献标志码：AQuality assessment of ampicillin sodium and cloxacillin sodium for injectionLi Yi-lan,Zhou Xiao-xi,Yao Yu,Tian Fang,Zhang Ling-bian and Qin Ai-fang(Shanxi Institute for Food and Drug Control,Taiyuan030001)Abstract Objective To evaluate the suitability of the statutory and the quality of ampicillin sodium and cloxacillin sodium for injection of different production processes.Methods According to the general requirements of national drug assessment programs,the statutory standard methods combined with exploratory researches were used to evaluate the quality of ampicillin sodium and cloxacillin sodium for injection.Results According to the statutory standards,47batches were examined and the qualified rate was100%.The method of related substance test was optimized.This paper also researched the structures and sources of impurities.Exploratory research showed that all impurities were mainly from impurities in raw materials.The kinds of impurities from different batches of different production processes were roughly the same,but the distribution and the contents of them had greater differences. Conclusion The quality of ampicillin sodium and cloxacillin sodium was generally under good control.However, the quality control specification needs to be further improved.The quality of raw material affects the quality of ampicillin sodium and cloxacillin sodium.Studies have shown that the quality of freeze drying process sample is inferior to that of solvent crystallization process sample.Therefore,enterprises should be guided to choose the solvent crystallization process ampicillin sodium raw materials.Key words Ampicillin sodium and cloxacillin sodium for injection;Quality;Evaluative testing收稿日期：2018-11-20作者简介：李一兰，女，生于1984年，主管药师，主要研究方向为药物分析，E-mail:liyilanl218@.通讯作者：E-mail：zhouxiaoxill34@ n 第一作者：李一兰，毕业于温州医学院药理学专业，硕士。

冻干工艺对氨苄钠二聚物的影响李笑, 魏建, 李丽(山东鲁抗医药股份有限公司山东济宁272021)LI Xiao, WEI Jian, LI Li(Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021)摘要：在2005版药典实施以后，氨苄西林钠二聚物问题成为影响氨苄钠生产的关键指标，本文主要讨论了冻干工艺对氨苄钠二聚物的影响。

结论：采用冻干工艺生产的氨苄钠二聚物数值要高于喷干法以及溶媒结晶法生产的氨苄钠二聚物数值。

关键词：氨苄西林钠；冻干工艺；二聚物氨苄西林钠（Ampicillin sodium）化学名D-a氨基苄青霉素，是全世界第一个应用于临床的广谱半合成青霉素。

氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素。

它可抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗菌能力。

氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满意疗效。

其由于毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，具有较好的理化性质，有效期长，因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。

由于氨苄西林钠属于青霉素类产品，其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多，针对反馈的信息，分析认为是高分子的微量杂质所致，这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。

1 氨苄西林钠生产方式氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。

本品在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

氨苄西林钠国内生产厂家较多，多采用喷干法、冻干法、溶媒法生产。

喷干法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干，收率上损失比较小；溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，收率相对较低，但其产品质量具有明显优势，尤其是氨苄西林钠聚合物，远远低于冻干法。

冷冻法就是把氨苄西林碱溶，经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机，冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体，然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中，从而达到干燥的要求。

国产注射用氨苄西林钠杂质谱及生产工艺的探究目的：在研究的过程中对注射用氨苄西林钠杂质谱和不同的生产工艺进行研究和对比。

方法：采用不同的检测氨苄西林钠相关的方法进行有效的检测，同时还要严格的进行破坏性试验，同时还要对各种杂质进行有效的检测和辨别。

按照190批次注射用氨苄西林钠的各种检验结果为主要的依据，对不同的生产工艺所生产出来的药品进行检验，从而能够更好的了解产品当中杂质的具体成分和含量。

结果：溶媒结晶样品中的杂质含量是最少的，同时在杂质的数量上也要明显少于其他样品，在所有的樣品中，杂质含量最多的就是喷雾干燥样品。

结论：样品当中的杂质含量和原料具体的生产方法存在着一定的联系，在所有的影响因素当中，产品的生产工艺是影响其杂质数量和种类的最为重要的因素。

标签：注射用氨苄西林钠；杂质谱；生产工艺；相关性研究氨苄西林钠是率先应用于临床治疗的光谱半合成青霉素药品，这种药物对很多细菌的抑制作用机理和青霉素是非常类似的，这种药物可以治疗因为细菌导致的各种感染性疾病，当前，生产氨苄西林钠的工艺主要有三种，一种是溶媒结晶法，一种冷冻干燥法，最后一种方法是喷雾干燥法，相关的研究表明溶媒结晶方法在氨苄西林钠生产中的优势更强，本文主要对氨苄西林钠生产的相关工艺进行研究。

1、仪器与试剂高效液相色谱仪，包括LC-10ADvp泵，SPD-10A紫外检测器，SIL-10AXL 型自动进样器，色谱工作站。

电子天平。

三重四极杆质谱仪，配备电喷雾电离源（ESI）以及数据处理系统。

氨苄西林对照品（批号130410-200706，含量85.7%）、氨苄西林系统适用性对照品（批号130618-201001）和苯甘氨酸对照品（批号130415-200904）由中国食品药品检定研究院提供。

190批次注射用氨苄西林钠（其中溶媒结晶样品46批次，冷冻干燥样品84批次，喷雾干燥样品60批次）均为2014年国家药品评价抽验样品，分别由国内15家企业生产。

对溶媒结晶法生产氨苄西林钠相关问题的探讨摘要:氨苄西林钠是临床应用较为广泛的广谱抗菌类药物,随着医药学的发展,探讨生产中的影响环节,不仅可以提高其生产质量,还能进一步降低药品生产的成本。

关键词:氨苄西林钠应用及生产工艺溶媒结晶法相关问题探讨氨苄西林钠是第一代广谱半合成青霉素,自从上世纪六十年代开发和生产出来后,以其广谱、低毒、廉价和高效等特点在抗菌类药品市场上占据着重要的地位。

随着医药技术的不断发展,氨苄西林钠全面通过工业化生产而获得,下面就对氨苄西林钠的生产问题进行探讨。

1、氨苄西林钠的应用及主要生产工艺分析氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名D-α氨基苄青霉素,是世界上第一个应用于临床的广谱半合成青霉素类药物,主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染,用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。

其生产方法有冻干法、喷干法、溶媒法等。

目前,我国氨苄钠的生产有几种不同的生产工艺路线,各种工艺的特点及差异见表1。

由上表可见,氨苄西林钠的生产方法有喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。

由于生产方法的不同,氨苄西林钠活性成分在生产过程所受到的破坏也不尽相同。

根据氨苄西林钠不耐酸、碱和热的特点,不难分析出,喷干法、冷干法由于需使用强碱剂氢氧化钠,加上喷干法要在较高温度下进行,β-内酰胺环容易遭到破坏而降解,所得到产品的含量、降解物质和色级等质量指标明显地要比溶媒结晶法产品的差。

溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中,加入含有钠离子的有机成盐剂,使其进行复分解反应,生成氨苄西林钠结晶,原料中所带来的以及各工序中产生的杂质可以通过结晶过程去除,因此产品具有纯度高、聚合杂质少、过敏反应低、稳定性好的优点。

但是,二氯甲烷溶媒结晶法生产的氨苄西林钠在储存过程中,如果经过较长时间存放,经常会出现溶液澄清度不合格的现象,市场上反映比较强烈,严重地影响了溶媒结晶法生产氨苄西林钠的生产和销售。

注射用氨苄西林钠质量研究周晓溪,李青翠,郭景文,崔广青,邓自新,付晓丽(山西省药品检验所,太原030001)摘要 目的:对不同生产工艺氨苄西林钠的质量进行对比研究。

方法:采用粉末X -射线衍射、电镜扫描、红外光谱、有关物质等检测方法,同时进行加速试验,综合评价不同工艺产品。

对产品中有机溶剂残留量和溶媒结晶工艺产品的2-乙基己酸残留进行检测。

结果:溶媒结晶工艺样品为结晶型粉末,冷冻干燥和喷雾干燥工艺样品为无定型粉末。

溶媒结晶工艺样品的有关物质明显较低,且产品稳定性好。

结论:研究表明溶媒结晶工艺生产的原料最为稳定,应当引导企业主动使用该原料。

关键词:注射用氨苄西林钠;质量;研究中图分类号:R 917文献标识码:A文章编号:0254-1793(2011)05-0875-04St udy on t he quality of a mpicilli n sodi u m for i njectionZ HOU X i ao-x ,i LI Q i ng-cu,i GUO Ji n g-w en ,CU I Guang-qi ng ,DENG Zi-x i n ,F U X iao-li(Shanx i Institute for D rug Contro ,l T a i yuan 030001,Chi na)Abstract Obj ective :To st u dy the qua lity o f differe n t process for pr oduction of a m picilli n sodiu m.M et hods :By usingpo wder X-ray diffracti o n ,scanning electron m icroscope ,infrared spectr oscopy ,re lated substances deter m i n ation ,ac ce lerated sa m ples were analyzed .The resi d ual so l v ents of a m picilli n sodi u m and 2-ethy lhexano ic acid of crysta lline sa m ples were deter m i n ed .Results :Solvent crysta llinzation process sa m ples are crysta lline po wder ,freeze drying and spray dry i n g process products w ere a morphous po wder .Re lated substances of so l v ent crysta llinzation process sa mp les w ere much lo w er and the pr oduction w asmore stable .Concl u sion :Stud i e s have sho wn that the ra w m ateria ls o f so lvent cr ystalli n zati o n process of production is the m ost sta b le and shou l d be used by gu i d ing the enter prises .K ey w ords :a m p icillin sod i u m f o r injection ;quality ;study第一作者 Te:l (0351)2021344;E -m ai:l z houx i aoxi 1134@126.co m氨苄西林钠问世于20世纪70年代,为广谱半合成青霉素类抗生素,作用与青霉素基本相同,适用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等,通过抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用。