第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 (150909)

第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。

细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。

质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。

二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。

但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。

2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。

处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。

弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。

有机酸：pKa-pH=log(非解离态HA)/(解离态A—)有机碱：pKa-pH=log(解离态BH+)/(非解离态B)弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易透过生物膜转运。

第三章毒物的生物转运与转化第一节毒物的生物转运一、基本概念外源化学物与机体接触、吸收、分布、代谢和排泄的过程称为外源化合物的生物转运，也称作毒物的生物转运。

外源化学物由机体接触到入血液的过程称为吸收，通过血流分散到全身组织细胞中为分布。

在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的催化，发生化学结构与物理性质的变化的这一过程称为代谢。

代谢产物和一部分未经代谢的母体化学物排除体外的过程为排泄。

外源化学物的清除是代谢过程和排泄过程的综合结果。

转运过程中外源化学物的存在方式多不发生改变。

二、生物膜与生物转运方式生物膜是一种可塑的、具有流动性的、脂质与蛋白镶嵌的双层结构。

生物膜在结构上有三个特点与外源化学物转运密切相关：1、生物膜双层结构的主要成分为各种脂质（磷脂、糖脂、胆固醇），其溶点低于正常体温，在正常情况下维持生物膜为可流动的液体状态。

这种脂质成分对于水溶性化学物具有屏障作用。

2、镶嵌在脂质中的蛋白成分可以起到载体和特殊通道作用，使某些水溶性化学物得以通过生物膜。

3、生物膜上分布有很多直径为2A-4A的微孔，它们是某些水溶性小分子化学物的通道。

生物转运的方式有：被动转运（passive transport）、特殊转运（special transport）和膜动转运（cytosis）。

（一）被动转运被动转运的特点是转运过程中生物膜不具有主动性，不消耗能量，被转运的物质只能从高浓度流入低浓度。

被动转运中最主要的方式是简单扩散和滤过。

1、简单扩散（simple diffusion）外源化学物大部分是具有一定脂溶性的大分子有机化合物，可首先溶解于膜的脂质成分而后扩散到另一侧。

简单扩散过程可受下列因素的影响：(1)生物膜两侧的浓度差：浓度差越大，扩散越快。

如由血液进入肺泡细胞的过程，主氧的气体分子由肺泡及毛细血管进入血液和CO2要靠浓度差起作用。

（2）外源化学物在脂质中的溶解度：溶解度可用脂/水分配系数表示，即一种物质在脂相和水相的分配已达到平衡状态时的分配率比值称为脂/水分配系数。

毒理学基础整理第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。

2、ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。

4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。

5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。

6、毒物动力学(toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。

7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。

易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。

（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。

主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。

易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。

第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化(答案仅供参考)一、名词解释1.生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。

2.生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。

3.酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。

4.肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝。

5.血/气分配系数：当气态物质由肺泡气进入血液的速度与血液返回肺泡气的速度相等，达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。

6.代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。

7.物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。

8.功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。

二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散2. 毒物排泄的主要途径是DA．肠道B．唾液C．汗液D．肾脏3. 代谢活化是指CA．一相反应可以增毒，二相反应可以减毒B．经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大C．原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物D．减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在DA．N一氧化，苯胺N羟基苯胺（毒性增强）B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强）C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌）D．以上都是生物转化两重性的典型例子5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指DA．某些化学物可使某些代谢酶活力增强B．酶的含量增加C．生物转化速度增高D．以上都是6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的D A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体B．排出的速度与吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可减缓其排除速度D．肺通气量加大可加速其排除速度7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为C A．简单扩散B．主动转运D．滤过8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是AA．肝B．肾C．肺D．小肠9. 下述哪项描述是错误的CA．解毒作用是机体防御功能的重要组成部分B．动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度均有重大影响C．经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低D．前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响AA．化学毒物与器官的亲和力B．血流量C．特定部位的屏障作用D．器官和组织所在部位11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期CA．2B．4C．6D．812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件BA．水溶性B．脂溶性C．水溶性和脂溶性D．分子量小于10014. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于AA．内质网B．线粒体C．细胞膜D．细胞核15. 化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括AA．化学物的化学结构和理化性质B．代谢酶的遗传多态性C．机体修复能力差异D．宿主的其它因素16. ADME过程指的是DA．氧化、还原、水解B．生物转化C．毒物效应动力学D．吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是BA. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT CA. the process of passive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually DA. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? CA. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. The chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。