第三章化学毒物的生物转化优秀课件
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哈尔滨医科大学-毒理学课件-毒物的生物转运和生物转化
The solubility of the gas in the blood . blood/gas partition coefficient ** (血/气分配系数)
The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
Page 26
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
2020/4/29
15
❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
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15
❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
第三章 化学毒物的生物转化
2+
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第三章化学毒物的生物转化详解演示文稿
P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
19
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
第三章__化学毒物的生物转化
Molecular Recognition in Toxicology: Induction of Cytochrome P450
Toxin Receptor
DNA
Outside
Inside
2.羰基还原
醛、酮还原由醇脱氢酶和一组羰基还原酶催化羰基 还原酶是NADPH依赖性酶，存在于血液、肝、肾、脑及 其它组织的胞浆中。 3.含硫基团还原 含硫基团还原反应在体内较少。二硫化物还原并裂 解成巯基化学毒物。肝和肾胞浆中硫氧化还原依赖性酶 催化亚砜还原。在氧张力降低并存在NADH或NADPH时， N-氧化物可由线粒体和/或微粒体酶催化还原。
和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合
反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过
程。
肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在
肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有
第三章
化学毒物的生物转化
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化
学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
Biotransformation
More effective drug
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和 /或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底 物、抑制剂和诱导剂见表。 P-450的催化机制共有7步。 P-450催化的总反应为： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH) + H2O+NADP+
环境毒理学 第三章
定义:
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
第03章毒物在机体内的生物转化ppt课件
外源化学物代谢酶的抑制
抑制类型
(1)可逆或不可逆性结合; (2)发生竞争性抑制;变构作用;
(6)缺乏辅因子.
eg: 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使 其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。
酶抑制剂：西咪替丁、酮康唑、口服避孕药等。
9. 影响生物转化的因素
• 其他影响因素：营养状态、疾病等。
思考题
P52： T1、T2、T8、T9、T10
水溶性↑,易排泄
5.外源化学物生物转化的第Ⅱ相反应类型
6.外源化学物代谢活化产物——终毒物
终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源 性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源 化学物引起毒作用的关键。 一、外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，
(2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种 生物 学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢 活化 之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性 中 间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成 了
(3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活 化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应， 并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至 包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些 硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。
12) 使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二
13) 硫键的内源性二巯基蛋白。
8. 外源化学物的代谢活化和代谢解毒
(1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之 后可 接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几 种 Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在 进 一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。
化学毒物的生物转化PPT课件
（5）亚砜的还原：肝、肾细胞胞浆中硫氧
还蛋白依赖性酶类
（6）脱卤反应：
三、水解作用
(1) 酯酶和酰胺酶：哺乳动物含有，可水解含有
羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸酐等功能基团的 外源化学物。酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸， 酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解为羧 酸和硫醇。
三、水解作用
3.非微粒体酶催化的氧化反应
(1)醇脱氢酶（ADH）：是一种含锌酶，位于
胞浆，分布于肝脏（含量最高）、肾脏、肺脏及 胃黏膜。
RCH2OH + NAD+
RCHO + NADH + H+
（2）醛脱氢：醛脱氢酶可催化脂肪醛和芳香醛
形成酸
RCHO + NAD+
RCOOH + NADH + H+
（3）胺氧化：胺氧化酶，催化单胺类和二胺类
底物（RH）＋O2＋NADPH＋H2→产物（ROH）＋H2O＋NADP+
P－450的催化机制共有七步
①氧化型细胞色素P－450 ( Fe3+）首先与RH结合 形成一种复合物；
②再在NADPH－细胞色素P -450还原酶的作用下， 由NADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞 色素P－450（Fe2+）复合物；
CH3
HO
NN
还原
CH3 NN
CH3
HO
NH2 + H2N
苏丹Ⅳ
邻氨基偶氮甲苯
（3）醛和酮的还原：醇脱氢酶的逆反应、
醛还原酶家族。需要NADPH。
（4）醌还原：NADPH-醌氧化还原酶（DT-
黄递酶）催化双电子还原形成氢醌，也可经 NADPH-细胞色素P-450还原酶催化单电子 还原，生成半醌自由基
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
三四毒物的生物转运和转化市公开课获奖课件省名师示范课获奖课件
生物转化酶旳基本特征：
广泛旳底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有构造酶和诱导酶之分
毒物代谢酶旳分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力旳明显区别 对于解释化学物损伤旳组织特异性具有主要旳毒理学意义。
胞吞和胞吐是两种方向相反旳过程。
生物转运小结:
1、生物转运旳特点： 被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。 2、影响生物转运旳原因： 外源化学物本身旳构造、分子量旳大小、脂/水分配系数旳大小、
带电性、与内源性物质旳相同性等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：
三、毒物在组织中旳贮存：
贮存库（storage depot）:毒物旳蓄积部位。 毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用，
降低靶器官中外源化学物旳量；②当血浆中旳游离 性毒物被排除后，贮存库中旳化学物就会释放进入 血液循环，具有潜在危害。
与血浆蛋白质结合贮存：清蛋白
特点：1、血浆蛋白是临时贮存库；2、外源化学 物与血浆蛋白旳结合是可逆旳，与血浆中游离 型外源化学物形成动态平衡；3、不同旳外源 化学物与血浆蛋白旳结合具有竞争性，结合力 更强旳外源化学物和取代已被结合旳外源化学 物，使之成为游离态而显示毒性。
三、体内特殊生理屏障
⑴ 血脑屏障(blood-brain barrier) 血脑屏障并非是对毒物旳进入中枢神经系统旳完全屏障，
仅体现为较身体其他多数部位旳通透性小。炎症时可变化 其通透性。
⑵ 胎盘屏障(placental barrier) 有关胎盘屏障是否能够预防毒 物从母体进入胚胎，至今没有 得出明确旳结论。相反，有些 毒物则能够经过胎盘进入胚胎。 如致畸物经过胎盘引起畸形； 致癌物也可经过胎盘致癌。
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P-450的命名
P-450是分子量在5000左右，含铁卟啉环的
血红素蛋白。 P-450基因族有27个，并进
一步分为亚族
小鼠用
2:阿拉伯数字 代表基因族
Cyp
CYP2A6
代表基因亚族中 的一个基因
CYP除小鼠外所有 物种的细胞色素 P450的基因和
cDNA
代表基因亚族
人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例
生物转化酶
细胞色素P-450酶系 环氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) N-乙酰转移酶 （Nacetyltransferase,NAT） 谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶
第三章 毒物的代谢转化
I
氧化作用
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
在血浆和细胞中，主要是脱氢反应，胞浆中含 有的醇脱氢酶、醛脱氢酶，可使醇类催化脱氢 成醛，醛类催化下一步脱氢成酸。
抑制剂
诱导剂
a 荼黄酮
焦牛肉，吸烟
二乙二硫氨甲酯
苯巴比妥(PB)
邻甲基苯海拉明
未知
槲皮素
未知
苯磺唑酮
利福平
反苯环丙胺
利福平
氟西汀，洛贝林，奎尼丁 未知
氨基三唑，二甲亚砜 乙醇，异烟肼
乙炔雌二醇
地塞米松，PB，利福平
P-450催化反应是向外源化学物上加入一个 单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶 (monooxygenase)，也称微粒体混合功能 氧化酶(mixed function oxidase)。
P-450 CYPlA2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2Cl9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
底物 乙酰苯胺，咖啡因 香豆素，丁二烯 环磷酰胺 酰胺咪嗪 双氯高灭酸，苯妥英 安定，环已烯巴比妥 异喹呱 乙醇，亚硝胺 尼非地平，二氢吡啶
注：人肝不表达CYPlAl
还原作用
含硫基团还原 醌还原类Fra bibliotek脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
一、氧化作用
微粒体混合功能酶氧化 非微粒体混合功能酶氧化 前列腺生物合成过程中共氧化反应
1.微粒体混合功能酶氧化 （micrososmalmixed function oxidaes,MFO)
该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色 素P-450还原酶等。又称谓立体单加氧酶系或细 胞色素P450酶系。
生物转化
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺 序分为I相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过 氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴 露 CO或O产H生等极，性水基溶团性增，高如并-O成H、为-适NH合2、于-ⅡSH相、反应的底物。
Ⅱ相反应：结合作用
第三章化学毒物的生物转化
1
第三章 化学毒物的生物转化
生物转化（biotransformation): 又称代谢转 化，是指外源性化合物在体内经过一系列 化学变化并形成其衍生物以及分解产物的 过程
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
P-450催化的氧化反应的化学方程简式如下：
RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NADP + + H2O
①静止状态的氧化型P-450中的铁 为3+，和底物结合后，铁的自旋状 态发生改变，极易还原；
②第一个电子加入，由NADPH-细 胞色素P-450还原酶转递来自 NADPH中的电子，使铁变为2价；
P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
Ⅰ相反应
苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒
苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP] 在体内有50多 种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的 环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘，
2.非微粒体酶系氧化反应体系
化学物质的非微粒体氧化反应，是靠线粒体、 胞浆及血浆中的非特异性酶所催化的。
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
生物转化的结果
代谢解毒：化学物(毒性)———→中间产物 (低毒性或无毒性)———→产物(无毒性)
代谢活化：化学物(无毒性)——→活性中间 产物(毒性)——————→产物(无毒性)
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
P-450催化氧化
脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子 （S-、N-、I-)氧化和N-羟基化 杂原子 （O-、S-、N-、Si- )脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用