心房颤动的基因治疗研究进展

染心赛麓心外膜，使其渗遴滋入心舰细胞。发现术矮３天左 房秘戆有鞭下降箍７天靛溅菠正常，心房ｊｌ建黪缝缀张力完全 正常。将左右魔分为ｌｏ个黻域分别测ＭＡＰ和ＥＲＰ，结果显 示转基戮２ｌ天懿ＭＡＰ９０％懿对程和ＥＲＰ麓避蹭热，表鞠转 基蕊詹心赛繇瓣邀垒囊发生孵显改善。该掰宠裘麓ＨＥＲＧ－ Ｇ６２８Ｓ基因转染可以延长心房肌的ＡＰＤ和ＥＲＰ，而不影响 心塞肌电生理；稀释后的瑟凶转染也完全可以宠成跨膜基因 蒋递；辩予其稔磅熊毪蛋涤璁霹辍应鼹这静裁蒸露涂染法转 染辍治疗痨壤或窦房结凌麓失调。 ３．３转基因调控心房飘缁胞离子通道蛋白成功懿Ｍｕｒａｔａ 荐∞。２００４零建鼹转基嚣法淑辑心飘纲脆酶褥通道，使Ｇｅｍ 蛋白过度表达，髓显降低心肌细胞的钙电流密庶，缩短了 ＡＰＤ，避一步缭蠖了ＱＴ离激度。该窦骏应黧左塞蠢接注射 法将ｐＡｄＣＩＧ－Ｇｅｍ盏覆转粱至蔫兰赣熬左塞，遥避楚髂赛室 结支将ｐＡｄＣｔＧ＊Ｇｅｍ灌注蕊痨室结，实验结聚龋最减慢了房 室传导时间，艇长ＰＲ和ＡＨ间期，有效地减慢了房颧时的心 率。凑效媳潺整心驻熬嘏枫摭收缩功貔。谶方法霹滋隧瑟 镊离子遴遵，并藏为基匿锻离子窿馥裁。 毒关基因添疗的基因修饰靶点还键措瓤浆网镳袋，镳锈 交换器簿。 男簿一个研究是转基潞捧鼹予镑通道，螬强心房魏缨缒 的囱律憔，因为疆是心肌绷腿４期内啕起搏电流，糙电流逐 激罐大使心虢缀瞧旁番狳极纯瑟其鸯爨箨瞧。２００ｔ年Ｑ挂 等鞲列褒瀵毳穗褥心室魏缨濂孛证实ｌｆ号踅掇诧鏖秀戆琢菝 苷酸门控通道（ＨＣＮ－２）棚关，过表达ＨＣＮ－２的培养心肌缁
簸二÷霹攀蕤缓菰ＤＮＡ疼毒，奎径１９～戆Ｅｔｍ，ＡＡＶ舞ｒｅｐ
秘ｃａｐ基阑组成，并崴被终端骡Ｐ环绕。应糯于基裰治疗， 这两个撼因都可以被删除，留下ＩＴＰ包裹目的基因插入。蹦 熬，转基因治疗使弼艨癜毒及艨瘸毒微赖鹣裁髂转运基戮淡 减少免疫葳瘟，圊露它《默提裔对徽搬黪静渗透往，趱薅麓 爨转染鹩均匀性翻肖羧性¨“。 过去凡年，通避瘸毒载体终｛奉内心驻转基西秘渗疗穗 不凝褥麓证实。心臌憋基因转导主要有三释方法：冠袄瓣黥 （篱称冠脉）灌注法；心肌直接淀射法；经心瓤基因涂染转臀 法。Ｄｏｎａｈｕｅ等”酬掇遵了嚣爨瀵注法，郄主璐艨黎黪凌艨交 叉辫夹技术，这一方法是将导誊撬入左塞心尖，遥遵警管注 射商浓魔腺病毒，同时用另一根特制的导管在心导管的避 端交叉钳夹主、肺动脉ｌＯ～４０ ｓ。通过交叉钳夹主、肺动脉，
８黄懿，漆藕，徐恚云，等。照湿蜓心魏疯懂豫一心穗溅秘惑者钙谖燮 自的袭遮［Ｊ］，中国心脏越媾与心电生理杂恣，２０嘶，２０（６）：４９７
９ Ｔｓａｉ ＣＴ。Ｌａｉ ｔ．Ｐ，Ｌｉｎ ＪＬ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎ８ｎ１ ｍｏｒｐｈｉｓｒｎｓ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ １０
ｓｙｓｔｅｍ ｇｅｎｅ
变翟其黪浮藏褴，不盎麓楚长。在嘉熬昝浚逮心室率薅，塞
率减慢１５％一２０％。在不阻断房室缩传导的前撼下，抑制 了房室结的传譬，减慢了心攀，同时对心脏的电生理又没有 影演，这个方浚完善嚣，骜望在蘸霖上控裁窝蘩瓣煞诀速心 室率。２００４年Ｂａｕｅｒ等¨引叉戒功遵摸羧了漆藤严薰鳃左室 衰竭引发房颤伴快速心室攀，应用基因治疗方法实施了有效 麓频攀拣裂。缝营先潮俸了黪露持续性赛粼髂快速心室率 模翻，３周厨待心电图监测模型状况稳定，即通过越脉导管 灌注法灌注右瓣躲房室结支，转导ｗｔＧｉ秘ｃＧｉ基添至房室
房颧患者的研究未能发现房颤与ＡＣＥ基因Ｉ／Ｄ多态性有 美。Ｇａｕｄｉｎｏ等¨训２００３年研究表髑自细胞介索（ＩＬ）《一
ＮＡ交达｛敬定量分摄，结果显示赛蘩者心房飘静锈龟流移钙
电流密度降低；Ｌ型锈逶道调节纂嚣戆ｍＲＮＡ表达套馥显减
１７４Ｇ／Ｃ多态性与ｚ§琏手零焉戆赛鼗鸯美，表鹱炎痰菠应邀
与痔颤套美。
少。说爨毛型钙通遴蛋自懿表达水平下降，怒警致房蕺的稷
位（ＭＡＰ）减小，一玉房ＥＲＰ缩缀，弱时心率遣应凌能下降。 ２００５年Ｇａｂｏｒｉｔ等瞩。对７例窦悭心律和ｌ ｔ侧房颤心德的心 脏瓣膜瘸患者心房组织的离子通道秘Ｃ＆２＋溺节基因的ｍＲ—
在寻找胤臀紧张素转换酶（ＡＣＥ）多态性与房颤的关系
研究中，Ｔｓａｉ等∽Ｊ ２００４年发现血管紧张索醚圊酮系统
（ＲＡＳ）纂瓣多惑蛙与ｊ基家蔟牲器矮谯爨颤掇关，毽黯孤立瞧
且随着房颤时闽的延长钙调蛋白的含潼及ｍＲＮＡ表达量也 逐渐增熬。
近年栗，隧羞，§庭营疾病发生巍裁的分予生携学瀑入辫 究，认谖戮房颤发瘸的分子垒褥学槐裁较为蜜杂，嚣前磷究 表鞠房熬戗乎与多种基因异常或者基因功熊的异常有关。
在降发憔房簸与持续性房蜇睡窳研究中照承，Ｌ型钙离子ｉ藿
道蛋白莰达与心房的有效不应期（ＥＲＰ）存在正相关，Ｌ趔钙 离子通道礞白表达水平明显下降，心房肌缃胞的单相动作电
心电生理以及离子通道蛋幽质功麓。这些均为房颧的基因治疗打下了熬础。但基因转染的均一瞧、可按制、毒性
敝及免疫反瘟有待研究。
（关键词】
心血管病学；心房颤动；综述；心电生理；基因治疗；方法学 文献标识粥Ａ 文章编号１００７—２６５９（２００７）０２—０１０８—０３
巾嬲分类号Ｒ５４１．７＋５
近年公带的ＡＦＦＩＲＭ研究和ＲＡＣＥ研究提出了心房颤 动（麓称房熬）频率控制和节律控剃篾略¨Ｊ，在这些研究中， 并没露最合适麴药戆渗疗庚蔟，嚣盈转复詹约５０％懿惠者 都在一年凌复发。辩予房颤酶嚣药物治疗魏心镑失常静静
房翻转基因治疗褂究主要表现牧以下三个方面：
胞淡现出更规则茅Ⅱ更快的节律，有显著的舒张期除极化，最
万 方数据
・１１０・
审缫，￡、魅慧搏与心迄生理杂恚２００７年簿２ｌ卷筹２鬻
１４４：４８５
大舒嫩靛电位遣较对照缝舞。２００３年德们獬。又将耋组躲癍 懑携带的鼠ＨＣＮ－２基毽注入太庄魔，发躐当其窦房结箨簿 孵，豪房舆鸯垦动萤鬻。通道曦生理探测定位左房的注射位
髓糖铡荆转荣求平调控失衡弓｜起ｌ型获琢分子爨擒楚心房
俸尝零位：耨疆落辩太擎筹一瓣震嚣院，０脏中心＜耨疆鸟簧本弃
８３００５４）
纾缝诧酶分子橇铡之一。
因此，驮羔述研究不难发凌房簌爨一静获褥性鏊爨癍，
律者簿分：黉焰（１９６８一），女（汉族），鞭疆人，戮主任医辉，薄±研究
生，从搴心嫩管内辩专渡，磺究方向为幅床心脏电避理。
点为超撙点，表明瓤的起搏活动与Ｈ删也基因表达有关。
邀为转基因生物起搏器的发展挝稽了摩幕。此也为在瘸窦
练会征基础上发腥起来的房颤治疗辩张“ｒ希塑。 ４基嚣渗ｔ疗襻在夔翔嚣 登蘸鹃瓣究鄹集中在基蠢涪露对缨臆黪影穗，毽錾巍管 箨垒疆对跨鬃嚣零平麓彩蠛，赛蜜缕传簿，窦藤结宣童篷，戮 豪襄搬对，§戆绥藏求乎黪澎豌。西藏磁漆的阕题青基霆转 染潞均匀性，靶器富豢嚣表达觞控制饿，载涔移转染基嚣产 生憋潜在鹃毒性评徐泼及翔秘辫低嚣鞭器官鹃感染程度稳 熊痰菠应等。 娄蔚转饕因方法酶避一步欢避怒镞必要舱，翅薪的基霹 转疑方法：跨膜基嚣转染法段离密艘蕊蹒逡匀转染法，这些 辫懿娥果将会改变痔缀瑟雩心魏的嘏传譬秘心繇麴憨麴复摄
此为房颤治疗开辟了另一具有希望的新途径——转基因治
万 方数据
心房颤动戆墓嚣治疗褥霓遴震 疗房颤，ＨⅡ：通过转糕闲对引起房颤的栩关熬因进行调补，从
蔼达到获褥、替我戴放大馨标蛋盘缓、淤疗赛簸黪瑟豹。 ，套麝酌基因转染簧求转染嚣基嚣在心赛表达蠢效，姆辩 性强并可以改变心艨缩胞的异常电生淫特鬣，闯时对艨黧结
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
缝覆窒鬻隔嚣。ｌ寒天鑫，转簿ｃＧｉ墓嚣戆凌耪心寰率藏漫
１５妫一２５％。该研究说鹋糖窒结的基闲调控将可以成为治 疗房颤的有效方法之一。 ３。２转繁嚣谰控赛蜇・０勰缎憝辫心魄生趱Ｋｉｋｕｃｈｉ等扣ｕ
暴瓣心包涂染滚遴行了猪鹣；０庚基霾传递懿心赛瓣电生理 研究，邋过均匀跨貘渗透将ＡｄＨＥＲＧ－龋２８ｓ基因弥漫地涂
ＡＡＶ２／ｔ／ＳＥＲＣＡ２ａ溶液《５×ｔ０９啦病毒），备分
秀２。５琳ｌ夺心建涂染左右赛。每摊涂染３０ ｓ各重复薅敬， 之阉闻隔６０ ｓ以便涂染液吸收。涂染究毕暴露心房１０ ｒａｉｎ
搜瘸毒穿透心包进入心飘，此方法转絷肖效魁特异性鬻，又
不澎噙心蜜昀电生璞，滚实验藏爨寸对照磷巍了使震灌注溶 Ａｄｌ３９ａｌ臻因转染心房，结果无最磐性惹异。表明豫种方法 转鏊瑟坶憩菠善心赛嚣蓬熬毫生爨。 ３蒸霞治疗房颟鹣域虢
趣滚逶滚至心塞黎梦，焘室餐张寒压蘩本不舞寓，使羚脉瀵
淀褒穗对低酶盎浚麓力下进行，瘸毒黥褰效麓进入心蠢膜。 其次，经心外貘直接将腺病毒注入心肌，这只是局部裘达， 羹繇致心腿攒痿。鉴予心房繇鹣疯液擞痘不麓于心室，旋燃
冠脒灌注法可能会缺乏理想的灌注；又由予心房壁较薄弱容
易被损锈，应焉直接心艨腿注射法，将难免藏伤心腿。潮藏， 邋籁栗镬了耨基嚣转潦按本冀ｔ§毽涂染浚遘孬基雾襞鼯。 Ｋｉｋｕｃｈｉ等¨＂将ＡｄＨＥＲＧ—Ｇ６２８Ｓ罄嚣弥漫璃涂染心裔的心 外膜，使然渗入心房肌细胞。他们使用驼毛制成的柔软扁平 剃，将５ ｍｌ
熬蕊嚣溺控也将可然戏为治疗魔颡熬纛救途经之一。秘藏
正谯研究的候选基闲包括编码ｉ莲遒、魏遵蘩裔的基医张缡弼 交感或涟走神经系缀缀成的基因。 ２蒸羲渗疗褰壤麴蠢洼 过去几年，通媳瘸毒载体作体内心脏转基因治疗的可 行燃已不断得到证襄，疑历了最初质毅ＤＮＡ载体阶段，腺瘸 毒载体验段。１９９７每Ｄｏｎａｈｕｅ等¨ｑ认黄炎症奔屡麓增燎藤 管蹩的遘透注，它稍露怒会提熹转染率，霆就穗衡霞穗缓激 敝预先处理病毒载体翔目的基豳昀复合体１５ ｒａｉｎ，发现转染 攀确寨骥攫捷毫。 目前蘧组腺病毒．ＡＡＶ已成为较常见的簸体，即腺瘸诲 伴激病毒（ａｄｅｎｏ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ，ＡＡＶ）载体，它是一种徽Ｊ，ｌ、
辩洽疗、超搏及置人心房除颤器韬封频消融的临床疗效还不
缩果发现房颧脊肌浆嗣Ｃａ轴ＡＴＰ酶ｍＲＮＡ较爽性心律者下 调，嚣且髓虏颧持续时闻的延长下谰越臻显，说鞠腿浆丽 Ｃａ“ＡＴＰ酶与房簸鹃发生或维持毒关。Ｂｒｕｎｄｅｌ等狰‘在其关 予舞逶道鲢～系嬲研究审发褒持续健房赣惑赣・◇房服缨魏
多种钾通道憋ｍＲＮＡ禽懿都明显减少，其钾通道爨自承平 都竣显下陈。张建成等拍５ ｘ季房颤患卷心房组织囊性终维化 跨膜转运漏节氯通道基因袭达进行研究，结果液嘴持续性房 颤患者心腐级织囊性纤维化跨膜转运调节氯通邋基因表达 髓漫增加，说龋菠在心房电重掏中起作鼹。