循环肿瘤细胞的研究进展及其在宫颈癌的研究前景

国际医学放射学杂志ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＲａｄｉｏｌｏｇｙ２０19July鸦42穴4雪：443-446

肝癌循环肿瘤细胞研究进展

刘佳易肖恩华*

【摘要】循环肿瘤细胞（CTC）作为一种可靠的生物标志物，具有无创、检测特异性高等优点。近年来，CTC检测已经广泛用于肝癌诊断，包括肝癌的早期诊断、复发诊断及预后判断等方面。综述CTC转移机制及转移特征、检测技术（包括物理检测和生物检测）的更新及综合应用，结合其在肝癌诊断中的相关研究进展，并对其应用前景进行展望。【关键词】肝癌；循环肿瘤细胞；生物标志物；诊断中图分类号：R735.7文献标志码：A

ApplicationprogressofcirculatingtumorcellsinhepatocellularcarcinomaLIUJiayi,XIAOEnhua.DepartmentofRadiology,SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410011,China【Abstract】Circulatingtumorcells(CTC),asareliablebiomarker,havetheadvantagesofnoninvasiveandhighdetec鄄tionspecificity.Inrecentyears,CTChasalreadybeenwidelyusedinmanagementofhepatocellularcarcinoma(HCC),includ鄄ingearlydiagnosis,recurrencediagnosisandprognosisestimationandsoon.Inthisarticle,wereviewedtherelatedresearch鄄esinHCCdiagnosisandintroducedthemechanismandcharacteristicsofCTCtransfer,thelatestdetectiontechniques(in鄄cludingphysicaldetectionandbiologicaldetection)andtheirapplications,andprospectiveofCTC.【Keywords】Hepatocellularcarcinoma;Circulatingtumorcells;Biomarker;DiagnosisＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ，２０１9，42（4）：443-446

中华临床医师杂志ｆ电子版）２０１４年８月第８卷第１６期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ａｕｇｕｓｔ　１５．２０１４．ｖ０Ｉ．８．Ｎｏ　结直肠癌循环肿瘤细胞的研究进展　王瑞玲李雪孙鹏邢佳杨英杰　【摘要】　肿瘤复发转移是导致死亡的主要原因。在外周血中检测循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）对解　决复发转移监测、肿瘤分子特征等临床问题有重要的应用价值。随着新的检测技术和方法的出现，　使得ＣＴＣ检测的特异性和灵敏度有了很大提高。本文从ＣＴＣ的形成机制、检测方法以及ＣＴＣ检测　与结肠癌患者的治疗疗效、预后及手术的相关性几个方面，全面阐述了ＣＴＣ检测在结直肠癌的研究　进展。　【关键词】　结直肠肿瘤；　预后：　循环肿瘤细胞；　肿瘤复发转移　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅＨｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　Ｗａｎｇ　Ｒｕｉｌｉｎｇ＊，Ｌｉ　Ｘｕｅ，Ｓｕｎ　Ｐｅｎｇ，　ＸｉｎｇＪｉａ，Ｙａｎｇ　Ｙｉｎｇｆｉｅ．＊ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｒｔｉｌｌｅｒｙ　ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅ　Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　Ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ　Ａｒｍｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００８８，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＲｕｉｌｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇ．ｒｕＬｌｉｎ．ｇ＠１６３．ｃｏｎ＇ｌ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ａｓ　ｔｈｅ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｃａｕｓｅ　ｔｏ　ｄｅａｔｈｓ．　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ（ＣＴｃ）ｉｎ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｈａｓ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｖａｌｕｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｒｅｃｒｕｄｅｓｃｅｎｃｅ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．ｎ１ｅ　ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｍａｋｅ　ｔｈｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ＣＴＣ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｇｒｅａｔｌｙ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙ　ｅｘｐｏｕｎｄｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｏｆ　ＣＴＣ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｆ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ＣＴＣ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ＣＴＣ，ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ；Ｔｕｍｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　结直肠癌是最常见的严重威胁人类健康的恶　性肿瘤之一，全世界范围内，每年约有１００万的新　发病例及５０万的死亡病例。在恶性肿瘤中，肿瘤　转移是重要的预后因素，是导致死亡的主要原因。　早期患者的预后受病灶位置、局部淋巴结转移　侵　犯血管、分化程度和血清肿瘤标记物癌胚抗原　（ｃａｒｃｉｎｏ．ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）等预后因子影　响，然而这些指标对于部分患者的预后仍然是不准　确的。选择最佳的结直肠癌患者治疗策略，如何　有效地限制转移复发依然是目前临床上的主要挑　战［¨。　循环肿瘤细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅＵ，ＣＴＣ）　是指因自发或诊疗操作由原发灶或转移灶进入外　周血循环的肿瘤细胞。侵入循环系统的肿瘤细胞，　大部分由于机体的免疫识别、机械杀伤及自身凋亡　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１４．１６．０２２　作者单位：１０００８８北京，第二炮兵总医院消化内科（王瑞玲、李　雪）：北京莱尔生物医药科技有限公司（孙鹏、邢佳、杨英杰）　通讯作者：王瑞玲，Ｅｒｒｍｉｌ：ｗａｎｇ．ｒｕｉ．１ｉｎ．ｇ＠１６３．ｃｏｍ　・综述・　

实验与检验医学２０１７年４月箜　鲞箜　塑垦墨卫　巫　坠　！　ｇ　坠　，　Ｐ！１２　！，　！：　§：　：　．１３５．　・述评・　循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）生物学特性及其在胃癌中的研究进展　卢荣ｔ综述，陈强ｚ，施纯玫。审校　（１、福建省肿瘤医院输血科，福建福州３５０００１；２、福建医科大学附属协和医院肿瘤内科，福建福州３５０００１）　摘要：目前．外周血中循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）作为“液态活检”的主要研究对象，正成为癌症研究中最热门的领域之一。　ＣＴＣ被认为肿瘤侵袭的标志物．其检测方法也越来越被重视。ＣＴＣ独特的分子特性能帮助我们更好的推断肿瘤转移情况，评　估治疗疗效　本文综述了近年来关于ＣＴＣ的生物学特性以及ＣＴＣ在胃癌中的最新研究进展，并探讨了ＣＴＣ在胃癌个体化　治疗方面的应用及挑战。　关键词：循环肿瘤细／￣（ＣＴＣ）；胃癌；临床意义；生物学特性　中图分类号：Ｒ７３５．２．Ｒ７３０．４３　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７４—１　１２９（２０１７）０２—０１３５—０５　ＤｏＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４—１　１２９．２０１７．０２．００１　循环肿瘤细胞ｒｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ，ＣＴＣ）是　指由实体恶性肿瘤原发灶或者转移灶释放入血液　循环系统的细胞【ｌＪ．是导致肿瘤转移及复发的重要　因素　循环肿瘤细胞的检测是当下三种热门非侵　人性液体活检方法中的一种［２１，因此检测外周血中　的ＣＴＣ具有重要临床意义。最新研究理论证实【３Ｊ，　除了从已形成的实体瘤病灶（原发灶，转移灶）脱　落人血外．肿瘤细胞在癌前病变的早期形成实体　瘤病灶之前就有可能进入血液系统中，由此可提　示循环肿瘤细胞的存在往往要早于影像学和临床　症状的表现．因此相较于目前临床上传统肿瘤标　志物监测和肿瘤的影像学检查，ＣＴＣ能较早提示　肿瘤的复发和转移。此外，部分肿瘤患者血液中还　存在细胞团形式的ＣＴＣ。ＣＴＣ细胞团相比单个循　环肿瘤细胞具有更强的转移潜能　和耐药性『５］，与　预后的相关性也更强［６１　在肿瘤形成早期。ＣＴＣ检　测有助于鉴别肿瘤的良恶性．评估转移风险．为早　期针对性治疗提供可能川：在进展期，ＣＴＣ能帮助　监测疗效．评价预后．其与肿瘤分期也有一定相关　性；另外，有研究证实，ＣＴＣ携带肿瘤遗传信息，可　作为新型肿瘤标志物进行研究［８１　１　ＣＴＣ概述以及生物学特性　１．１　ＣＴＣ的研究历史１８６９年．澳大利亚内科医生　Ｔｈｏｍａｓ　Ａｓｈｗｏｒｔｈ在一名转移瘤死者的外周血上发　现了循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）。其能反映原发肿瘤的特　基金项目：福建省自然基金卫生联合资金项目，编号：２０１５Ｊ０１３９７　作者简介：卢荣，男，１９８３年生，学士学位，在读研究生，检验技师，　研究方向：肿瘤学等。　通信作者：陈强，教授，博士生导师，Ｅ—ｍａｌｔ：ｃｑｉａｎｇ８＠１８９．ｃｎ；施纯　玫，副教授，硕导。　性　１８８９年英国病理学家Ｐａｇｅｔ　Ｓ提出了著名的　“种子和土壤”假说（ｓｅｅｄ　ａｎｄ　ｓｏｉｌ　ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）ｔ砌，提　出了循环肿瘤细胞作为“种子”，在肿瘤发生、转移　过程中起了重要的作用。但由于当时检测手段的　限制．从外周血精确检测极低浓度的ＣＴＣ是一个　巨大的挑战．直到２０世纪９０年代中期开始探索　捕获、分析ＣＴＣ的方法并进行了大量临床试验，　ＣＴＣ的价值才被逐渐认识到。２００４年至２００８年美　国ＦＤＡ相继批准ＣｅＩ１Ｓｅａｒｃｈ技术用于转移性乳腺　癌、前列腺癌和结直肠癌的临床诊断［１１－１３】，２００７年　ＣＴＣ又被美国临床肿瘤学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．ＡＳＣＯ）ＡＳＣＯ推荐为肿瘤标志　物　随着现代肿瘤生物学研究的进展．尤其是检测　技术的进步．ＣＴＣ已成为肿瘤基础和ｆ临床研究的　一个热点。　１．２　ＣＴＣ的生物学特征与功能　１．２．１　ＣＴＣ与肿瘤细胞的转移机制具有局部浸润　和远处转移的能力是恶性肿瘤最重要的生物学特　性．它是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因．也是　临床治疗的难题。肿瘤的转移有两种假说。包括物　理捕获假说［Ｉ４Ｊ和黏附分子介导假说［１５Ｊ，这两种假说　是同时存在的．对立统一．共同促进肿瘤转移的研　究与防治　肿瘤的转移是一个复杂的病理生理过　程，经典的肿瘤转移经过原发灶肿瘤、肿瘤细胞播　散入血并在外周血存活、局部细胞侵袭周围基质、　运送至远端器官、形成转移灶等阶段【垌。而在这过　程中．ＣＴＣ在肿瘤转移与复发过程中发挥着重要　的作用　早期的观念认为病情发生恶化或者进展　的时候肿瘤才会发生转移．但目前越来越多的证　据表明肿瘤的播散转移在早期肿瘤就可能出现．

循环肿瘤细胞研究进展

任文君，孙国平(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽合肥230022)

摘要：循环肿瘤细胞（CTCs）存在于患者外周血中，是造成肿瘤转移和复发的主要原因。外周血中的CTC是非常罕见的，要求检测方法具有高敏感性及高特异性，成为临床常规检测的巨大挑战，但是检测CTC在协助诊断、早期发现肿瘤的微转移、指导个体化治疗、评价治疗效果及预后方面上具有重要的临床意义。该文将对其检测方法及临床应用进行探讨。关键词：循环肿瘤细胞；检测；治疗

Ashworth曾在1986年首次发现并提出循环肿瘤细胞（CTCs）的概念［1］。CTC定义为自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞［2］。肿瘤转移是一个涉及多步骤多因素的复杂过程，肿瘤细胞由原发灶脱落，侵入循环系统，大部分由于机体的免疫识别、机械杀伤及自身凋亡在短期内死亡，只有极少数存活下来，在远隔脏器或原发脏器中定居，发展为转移灶［3-4］。有些播散的肿瘤细胞和微小转移灶在切除原发灶后可以保持休眠状态并在若干年后形成转移灶［5］。因此，在外周血中检测到CTC提示可能有早期转移存在，尤其是临床尚未发现的微转移病灶。CTC的检测包括以下2个步骤：（1）富集，方法包括形态学或免疫学为基础的技术。（2）检测，方法包括细胞计数和核酸检测技术。因为CTC在外周血中是非常罕见的（1个CTC/106～107个单核细胞），富集细胞可提高检测的敏感性，富集之后则通过细胞计数或核酸检测技术利用肿瘤特异性标志物对CTC进行检测及分析。1富集1．1以形态学为基础的富集膜滤过分离肿瘤细胞技术（ISET）通过肿瘤细胞体积大小进行富集［6］，就像一个微孔过滤器根据CTC的大小差异使其分离，其隔离灵敏度阈值接近每毫升全血一个癌细胞［7］，其优势在于不破坏CTC的形态，利于后续对单个CTC进行形态学、免疫细胞学及遗传学特征的研究，但只适合部分肿瘤，不适合那些体积小于2倍粒细胞大小的肿瘤细胞。基于密度梯度分离，单核细胞较其他血液成分密度低，因此可依据密度梯度差异将肿瘤细胞和单核细胞从其他血液细胞中分离出来，如Ficoll-Hypaque和Oncoquick。与传统的Ficoll