利用网络药理学方法探讨连夏宁心方治疗冠心病痰热证药理学机制的临床与基础研究

宁心涤痰汤治疗冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）临床研究宁微辛颖李旭新王皖琪杨威发布时间：2023-07-15T07:46:56.346Z 来源：《医师在线》2023年8期作者：宁微辛颖李旭新王皖琪杨威[导读] 目的：探究分析宁心涤痰汤治疗冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）的效果。

方法：从我院收治的冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）患者中抽选60例作为本次研究对象，采用盲抽法分组，治疗组30例，接受西医基础治疗+宁心涤痰汤煎服治疗，对照组30例，仅采取西医基础治疗，对比两组临床治疗效果。

结果：治疗后，治疗组心绞痛发作次数、心绞痛持续时间、心电图疗效、硝酸甘油停减率、西雅图心绞痛量表评分、中医证候评分明显优于对照组（P<0.05）。

两组均未出现不良反应。

结论：在冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）患者中采取宁心涤痰汤治疗可以改善患者临床症状，治疗安全性高，值得推广应用。

齐齐哈尔市中医医院黑龙江齐齐哈尔 161000摘要：目的：探究分析宁心涤痰汤治疗冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）的效果。

方法：从我院收治的冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）患者中抽选60例作为本次研究对象，采用盲抽法分组，治疗组30例，接受西医基础治疗+宁心涤痰汤煎服治疗，对照组30例，仅采取西医基础治疗，对比两组临床治疗效果。

结果：治疗后，治疗组心绞痛发作次数、心绞痛持续时间、心电图疗效、硝酸甘油停减率、西雅图心绞痛量表评分、中医证候评分明显优于对照组（P<0.05）。

两组均未出现不良反应。

结论：在冠心病不稳定型心绞痛（痰浊闭阻兼心血瘀阻型）患者中采取宁心涤痰汤治疗可以改善患者临床症状，治疗安全性高，值得推广应用。

关键词：宁心涤痰汤；冠心病不稳定型心绞痛；临床效果冠心病不稳定型心绞痛在临床上发生率非常高，患者发病的时候，会有快速的、长时间的剧烈胸痛，需要及时接受治疗，否则可能危及到患者的生命安全[1]。

世界最新医学信息文摘 2021年 第21卷 第5期231投稿邮箱：zuixinyixue@·中医中药·基于复杂网络的冠心病痰热瘀结证中药配伍特点分析任晓宇（天津中医药大学，天津 301617）0　引言复杂网络是构成复杂系统的基本框架，由节点和节点间的连线所组成，节点表示系统的各个元素，而连线则表示元素间的相互作用[1]。

针对各种疾病尤其是冠心病的复杂性，利用复杂网络挖掘冠心病的中医辨证治疗经验已经成为研究热点，而中医复方的多成分和君臣佐使配伍特点，采用复杂网络进行研究是可行的[2]。

冠心病属中医学“胸痹”“心痛”等病范畴，中医学认为本病病机为“本虚标实，虚实夹杂”，8129例冠心病患者中医证候学临床流行病学调查结果显示，证属血瘀证者占77.52%，痰浊证占43.67%，其中痰多属热痰，痰热瘀结已成为冠心病较常见的中医证候表现[3]。

本研究将发表的中医药治疗冠心病痰热瘀结证临床研究中所涉及的方药进行分析，并基于有效病例运用复杂网络方法总结用药规律。

1　资料与方法1.1　一般资料。

以“冠心病、心绞痛、胸痹、心痛、真心痛、痰热血瘀、瘀热互结、痰热瘀结、痰瘀互结、痰血瘀滞、痰瘀痹阻、痰瘀滞络、痰结血瘀、痰浊瘀阻”等为检索词，检索2000年至2020年中国知网、万方和维普等中文数据库中涉及中药复方治疗冠心病痰热瘀结证的相关文献。

1.2　文献检索办法。

制定相关文献纳入标准：①研究类型：所有冠心病痰瘀互结证治疗性文献，包括临床观察、典型医案等文献。

②干预措施：包括经方、自拟方、单味中药等。

文献排除标准：排除综述类、随机对照研究、方药机制、药理、药效等文献。

共搜索到文献179篇，经过文献筛选共遴选出符合条件的文献36篇，涉及中药129味。

1.3　研究方法。

基于中医药治疗冠心病痰热瘀结证的有效临床研究，依据中药的同现关系选择一定阈值以上的中药，利用Gephi 软件中的快速模块性优化方法构建中药之间的网络，两个中药同时出现的处方越多，连接这两个中药的边的权重值就越大，表明两个中药关系越紧密。

-3744-WORLD CHILESE MEDICILE Decembei.2020,Vol.15,Nv.20基于网络药理学探讨丹参-红花药对治疗冠心病的作用机制范吉林1朱婷婷4薛振宇1任雯庆1郭经奇1张世亮5(2山东中医药大学,济南,259210；4滨州医学院附属医院神经外科五病区,滨州,256602；8山东中医药大学附属医院心病四科，济南,250210)摘要目的：利用网络药理学的方法探讨丹参-红花药对治疗冠心病的作用机制。

方法：运用TCMSP网络数据库对丹参-红花两味药主要有效成分及作用靶点进行筛选和挖掘，利用CytoscapeV.7.4软件,构建中药成分-靶点网络图；以0MIM在线分析平台挖掘冠心病的相关作用靶点，基于STRILG数据库构建丹参-红花治疗CHD的蛋白质-蛋白质相互作用(PP【)网络图，然后进行拓扑分析，筛选出丹参-红花治疗冠心病的核心靶点。

利用Metascape数据库对药物-疾病交集靶点进行生物通路及富集分析。

结果：丹参-红花成分-靶点网络图包含87个有效成分，相对应靶点1693个;核心靶点涉及TNF、白细胞介素DB((LDB)、髓过氧化物酶(MPO)、血管细胞黏附蛋白](VCAM])、血管內皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶3(MMP3)等。

结论：丹参-红花治疗冠心病主要靶点参与与流体剪切应力与动脉粥样硬化、活性氧代谢过程、DNA结合转录因子活性的正调控、蛋白质复合物装配的正调控、细胞活化的调节等相关，其中聚集在流体剪切应力与动脉粥样硬化的靶点最多。

关键词丹参-红花；网络药理学;冠心病;作用机制Sthdy on the Mechanism of Herk Pais Radis Salviae Miltiorrhizae-glos CarthamsS Treehng Coronai'y Heerh Diseese Based on the Network PharmacdogyFAN Jilin1,ZHU TingUng5,XUE Zhexyg,REN Wexsing1,GUO JingqR,ZHANG Shiliarg3 (1ShaTl0ong Universita l TTa0itional Chinese Menicig,Jinan254010,Chinn；4Department l Neurosurgero, ^filiateP Hospitnl ol Binzhoo MePicnl Collepr,Binzhoo256690,Chga；3Depart/nent l Caroiolofy,^filiateP Hospitni l Shan0ong University l Tranitionnl Chinese Mepicinr,9oan250014,bhinn)Abstryct Objective:To expPre and analyze the m echanism of Rabid Salviae MilPorrhizve-Clos Carthami herk pair or the treating coronary heart disease th r ough uetworU pharmacoPgy.Methode:The TCMSP uetworU database was useC to screen and miue the main eXecUve componexts and taryets of Danshep-Horghuv, and the CytoscapeV■7.2software was useC to construct the uetworU Sl­apram of trabidorvi Chiuese meCiciue componexts and taryets.The OMIM onliue analysis platform was useC to miue the rePvau-taryets of coronary heart disease.BaseC or STRILG database,the proWin-proWin interaction(PPC uetworU diapram(PPC of Dan­shep-Horghuv for CHD treatmext was corstructeC.Theo Wpologicai analysis was performeC to screen out the core taryets of Dansh­ep-Horghuv for CHD meatmext.Metascape database was useC to anapvv the biological pathway and60/01116x1of drug-Pisease in-tersectior taryets.Results:The uetmork diapram of Danshep-Horghuv and taryet cormins87active componexts and1693corrv-sponding taryets.The core taryets iucluUv TNF,1L1B,MP0,VCAM1,VEGFR,MMP3,etc.Conclusion：F can be seex that the main taryet081/0x8400of Danshep-Honghup in treating coronary heart disease is rePteC to2uib shear stress and atherosclerosis；active oxyyex metaboPsm process,positive reyuPtWr of DNA binding transc/ptior factor activity,positive reyuPtWr of protein com-ppa assembly‘reyuPtWr of cell activetmu,etc.Among them,the Pryest amoxut of taryets were coucextrateC in Ouib$1x01stress and atherosclerosis/which fu/her RusWaWp that Danshep-Horghua hab more pathways and more complicawC mechanisms in trec-Ung coronary heart disease:and also suggeswC that this biological process might be as impo/aut direction for future research or Danshep-Horghup in treating CHD.Keyworks DansPex-Honghua；Network Pharmacology;Coronary heart disease；Mechanism中图分类号：R285；R284文献标识码:A doi：10.3969/j.ims1273-7202.2020.24.S04基金项目：国家科技重大专项重大新药创制项目(2227ZX29321028)作者介绍:范吉林(1298.29—)，男，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合治疗心血管疾病方向的研究,E-mSC932438027@通信作者:张世亮(1294.12—)男，博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中西医结合治疗心血管疾病方向的研究,E-mSi：zhsgkiR iangsh@世界中医药2424年5月第5卷第24期-3741-冠心病(Coroxary Hex/Disexsa,CHD)是一种常见的心血管疾病,好发于老年人，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，患病率呈逐年上升的趋势3］。

㊃数据挖掘㊃基金项目:湖南省教育厅科学研究重点项目(21A0253);湖南中医药大学2022年度学科建设 揭榜挂帅”项目(22JBZ005);湖南中医药大学中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地开放基金项目(21PTKF1012);湖南中医药大学2022年研究生创新项目(2022CX04);湖南中医药大学2023年 一方”研究生创新项目拟立项项目(2023YF07)作者单位:410208　长沙,湖南中医药大学[匡慧芳(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)㊁郭志华㊁刘祎(博士研究生)㊁王明韵(硕士研究生)㊁张秋雁]作者简介:匡慧芳(1999-),2021级在读硕士研究生㊂研究方向:心血管疾病的中医药防治研究㊂E⁃mail:1987117101@通信作者:张秋雁(1971-),博士,教授,博士生导师㊂研究方向:心血管疾病的中医药防治研究㊂E⁃mail:1746821852@基于网络药理学和分子对接技术探讨血府逐瘀汤 异病同治”治疗冠心病和缺血性脑卒中的作用机制匡慧芳　李静　郭志华　刘祎　王明韵　张秋雁【摘要】　目的　通过网络药理学方法结合分子对接技术探讨血府逐瘀汤 异病同治”治疗冠心病和缺血性脑卒中的作用机制㊂方法　在TCMSP 数据库检索并结合文献筛选血府逐瘀汤11味中药的活性成分和作用靶点,通过Uniprot 数据库匹配靶点官方名称㊂从OMIM㊁DrugBank㊁DisGNET㊁TTD㊁GeneCards 数据库获取冠心病和缺血性脑卒中相关疾病靶点,取交集靶点,构建 单味药 共有靶点 疾病”网络㊂建立蛋白间相互作用网络,利用Centiscape 插件筛选关键靶点,利用MetaScape数据库进行GO 功能分析和KEGG 通路富集分析㊂通过AutoDockTools-1.5.6进行分子对接预测㊂结果　筛选后得到血府逐瘀汤活性成分192个,作用靶点394个;与冠心病和缺血性脑卒中相关且排序靠前的通路有脂质和动脉粥样硬化㊁缺氧诱导因子⁃1㊁松弛素㊁核因子⁃κB 信号通路等,主要与脂质代谢㊁炎症反应㊁氧化应激㊁血管生成和细胞凋亡等生物学过程相关㊂本方中主要活性成分木犀草素㊁山柰酚㊁柚皮素与靶点蛋白蛋白激酶1㊁白蛋白㊁胰岛素结合较好㊂结论　基于网络药理学的方法发现血府逐瘀汤通过多靶点㊁多途径治疗冠心病和缺血性脑卒中,且多个成分表现出良好的活性;可能通过抗氧化㊁抗炎㊁抑制细胞凋亡㊁调节激素水平㊁促进血管生成等作用,改善局部缺血缺氧状态,发挥 异病同治”作用㊂【关键词】　血府逐瘀汤;　冠心病;　缺血性脑卒中;　异病同治;　网络药理学【中图分类号】　R259　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.04.004Exploration of themechanism of Xuefu Zhuyu Decoction in treating coronary heart disease and ischemic stroke with the concept of Different Diseases with the Same Treatment ’based on network pharmacology and molecular docking technologyKUANG Huifang ,LI Jing ,GUO Zhihua ,LIU Yi ,WANG Mingyun ,ZHANG Qiuyan Hunan University of Chinese Medicine ,Changsha 410208,China Corresponding author :ZHANG Qiuyan ,E⁃mail :1746821852@【Abstract 】　Objective To explore the mechanism of treating coronary heart disease (CHD)andischemic stroke (IS)in Xuefu Zhuyu Decoction by network pharmacology combined with molecular docking technology.Methods The active ingredients and target of 11herbs of Xuefu Zhuyu Decoction weresearched in TCMSP database,and the official name of the target was matched through Uniprot database.CHD and IS⁃related disease targets were obtained from OMIM,DrugBank,DisGNET,TTD and GeneCards databases,and intersection targets were selected to construct a single drug common target disease’network.Centiscape plug⁃in was used to screen key targets,and MetaScape database was used for GO functional analysis and KEGG pathway enrichment analysis.Molecular docking prediction was performed by AutoDockTools⁃1.5.6.Results　192active ingredients and394targets of Xuefu Zhuyu Decoction were obtained after screening.The pathways related to CHD and IS are lipid and atherosclerosis,HIF⁃1,relain and NF⁃κB signaling pathways,which are mainly related to biological processes such as lipid metabolism, inflammatory response,oxidative stress,angiogenesis and apoptosis.Luteolin,kaempferol and naringenin were well combined with target proteins AKT1,ALB and INS.Conclusion　Based on the method of network pharmacology,Xuefu Zhuyu Decoction was found to treat coronary heart disease and ischemic stroke through multi⁃target and multi⁃pathway,and several components showed good activity.It may improve the state of ischemia and hypoxia by anti⁃oxidation,anti⁃inflammation,inhibiting apoptosis,regulating hormone level,promoting angiogenesis and so on,and play the role of treating different diseases together’.【Key words】　Xuefu Zhuyu Decoction;　coronary heart disease;　ischemic stroke;　different diseases should be treated together;　network pharmacology 心脑血管疾病为中国城乡居民的首要死亡原因,其患病率和死亡率仍居高不下[1]㊂研究表明冠心病(coronary heart disease,CHD)发展程度与缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)有密切关系,二者相互促进病情发展,给临床用药造成了困扰㊂且患病后遗留不同程度的功能障碍,影响患者的生活质量[2]㊂CHD和IS具有相似的致病因素,均与血压水平㊁吸烟等常见危险因素有关,古代医家认为二者发病与外邪㊁痰饮㊁气血亏虚㊁阳气不足而致病理因素瘀滞血脉关系密切[3]㊂血府逐瘀汤是活血化瘀经典名方,出自清代王清任‘医林改错“,由桃仁㊁红花㊁当归㊁川芎㊁枳壳㊁柴胡等11味中药组成,临床上用于治疗心脑血管等疾病,疗效确切[4⁃7]㊂越来越多的证据支持神经系统与心血管系统的生理㊁病理之间存在密切联系,称之为脑 心轴㊂现代研究显示脑卒中所致心脏损伤(stroke induced heart injury,SIHI)其病理生理机制分为全身系统性和心脏局部性[8⁃10],同时二者在多个病理变化上十分相似,如动脉粥样硬化的形成㊁血流动力学异常和炎症反应等过程㊂而血府逐瘀汤在保护血管内皮㊁改善血液流变学特征㊁抗炎和抗氧化应激等方面疗效确切[11]㊂基于中药成分数据库㊁潜在靶标预测技术㊁网络分析平台的网络药理学研究方法与中药及其复方所发挥的药效作用相符,有助于血府逐瘀汤 异病同治”治疗CHD和IS的科学内涵和分子机制的阐释[12]㊂本研究探索血府逐瘀汤治疗CHD和IS 的活性成分㊁作用靶点及其参与的生物过程和信号通路,进而构建关联网络,为阐释血府逐瘀汤 异病同治”效果的科学内涵和效应机制提供了新思路和新方法,为血府逐瘀汤的临床新应用提供理论依据㊂1　资料与方法1.1　血府逐瘀汤药物活性成分筛选与靶点获取在TCMSP数据库(TCMSP,https://old.tcmsp⁃/tcmsp.php)中检索本方药物组成,筛选血府逐瘀汤各药物的活性成分(OB≥30%,DL≥0.18为条件)[13⁃14],基于上述候选成分获取相应靶标㊂此外,对于未收录的中药结合相关文献[15],对其中有明确生物活性及药理作用的成分予以纳入㊂经Uniprot蛋白质数据库(https://)校正靶标名称㊂1.2　疾病靶点的获取以 Coronary heart disease”和 Ischemic stroke”为关键词分别在OMIM(https://)㊁GeneCards(https:///)㊁DisGeNET (https:///)㊁TTD(http:// /gp)和DrugBank(https://go. )数据库中获取CHD和IS的疾病相关靶点㊂汇总并去重以上数据库疾病靶点,即为治疗CHD和IS两种疾病的潜在靶点㊂通过靶点可构建疾病与活性成分关联进而建立与各药材的关系㊂1.3　复方网络图及PPI网络构建及分析在Cytoscape3.7.1软件中上传血府逐瘀汤的中药㊁有效成分及相应靶点,构建 中药 成分 靶点”复方网络图㊂将有效成分相应靶点与疾病靶点的交集靶点导入STRING11.5数据库(https://cn. string⁃/),限定物种为 homo sapiens”,蛋白间相互作用(protein⁃protein interaction,PPI)≥0.4,下载PPI数据,可得到关键靶点信息,并通过Cytoscape3.7.1进行可视化㊂1.4　基因本体功能和基因组通路富集分析采用Metascape()基因富集分析库对 1.2”项交集靶点实现基因本体(Gene Ontology,GO)分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析㊂设置物种为 H.sapiens”,最小交叠值为3,P<0.01,GO分析分别采用生物过程(biological process,BP)㊁细胞组成(cellular component,CC)㊁分子功能(molecular function,MF)结果的前10位,KEGG分析根据校正后P值大小对结果进行排序,结果通过微生信网站(www. )绘制BP㊁CC㊁MF三合一柱状图和KEGG气泡图㊂1.5　分子对接分别通过Pubchem数据库(https://pubchem. /)和PDB数据库(https://www. /)获取活性成分的2D结构的mol2格式文件及靶标3D结构的pdb格式文件,运用AutoDockTools⁃1.5.6软件进行分子对接,通过比较结合能的大小分析化合物和靶点间的亲和力,对接结果经Pymol软件可视化呈现㊂2　结果2.1　血府逐瘀汤 中药 成分 靶点”网络图通过TCMSP数据库筛选并检索对应靶蛋白,去除重复的活性成分后共获得189种,包括桃仁23种㊁红花22种㊁当归2种㊁牛膝4种㊁川芎7种㊁桔梗7种㊁赤芍29种㊁枳壳5种㊁柴胡17种㊁甘草92种,共有成分有11种,并结合文献补充生地黄3个活性成分㊂通过Uniprot数据库查找对应靶蛋白名称,去除重复和无效靶点后得到394个靶点蛋白㊂将血府逐瘀汤的组分㊁有效成分和预测靶标导入Cytoscape3.7.1软件进行可视化展示,构建 中药 成分 靶点”网络图,该网络包括556节点,2533条边,见图1㊂2.2　血府逐瘀汤治疗CHD和IS的共同靶点检索OMIM㊁DrugBank㊁DisGNET㊁TTD㊁GeneCards数据库,获得CHD相关疾病靶点2719个㊁IS相关靶点2220个㊂将血府逐瘀汤中所预测的靶点和2种疾病的靶点分别输入在线网站Venny 2.1.0(b.csic.es/tools/venny/),得到135个交集靶点(图2),导入Cytoscape3.7.1构建血府逐瘀汤治疗CHD和IS的 单味药 共有靶点 疾病”网络(图3)㊂通过对网络进行拓扑分析,Degree值大小说明该成分在网络中的调控作用的强弱㊂将数据按Degree值降序排列并下载文件,结果表明,槲皮素㊁木犀草素㊁山柰酚等化合物可能是血府逐瘀汤治疗CHD和IS的核心成分,具体信息见表1㊂图2　血府逐瘀汤治疗CHD和IS的靶点交集韦恩图表1　血府逐瘀汤治疗CHD和IS的成分中度值前10的活性化合物的相关信息编号MOL ID化学成分度值OB(%)DL药物C1MOL000098Quercetin8346.430.28红花㊁牛膝㊁甘草㊁柴胡D1MOL000006Luteolin3036.160.25红花㊁桔梗G1MOL000422Kaempferol2941.880.24红花㊁甘草㊁柴胡J1MOL004328Naringenin2059.290.21枳壳㊁甘草K1MOL000354Isorhamnetin2049.600.31甘草㊁柴胡ZQ2MOL005828Nobiletin2061.670.52枳壳DH2MOL000388Gamma⁃aminobutyric acid1824.090.01生地GC12MOL0038967⁃Methoxy⁃2⁃methyl isoflavone1842.560.20甘草GC3MOL000392Formononetin1869.670.21甘草HH10MOL002773Beta⁃carotene1737.180.58红花图1　血府逐瘀汤 中药 成分 靶点”网络图注:绿色代表两种疾病;红色部分:TR桃仁;HH红花;DG当归;DH生地黄;NX牛膝;CX川芎;JG桔梗;CS赤芍;ZQ枳壳;GC甘草;CH柴胡;蓝色部分:疾病和药物的相交靶点㊂图3　血府逐瘀汤 单味药 共有靶点 疾病”网络图2.3　构建共有靶点PPI 网络利用STRING11.5构建PPI 网络,见图4㊁5㊂该网络含135个节点,2971条边㊂节点代表靶点,连线代表它们的交互作用,颜色深浅代表靶点度值大小㊂根据表2中网络节点的度值㊁介数中心性和中心接近度参数综合筛选排名靠前的核心靶点,其中白蛋白(albumin,ALB)㊁白细胞介素(interleukin,IL)⁃6㊁肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)㊁RAC⁃丝氨酸/苏氨酸⁃蛋白激酶(RAC⁃alpha serine /threonine⁃protein kinase,Akt1)㊁胰岛素(insulin,INS)㊁白细胞介素⁃1β(interleukin⁃1,IL⁃1β)的度值最突出,提示以上靶点可能是血府逐瘀汤治疗CHD 和IS 的核心靶点㊂图4　潜在靶点PPI网络图图5　关键靶点PPI 网络图表2　血府逐瘀汤治疗CHD 和IS 的相同靶点PPI 拓扑分析表靶点名称介数中心性(Betweenness Centrality)中心接近度(Closeness Centrality)度值(Degree)ALB 0.074399430.86451613113IL⁃60.038939140.853********TNF 0.036011970.84810127110Akt10.034398540.81212121105INS 0.028527870.80722892102IL⁃1β0.024251740.79761905101VEGFA 0.015566550.7613636493TP530.012842340.7403314989CASP30.013302710.7322404487PPARG 0.015315470.7362637486JUN0.011450320.7282608786MAPK30.011252480.7243243285PTGS20.009588170.7243243285MMP90.008714680.7204301184CCL20.009493510.7127659682CXCL80.009305870.7127659682HIF1A 0.007064630.7015706879NOS30.018498960.7052631678STAT30.006263870.6979166778CTNNB10.008917350.6943005277EGF 0.008105770.6943005277IL⁃100.006576050.6943005277ESR10.020097530.6907216576CAT 0.016304630.6871794974FOS0.012905570.6767676872HMOX10.008223380.6666666770PTEN0.008473440.6600985266SERPINE10.00739060.6568627566CRP 0.005599050.6504854463CAV10.010006710.6442307761PPARA0.006545460.6442307760GPT 0.012012780.6291079856APP 0.005612850.6203703754NOS20.005666120.59555556462.4　GO 功能和KEGG 通路富集分析设置P <0.01,GO 分析获得BP1851条㊁CC90条㊁MF148条㊂根据P 值降序排列,分别选取排前10位条目见图6㊂血府逐瘀汤治疗CHD 和IS 所涉及的生物过程主要参与激素的反应㊁对营养水平的反应㊁炎症应答等;主要分布于膜筏㊁内质网腔囊泡腔㊁细胞外基质等部位;与RNA 聚合酶II 特异性DNA 结合转录因子结合㊁信号受体调节剂的活性㊁蛋白酶结合等分子功能关联性较大㊂KEGG 分析共富集199条信号通路(P <0.01),选取P 值前20位通路见图6㊂排除与本研究不相关通路(如癌症通路㊁前列腺癌㊁阿米巴病等),血府逐瘀治疗CHD 和IS 主要作用于脂质和动脉粥样硬化㊁低氧诱导因子⁃1(hypoxia inducible factor⁃1,HIF⁃1)㊁松弛素㊁核因子κB(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路等㊂2.5　分子对接结果将从血府逐瘀汤中筛选出的7个质量标志物与5个靶点蛋白进行分子对接,ALB㊁IL6㊁TNF㊁Akt1㊁INS 作为受体,槲皮素㊁木犀草素㊁山柰酚㊁异鼠李素㊁柚皮素㊁川陈皮素㊁7-methoxy⁃2⁃methyl⁃3⁃pheny⁃lchromen⁃4⁃one 作为配体,分子对接结果见表3㊁图7㊂结合性较好的前五个分子对接结果见图8㊂结合能<0,表明受体与配体能自发结合;结合能越小表明二者结合性越好,结合能<-5.0kcal /mol,表明其结合良好[16]㊂注:横轴为药物核心成分,纵轴为预测核心靶点㊂颜色从蓝到红,表示结合能的数值大小由高到低㊂图7　活性成分关键蛋白分子对接热点图注:A KEGG 通路富集;B BP 生物过程㊁CC 细胞组分㊁MF 分子功能㊂图6　血府逐瘀汤与CHD 和IS 相关靶点的GO 和KEGG 分析表3　活性成分 核心靶点对接结果结合能化合物结合自由能(kcal /mol)ALBIL⁃6TNFAKT1INSquercetin(槲皮素)-5.61-4.68-0.76-4.13-5.37luteolin(木犀草素)-6.16-4.31-5.92-6.49-5.73kaempferol(山柰酚)-6.35-4.09-6.18-5.6-6.16isorhamnetin(异鼠李素)-5.8-4.13-6.6-4.81-5.71naringenin(柚皮素)-5.79-5.68-5.66-6.04-5.42nobiletin(川陈皮素)-5.22-4.57-4.46-4.35-6.417⁃methoxy⁃2⁃methyl⁃3⁃phenylchromen⁃4⁃one-6.25-4.61-5.85-6.88-5.17图8　血府逐瘀汤主要成分与核心靶点的分子对接图3摇讨论血府逐瘀汤是临床活血化瘀经典名方,现代临床研究表明,该方可治疗多种神经精神疾病和心血管疾病如血管性头痛㊁脑梗死后轻度认知障碍㊁CHD㊁慢性心力衰竭等㊂脑卒中属于中医 中风”范畴,而 瘀”尤在缺血性中风病的发生发展中发挥关键作用[17]㊂血瘀是多种疾病发展过程的关键环节,王清任提出 治病之要诀,在明白气血”,血府逐瘀汤重在调和气血,体现其临床重要价值㊂中医对于心与脑”的认识,如‘医学衷中参西录“记载 人之神明,原在心与脑两处,神明之功用,原心与脑相辅相成” 神明之体藏于脑,神明之用发于心”,体现心脑相通”,这与现代医学中 心脑轴”观念不谋而合㊂心脑血管疾病在多个病理变化上近似,如动脉粥样硬化的形成㊁血流动力学异常和炎症反应等过程㊂基于以上理论,本团队推测血府逐瘀汤能够阐释中医理论 异病同治”的科学内涵发挥对CHD和IS具有一定的治疗作用㊂同时也运用网络药理学和分子对接技术验证中药复方治疗疾病多靶点特色㊂本研究发现血府逐瘀汤的不同药味存在相同的活性成分,不同成分又存在与同一靶点产生联系,充分展示了中药复方具有整体观念,具有 多成分㊁多靶点㊁多途径和多效应”的优势,体现了在中医 异病同治”理论的指导下,可以提高疗效的同时减少患者的用药频次㊂本研究中血府逐瘀汤共有192种活性成分,发现Degree值较高的核心成分中,槲皮素是黄酮类化合物中具有强大的清除活性氧簇的能力,可以通过血脑屏障,其心血管保护作用与抗氧化功能密切相关㊂在炎症早期,槲皮素不仅能下调中性粒细胞IL⁃6的表达,调控NF⁃κB信号通路抑制凋亡和乙酰胆碱酯酶,减轻新生大鼠缺氧缺血性脑损伤和顺铂对H9C2细胞的细胞毒作用,还能诱导神经保护发挥保护血管内皮功能的作用和抗炎作用[18⁃21]㊂木犀草素是一种天然多酚,在抗炎㊁抗氧化㊁抗癌㊁细胞保护和巨噬细胞极化等方面具有生物活性㊂对IS模型大鼠的研究发现木犀草素不仅能通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,还能抑制HIF⁃1α/NLRP3信号通路,从减轻神经细胞凋亡㊁炎症和氧化应激程度等方面减轻认知障碍[22⁃23]㊂山柰酚不仅能调控NF⁃κB经典促炎信号通路促进抗凋亡蛋白的表达,抑制缺血性脑神经元死亡和神经胶质细胞活化,降低大鼠外周血和大脑中中性粒细胞的激活和数量,还能正常化卵巢切除术+高脂饮食诱导的载脂蛋白E(APOE)-/-模型小鼠的血管形态和脂质水平,并显著抑制氧化应激㊁炎症和凋亡水平,从而减轻动脉粥样硬化[24⁃25]㊂CHD和IS的发病与动脉粥样硬化有关,其发生发展伴随着脂质堆积㊁血管内皮损伤㊁氧化应激㊁炎症反应㊁细胞凋亡等病理过程[26⁃27],通过研究该方主要活性成分的现代药理作用,可知血府逐瘀汤可以通过炎症因子的释放㊁调节细胞凋亡㊁减轻氧化应激㊁保护血管内皮功能㊁降低脂质水平等方式,从而实现相应的治疗作用,与CHD和IS的发病机制相符㊂分析核心靶点和血府逐瘀汤主要活性成分的对接结果,在所有的关键靶点蛋白中,Akt1与潜在活性成分7⁃methoxy⁃2⁃methyl⁃3⁃phenylchromen⁃4⁃one 之间的结合能力最强,其结合能为-6.88kcal/mol㊂分子虚拟对接的结果表明血府逐瘀汤潜在活性成分与关键靶点之间的结合性均较好,可以通过相互作用而发挥血府逐瘀汤异病同治CHD和IS的功效㊂推测本方活性成分可能通过调控炎症应答㊁细胞对脂质的反应㊁对氧水平的反应㊁对细胞群增殖的负调控作用等过程抑制细胞炎症㊁调节脂质水平㊁抑制细胞凋亡㊂通过构建PPI网络图可知血府逐瘀汤治疗CHD和IS主要作用于ALB㊁IL⁃6㊁TNF㊁Akt1㊁INS等靶点,提示为关键性靶蛋白,它们大多与炎症因子相关,与二者的共同病理过程中炎症因子释放相吻合㊂ALB作为本方Degree值最高的潜在靶点在许多生物过程中起着重要作用㊂ALB属于脂代谢途径相关的蛋白质与改善血液流变性有关,研究发现低蛋白血症㊁炎症及内皮损伤和动脉粥样硬化性疾病密切相关,并观察包括ALB在内的蛋白质的特异性变化,能提高对不同类型动脉粥样硬化患者的诊断准确性[28⁃30]㊂对一项多中心㊁随机㊁盲法对照的临床研究发现IS发病5小时内给予患者静脉注射25%人白蛋白(ALB)2g/kg,存在良好地改善临床疗效的趋势[31]㊂KEGG通路富集发现血府逐瘀汤异病同治CHD和IS相关通路有脂质和动脉粥样硬化㊁HIF⁃1㊁松弛素㊁NF⁃κB和胰岛素抵抗等信号通路㊂脂质和动脉粥样硬化是二者共同的病理基础,在此不作赘述㊂HIF⁃1是一种敏感的氧稳态调节因子,在缺氧/缺血情况下会迅速表达㊂HIF⁃1信号通路与冠状动脉易损斑块的不稳定性有关,具有保护缺血缺氧的心肌细胞㊁抗氧化应激损伤㊁调节细胞凋亡㊁线粒体功能和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达影响血管新生的作用;还能调节神经炎症㊁血管生成㊁糖代谢和血脑屏障干预脑卒中的病理变化[32⁃33]㊂松弛素信号通路在心脑血管疾病的生理病理起着关键作用,研究证明松弛素促进血管舒张及血管生成,改善缺血/再灌注引起的心脏损伤心脏肥大和并逆转心肌梗死后的纤维化[34⁃36];临床研究表明脑缺血后6小时给予人类基因⁃2(H2)⁃松弛素具有抗炎和抗细胞凋亡作用[37]㊂当机体发生胰岛素抵抗时,游离脂肪酸水平升高促进活性氧簇升高引起氧化应激和内质网应激,进而刺激脂肪组织合成和分泌大量促炎细胞因子㊁急性期反应物㊁血管紧张素Ⅱ等生物活性物质;脂肪组织会激活典型的促炎性NF⁃κB通路[38⁃39]㊂发生脑缺血再灌注时,NF⁃κB信号通路被激活并释放大量TNF⁃α等炎性因子造成脑神经元损伤和神经炎症反应,经中药干预能减轻病灶炎症发挥对脑组织的保护作用[40⁃41]㊂以上机制都有助于内皮功能障碍㊁动脉粥样硬化和血栓形成,参与心脑血管疾病的形成㊂综上所述,本研究通过网络药理学结合分子对接技术,探索血府逐瘀汤 异病同治”治疗CHD和IS多途径㊁多成分㊁多靶点发挥药效的特点㊂证实了血府逐瘀汤活性物质与CHD和IS的核心治疗靶点具有较强的结合力,其中槲皮素㊁木犀草素㊁山柰酚等为主要活性成分,通过ALB㊁IL⁃6㊁TNF㊁Akt1㊁INS等关键靶点,干预脂质和动脉粥样硬化㊁HIF⁃1㊁松弛素㊁NF⁃κB和胰岛素抵抗信号通路等关键生物过程,实现对机体的炎症反应㊁氧化应激及血管新生和血管功能障碍㊁细胞的凋亡和脂质代谢等产生影响,调节细胞炎症反应的进展,改善局部血液流变学,以实现对CHD和IS治疗效果㊂结合上面的分析结果,下一步可围绕血府逐瘀汤对于HIF⁃1㊁松弛素㊁NF⁃κB及胰岛素抵抗等信号通路的作用及本方对脂质代谢和胰岛素抵抗等病理机制展开进一步研究㊂本研究为血府逐瘀汤的新的临床应用提供理论依据,在治疗CHD和IS的新药研制方面提供新思路和新方法㊂但本研究的结果和结论受到数据库信息不全㊁疾病靶点尚未得到彻底研究等方面的限制,筛选和预测的结果均存在一定的偏倚,仍需要通过进一步的临床和实验研究加以验证㊂参考文献[1]　中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2021概要[J].中国循环杂志,2022,37(6):553⁃578.[2]　杨天虹.针刺治疗脑梗死合并稳定型心绞痛的临床疗效观察[D].天津:天津中医药大学,2020.[3]　史海蛟,丁莉莉,周宇石,等.冠状动脉粥样硬化性心脏病合并脑卒中的中医病机认识及临床研究进展[J].中华中医药学刊,2022,40(12):146⁃149.[4]　邢小燕,翟向伟,范辉,等.血府逐瘀汤联合西药治疗心血瘀阻型冠心病心绞痛疗效观察[J].陕西中医,2017,38(10):1368⁃1369.[5]　林晓伟,顾勇,王能,等.加味血府逐瘀汤对脑梗死溶栓(气虚血瘀型)患者MMP⁃9㊁VEGF及缺血再灌注损伤的影响[J].时珍国医国药,2021,32(8):1940⁃1942.[6]　邓秀娟.血府逐瘀片治疗冠心病心绞痛疗效临床观察[J].中国现代医学杂志,2012,22(16):82⁃83.[7]　高虹,党丽丽,李建军.血府逐瘀汤治疗急性缺血性脑卒中的疗效及其对患者血清超敏C反应蛋白和血液流变学的影响[J].海南医学,2017,28(22):3639⁃3641.[8]　Sposato L A,Hilz M J,Aspberg S,et 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基于数据挖掘和网络药理学探讨叶天士治疗胸痹心痛病的用药规律颜梦凡;李鑫辉;刘泳钊;李彩云;蒋啸【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2024(30)4【摘要】目的分析叶天士治疗胸痹心痛病的用药规律以及核心药物组合的潜在作用机制,为临床治疗提供依据。

方法遴选《叶天士医学全书》中治疗胸痹心痛病的方剂,建立数据库,借助Microsoft Excel 2021、SPSS Modeler 18.0、SPSS 25.0进行中药频次统计分析、关联规则分析、聚类分析、因子分析。

运用BATMAN-TCM网站、GeneCards、DrugBank、OMIM、TTD数据库获取核心药物组合与疾病的靶点,使用STRING网站和Cytoscape3.9.1软件分析靶蛋白相互作用关系,并筛选出核心靶点,采用Metascape网站和微生信网站对核心药物组合与疾病的相关靶点做基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析。

结果收集方剂100首,涉及中药169味,单味中药使用频次≥8次的高频中药有茯苓(45次)、半夏(23次)、桂枝(23次)、生姜(21次)等,其中药性以温、平为主,药味以甘、苦、辛为主,药物多归心、肺、脾经,功效排名前3位的是补虚药、化痰止咳平喘药、利水渗湿药。

关联规则分析得到11组强关联药物组合,置信度最高的是半夏-生姜-茯苓。

聚类分析得出5类药物组合,新处方3首,因子分析得出8个公因子,新处方3首,多有温阳、祛痰、活血、补血、益气养阴之效。

网络药理学研究得出核心药物组合半夏-生姜-茯苓治疗胸痹心痛病有205个相关靶点,将肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、FOS原癌基因(fos proto-oncogene,FOS)、一氧化氮合成酶(nitricoxide synthase,NOS)3作为关键靶点,钙离子(calcium,Ca^(2+))信号通路和环状鸟苷单磷酸酯-蛋白激酶G(cyclic guanosine monophosphate-protein kinase,cGMP-PKG)信号通路是核心药物组合治疗胸痹心痛病的潜在信号通路。

基于网络药理学的葛根治疗冠心病作用机制研究作者：李冰涛章辉肖思雨翟兴英涂珺张启云徐国良邵峰朱卫丰刘荣华来源：《中国中医药信息杂志》2019年第10期摘要：目的; 基于网络药理学方法探究葛根治疗冠心病的作用机制。

方法; 通过化学专业数据库收集葛根化学成分并对其进行类药性分析，预测作用靶点，构建成分-靶点网络;通过CooLGeN检索疾病相关基因，与葛根作用靶点做交叉分析，发现葛根治疗靶点，并进行蛋白质相互作用网络分析;最后进行GO生物学过程富集分析、通路富集分析。

结果; 葛根的成分-靶点网络包含70个成分、180个相应靶点，其中18个靶点为葛根治疗冠心病的靶点。

主要生物过程包括氮和氧的代谢与合成及脂肪酸代谢，主要通路包括血小板活化通路、花生四烯酸代谢通路、AGE/RAGE通路、一氧化氮作用通路等。

结论; 葛根通过多靶点、多通路发挥对冠心病的治疗作用，一氧化氮作用通路、AGE/RGAE通路、花生四烯酸通路等可能是葛根治疗冠心病的主要通路。

关键词：葛根;冠心病;网络药理学;生物过程;通路分析中图分类号：R259.414;R285;;; 文献标识码：A;;; 文章编号：1005-5304（2019）10-0096-05DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.021;;;;; 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Abstract： Objective To study the molecular mechanism of coronary disease treated by Puerariae Lobatae Radix based on network pharmacology. Methods Chemical components of Puerariae Lobatae Radix were collected through chemical professional database and the drug-like properties were analyzed; the targets were predicted; a component-target network was constructed. Disease-related genes were retrieved by CooLGeN and were cross-analyzed with the targets of Puerariae Lobatae Radix; the therapeutic targets of Puerariae Lobatae Radix were found; protein interaction network analysis was performed. Finally， the enrichment analysis of GO biological process and pathway enrichment analysis were carried out. Results Component-target network of Puerariae Lobatae Radix contained 70 components and 180 corresponding targets， of which 18targets were targets for the treatment of coronary heart disease. The main biological processes included the metabolism and synthesis of nitrogen and oxygen and fatty acid metabolism. The main pathways included platelet activation pathway， arachidonic acid metabolic pathway， AGE/RAGE pathway， and nitric oxide pathway. Conclusion The therapeutic effect of Puerariae Lobatae Radix on coronary disease may be realized through a multi-targets and multi-pathways way， and platelet activation pathway， arachidonic acid metabolic pathway， and AGE/RAGE pathway may play an important role in coronary disease treated by Puerariae Lobatae Radix.Keywords： Puerariae Lobatae Radix; coronary disease; network pharmacology; biology process; pathway analysis冠心病是冠状動脉粥样硬化所致的管腔狭窄，冠状动脉供血相对不足，引起心肌缺血、缺氧的心脏疾病[1]，属中医学“胸痹”“心悸”范畴。