GMP制剂厂中对原料的抽样

中国GMP取样规则浅析中国GMP2010年版出台了《取样附录》,并于2014年7月1日实施。

取样,又称为抽样,药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。

取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料及产品相适应。

取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。

取样地点：取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境取样一般规则：被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠，应按批取样。

若总件数为n，则当n≤3时，每件取样；当3＜n≤300时，按＋1件随机取样；当n>300时，按/2+1件随机取样特殊物料的取样方法1.无菌物料的取样应充分考虑取样对于物料的影响，取样过程应严格遵循无菌操作的要求进行，取样人员应进行严格的培训，取样件数可按照《中华人民共和国药典》附录无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求计算。

2.血浆：血浆的取样操作应按照《中华人民共和国药典》三部“血液制品原料血浆管理规程”的要求对每袋血浆进行取样检验。

3.中药材、中药饮片的取样人员应经中药材鉴定培训，以便在取样时能发现可能存在的质量问题，药材的取样操作应按照《中华人民共和国药典》一部附录中药材取样法的要求进行，在取样时应充分考虑中药材的不均一性。

a) 总包件数不足5件的，逐件取样；b) 5～99件，随机抽5件取样；c) 100～1000件，按5％比例取样d) 超过1000件的，超过部分按1％比例取样；e) 贵重药材和饮片，不论包件多少均逐件取样4.洁净区取样环境监测取样（参见ISO14644-1）最小采样点数目:5.工艺用水取样工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以防止质量发生变化。

6.印制包材和内包材每次只能对一种印刷包装材料取样，所取印刷包装材料的样品不能再放回原包装中。

应考虑到一次接收的内包装材料与药品直接接触的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法。

取样件数可参考GB/T 2828.1（ISO2859-1）《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》的要求计算取样。

GMP总则第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。

第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。

适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。

第二章机构与人员第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。

各级机构和人员的职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。

第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。

第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。

第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。

对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。

第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。

第三章厂房与设施第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度等级进行合理布局。

同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。

洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

附录2：原料药
第二章
第三条
厂房与设施
非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当 按照D级洁净区的要求设置。 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特 别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的 控制措施。 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结 果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可 设在生产区内。
（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工 艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据 相当。
附录2：原料药
第二十四条 清洁验证： （一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所 用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。 （二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药 或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可 选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶 解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物 的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
附录2：原料药
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设 备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。
附录2：原料药
第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜 间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物） 的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进 行彻底的清洁。 （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开 始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有 明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

目的：建立一个取样管理规程。

范围：适用于原辅料、包装材料、成品、工艺用水等的取样管理。

责任：QA、库房、车间请验人员对本规程负责实施。

内容：1．取样前准备工作。

由仓库保管员或车间请验人员填写“请验单”，“请验单”一式两份，一份交给QA，另一份存根备查，并将待检品挂上黄色待验标志。

1.1 QA收到请验单后，根据请验单核对检品的品名、规格、数量并计算取样样本数和取样量。

原则如下：1.1.1 化学原辅料n≤3 每件均抽3 ＜n≤300 抽取n1/2+1件n＞300 抽取n1/2/2+1件取样量至少为一次全检量的3倍。

1.1.2中药材n＜5 每件均抽5 ≤n＜100 随即抽取5件100 ≤n≤1000 随即抽取5%件1000＜n 随即抽取1%件取样量至少为一次全检量的3倍。

贵重药材：逐件取样，取全检量的2倍。

（n为药材总包件数）1.1.3内包材n≤3 每件均抽3 ＜n≤300 抽取n1/2+1件n＞300 抽取n1/2/2+1件所需量不少于全检量的2倍。

卷状包装在每卷的10cm后面剪下所需量5米。

药瓶：30个。

1.1.4 中间体（半成品）、成品中间站的中间体（半成品）取样量参照化学原辅料取样量，取样量不少于全检量的3倍。

不进中间站的由QA在现场均匀取样；成品在包装线取样。

1.1.5 外包材标签类（说明书、小盒、中盒、瓶签）：随机抽取三个包装各2张（个）。

纸箱2个。

检验后，留样1个，其余均应退回库房，并如实记录。

标签留1个，其余均应退回库房，并如实记录。

1.1.6退回产品：对于非内在质量，更换包装产品由QA在生产和仓库进行检查。

检查合格后下发更换外包装合格报告单。

内在质量问题，按化学原辅料计算取样量。

1.1.7仓库复验产品、对检验结果有异的产品;按化学原辅料取样方法取样。

1.2 准备取样器、盛装样品容器、辅助工具（均为清洁用具）以及取样证。

取样器：固体——不锈钢探子、不锈钢勺、不锈钢镊子（夹子）等。

液体——玻璃取样管或干净胶皮管样品容器：固体——具封口装置的洁净塑料袋液体——具盖玻璃瓶、洁净塑料瓶（需取微生物限度检测样品时，以上相应器具均应灭菌。