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蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。
当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。
对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。
Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。
（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。
此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。
（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。
ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。
（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。
缺点是有创性。
六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。
近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。
生物标记物诊断蒽环类化疗药物致心脏毒性的研究进展蒽环类药物作为抑制细胞生长的抗生素，在半个世纪前被发现，当今以多柔比星为代表的抗肿瘤化疗药物已广泛应用在临床实践中。
不幸的是，该类药物引起的心脏副作用使肿瘤患者心血管死亡风险大于肿瘤复发。
尽管心脏肿瘤学近年来已备受关注，然而由于没有能力充分预测肿瘤治疗所带来的相关心血管副作用，导致了低估或过度诊断心脏毒性，甚至有时不恰当的终止了肿瘤患者的生命救治。
《2016欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性实用指南》将肿瘤相关心血管毒性分为9类：心功能不全和心力衰竭（心衰）、冠状动脉性心脏病、瓣膜疾病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压以及其他心血管疾病。
抗肿瘤药物挽救生命的同时预防或减轻心脏毒性，促进潜在心血管副作用与抗肿瘤治疗最大效益的平衡，是心脏肿瘤学的治疗目标[1-5]。
现对生物标记物诊断蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展做一综述。
1.传统生物标记物国内外学者对蒽环类药物引起心脏损伤的机制做了大量研究，一般认为氧化应激和线粒体损伤为主要因素[6]。
肌钙蛋白作为心脏唯一的结构蛋白，是心肌特殊同源异构体，缺血使细胞膜的完整性发生改变，溶胞浆池快速耗尽。
当心肌细胞受到破坏时，进一步使肌钙蛋白释放入血。
因此肌钙蛋白升高提示心肌损害，超敏肌钙蛋白因更敏感被广泛应用作为心肌缺血的早期标志。
研究发现所有蒽环类药物治疗患者中Hs-cTnT值均正常，且在不同累积剂量分组中其数值并无区别，甚至当NT-proBNP升高和/或EF中度降低时，其值仍正常[7]。
与之相似的研究，对比NT-proBNP和cTnT值对预测迟发性心脏毒性的价值，发现所有患者中只有NT-proBNP值异常，且在该值升高的亚组中，LVEF值下降更明显[8]。
这表明了cTnT和Hs-cTnT并不是监测迟发性心脏毒性的理想敏感指标。
但值得关注的是cTnT可以作为急性心脏毒性的检测指标，有研究发现在cTnT升高的患者中，LVDD在6个月时有明显改变（P=0.0026），而在NT-proBNP明显升高的患者中，并未观察到任何ECHO值的改变[9]。
蒽环类药物引发心脏毒性的相关机制研究进展
李晓琪;王鑫;姜廷军;刘禹
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2022(28)12
【摘要】蒽环类药物引发的急慢性心脏毒性影响其临床应用。
这种心脏功能障碍的心脏毒性主要由于氧化应激和全身性炎症影响,近年来仅通过活性氧的产生和铁的代谢来考虑蒽环类药物引起心脏毒性的证据显然不足,新的发现强调了氧化应激可作为心脏毒性的多种机制的共同途径。
蒽环类药物也可通过诱导心肌细胞凋亡和干扰自噬及免疫代谢等一系列机制引发心脏毒性。
未来有望通过分子生物学和遗传学手段减轻抗癌药物的心脏毒性,促进蒽环类药物在临床更好应用。
【总页数】6页(P2332-2337)
【作者】李晓琪;王鑫;姜廷军;刘禹
【作者单位】哈尔滨医科大学附属第四医院输血科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5;R979.1
【相关文献】
1.蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制
2.蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制及治疗研究进展
3.蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制及治疗研究进展
4.蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制和诊治进展
5.蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制和诊治进展
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蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展发表时间：2018-08-31T12:23:45.513Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年7月20期作者：赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣[导读] 蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣天津医学高等专科学校，药学方向 300222摘要：蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制；但若能清楚其临床特征，并加以药物干预，那么将有助于减轻心脏毒性，保证临床用药安全。
本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手，阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。
关键词：蒽环类药物；心脏毒性；防治措施；药物干预；临床特征蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物，属于临床一线抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。
在临床使用过程中，蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显，轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常，重则引发心力衰竭，甚至诱发心源性猝死。
但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机，现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。
近年来，随着肿瘤发病率的提高，越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床，肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。
这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。
本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。
1.蒽环类药物心脏毒性按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类，其一为急性心脏毒性，多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。
其二为慢性心脏毒性，是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。
其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。
使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性，多在给药后7天发生，听诊或心电图可见其心电图检查结果异常，心律不齐的情况。
医堂绽蕉！Ｑ！Ｑ笙堡旦笙！垒鲞笙！塑丛型！！型垦曼墨也趔生！：叁匹垫！Ｑ：：！§：堕！：！哈尔医学院学报，２００８，２９（１９）：２３３４．［７］ＡｋｉｒａＭ，ＨｉｇａｓｈｉｈａｒａＴ，ＳａｋａｔａｎｉＭ．ｅｔｌｍａ＂ｈｉａｌ・１１９５・ａ１．Ｄｉ‰ｓｅｐａｎｂｍｎｅｈｉｏｌｊ．ｔｉｓ：ｆｏｌｌｏｗ・ｕｐＣＴｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９９３．１８９（２）：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｐｈｙｓＲ鹏Ｃｏｍｍｕｎ．２０００。
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ａｗａＨ，ＯｈｔｏｓｈｉＴ．ｄａ１．Ｅｒｙｔｈｍｎｉｙｅｉｎｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ・ｋａｐｐａＢａｎｄａｅｔｉｖａｈｗＷｏｔｅｉｎ．Ｉａｃｔｉｖａｌｉｏｎｈｕｍａｎ蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展马红梅△（综述）．涂传清崭（审校）（深圳市‘若安Ｋ人民医院血液科。
广东深圳５１８１０１）中图分类号：Ｒ９７９．Ｉ文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８－１１９５－０３摘要：以阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）和吡喃阿霉素（吡柔比里）为代表的荩环类抗癌药作为最有效的化疗药之一，目前在Ｉ临床上广泛应用于白血病、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤，具有抗瘤谱广、临床疗效高等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。
然而．剂量依赖性不可逆的心脏毒性严重限制了其使用。
现就国内外近年对葸环类药物心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展予以综述。
关键词：葸环类；心脏毒性；监测；治疗ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅＨｏｎｇ—ｍｅｉ，ＴＵｉｎ上的Ｃａ２＋通道，使肌浆网释放到胞浆的Ｃａ２＋增加，快速增加的细胞内游离Ｃａ２＋浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常∞Ｊ。
蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ｃａ２＋一ＡＴＰ酶基因表达，影响Ｃａ“一ＡＴＰ酶的生物合成，使其活性降低，肌浆网摄取Ｃａ２＋的能力下降，线粒体产生ＡＴＰ障碍，加重了细胞损伤，甚至导致心肌细胞死ＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｏｆｔｈｅＣａｒｄｉａｃＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＡｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓＭＡＣｈｕａｎ—ｑｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇ）＿，ＢａｏａｎＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８１０１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓｔｈｅｂｅｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｔｈｒａ（１ｙｅｌｉｎｅＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｉｔｙ，ｉｓｅ融・ｔｉｖｅａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｕｓｅｄｍｙｅｉｎ（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ），ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）ａｎｄｐｉｒａｒｕｂｉｅｉｎ（‘ＦＨＰ），ｗｉｄｅｌｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ，ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．１ｕｎｇ（・ａｎｃｅｒ，ｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｏｔｈｅｒｍａｌｉｇｎａｎｔ。
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但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、脱发等不良反应也愈加突出，尤其是心脏毒性的累积作用，限制了它的长期使用。
现就国内外近年葸环类心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展进行综述，为蒽环类心脏毒性的深入研究提供参考。
１发病机制目前，蒽环类药物引起心脏毒性的发病机制尚不完全清楚，可能机制有以下几点。
１．１钙超载正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，在维持心肌细胞兴奋一收缩耦联中起重要作用。
Ｋｉｍ等…研究发现，阿霉素可诱导心肌细胞内ｃａ２＋释放。
蒽环类药物激活肌浆网亡【３１；同时Ｆｕ等Ｈ１发现Ｃａ２＋可刺激还原型辅酶Ⅱ的氧化作用而加重心肌的损伤。
１．２氧化应激产物的形成自由基和超氧化物的形成以及脂质过氧化反应可导致细胞膜的完整性遭到破坏，引起组织损伤。
Ｓｉｍｕｎｅｋ等∞１认为活性氧在心肌内产生，蒽环类药物可以促进苷元循环，通过氧化还原作用和活性氧而形成蒽环铁复合物。
蒽环类药物可以引起血管内皮损伤，同时线粒体功能受损，ＡＴＰ合成障碍也是导致心脏收缩舒张功能不全的一个原因‘引。
１．３铁离子代谢紊乱有研究发现，铁调节蛋白一铁效应元件结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的萤要机制ｏ¨。
ｘｕ等旧３认为蒽环类药物所致的心肌损害可能是细胞铁代谢的相互作用。
一方面铁负荷实验促进了蒽环类抗生素诱导的心肌损害，另万方数据匿堂绽述垫！Ｑ生堡旦箜！垒鲞筮！塑丛型ｌ曼！！：！唑堡：叁匹垫！Ｑ：：！鱼：丛！：！一方面铁离子螯合剂（如脱铁氨、右丙亚胺）显著的减轻ｒ葸环类药物所致的心肌损害。
１．４自由基的作用葸环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得心肌组织易受到损害。
蒽环类药物进入心肌细胞后，其蒽醌基团在多种还原酶及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氧酶的作用下还原为半醌自由基，后者与氧作用产生超氧离子，超氧离子经歧化酶歧化生成氧和过氧化氢，过氧化氧裂解产生的羟自由基较超氧离子更加活泼。
蒽环类药物增加了自由基的形成，导致心脏内多种哑细胞变化，包括心肌细胞支架结构完整性的丧失，同时它还降低了负责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度【９ｌ。
２病理生理改变许多亚细胞结构参与了蒽环类药物致心脏毒性的病理改变，包括线粒体、细胞核、核仁、肌浆网、溶酶体、肌纤维等。
町分为直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用；间接作用：儿茶酚胺和组胺大量释放，氧自由基产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转运作用。
研究表明，阿霉素单次注射后，心肌内膜活检即显示有急性损害发生。
用药４ｈ后出现明显的核染色质聚集和核仁纤维丝中心及核仁丝的微小异常，经２４ｈ细胞修复后多数异常能够消失。
随着蒽环类药物总剂量的增加，心肌损伤的程度逐渐加重。
病变心内膜活检示肌质网扩张、空泡形成、心肌纤维脱落和坏死。
１…。
３监测３．１心内膜心肌活检蒽环类药物引起心脏毒性的典型组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞质空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质沉积等。
经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和敏感的方法，但这种检查是有创伤性的，设备技术要求高，难以广泛开展…］。
．３．２心电图接受蒽环类药物治疗的患者有Ｏ％～４ｌ％可出现心电图异常，最常见的是ＳＴ・Ｔ改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、室性期前收缩及ＱＲＳ低电压等。
最有价值的心电图异常是ＱＲＳ低电压及明显的ＳＴ—Ｔ改变。
ＱＲＳ电压较原来降低１／３时应及时停药，否则易发生难以逆转的心力衰竭。
但心电图异常由于受到的影响因素太多，故特异性不高‘…。
３．３超声心动图超声心动图是一种敏感的非创伤性诊断技术，已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断，但该方法特异性较差。
左室射血分数是用于监测左室收缩功能的常用指标，过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加，左室射血分数下万方数据降。
近年来有学者认为，蒽环类药物所致的心脏毒性也与左室舒张功能障碍有关，他们发现反映心室舒张功能的指标（如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度）变化较左室射血分数下降出现得更早【１２ｌ。
３．４心肌背向散射积分参数测定背向散射积分可用于识别心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及心脏移植排斥反应等。
它是应用超声背向散射原理，通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组织结构和物理学特性进行垃化分析，无创性地评价心肌细微结构及其功能变化的方法。
Ｃｅｙｈａｎ等¨引对３７例接受蒽环类药物化疗后的患者进行心肌背向散射积分参数测定，发现治疗前后常规超声心动图参数无明湿改变，但室问隔和左室后壁的心肌背向散射积分均值和心肌背向散射积分的心动周期变化幅度明艟降低。
３．５组织多普勒显像李文瑜等¨４１用组织多普勒显像监测表阿霉素化疗后心搴舒张功能，发现反映心室舒张功能的指标，如等容舒张时间，二尖瓣环左室侧壁处组织多普勒峰值速度（收缩峰速ｓ、舒张早期峰速Ｅ、舒张晚期峰速Ａ及Ｅ／Ａ）较左室射血分数变化早。
由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多因素的影响，故存在一定局限性。
３．６缺血修饰白蛋白（ｉｓｃｈｅｍｉａｍｏｄｉｆｉｅｄａｌｂｕｍｉｎ，ＩＭＡ）当组织发生缺血和再灌注时，由于组织局部反应性氧产物增多、酸中毒、细胞膜上各种能量依赖性离子泵破坏等变化，导致白蛋白结构发生改变，与过渡金属的结合能力下降，形成ＩＭＡ。
