奥美拉唑的生产工艺原理
姓名：韩雨薇 学号：180112009014
一、概述：
【中文名称】： 奥美拉唑
【别名】： 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克
【外文名】：Omeprazole、Losec
【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
【结构式】 ：
H3CONNHSONCH3OCH3H3C
【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
浅析奥美拉唑的药学药理及临床应用
胃溃疡是临床常见的一种消化道疾病 , 主要指的是胃黏膜过度受损引起的慢性溃疡 , 20~50 岁为高发人群 , 主要临床症状有周期性上腹痛、嗳气及反酸等 , 随着病情发展可出现便血、呕血、胃穿孔及幽门梗阻等严重病变 , 对患者身体健康威胁极大。奥美拉唑是一种具有高选择性的质子泵抑制剂 , 在胃溃疡治疗中具有重要的应用价值。本院为研究奥美拉唑的药学药理及临床应用价值 , 选取收治的 110 例胃溃疡患者为研究对象 , 分别给予奥美拉唑与雷宁替丁治疗 , 相关报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料
选取 2014 年 1~6 月本院收治的胃溃疡患者110 例 , 将其随机分为观察组 (55 例 ) 与对照组 (55 例 )。观察组中男 30 例 , 女
25 例 , 年龄最大 66 岁 , 最小 33 岁 , 平均年龄 (42.77.4) 岁;对照组中男 31 例 , 女 24 例 , 年龄最大 64 岁 , 最小 34 岁 ,
平均年龄 (43.17.7) 岁。所有研究对象均经胃镜、幽门螺杆菌 (Hp)
检测确诊;且无严重心、肝、肾功能不全患者。两组患者年龄、性别等方面比较 , 差异无统计学意义(P0.05), 可进行比较。
1. 2 方法
对照组给予雷尼替丁治疗, 0.15 g/次, 2次/d, 于早、晚饭前30 min服用;观察组给予奥美拉唑治疗, 20 mg/次, 1 次 /d, 清晨空腹顿服。两组患者均连续治疗 30 d, 并随访6 个月 , 观察患者病情变化情况。
1. 3 疗效判定标准
治疗后, 患者临床症状基本消失, 经胃镜检查, 结果显示溃疡面愈合且无炎症反应, Hp检测转阴, 为显效 ;临床症状明显改善 , 溃疡面积缩小 50%, Hp 检测转阴 , 为有效 ;患者临床症状及溃疡面积与治疗前比较 , 无明显变化或溃疡面积增加 , Hp 检测仍为阳性 ,
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：
图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：
图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：
图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图
原图：
文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性炭回流，趁热过滤。滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：
图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图
原图：
文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
药学研究资料 奥美拉唑肠溶胶囊 申报资料之8
化学药品注册分类6 共12页第1页
制剂处方及工艺的研究资料
及文献资料
试验单位：××××制药有限公司
试验负责人：
试验参加者：
试验日期：20××年7月
资料保存处：××××制药有限公司
联系人：
电话：
××××制药有限公司
药学研究资料 奥美拉唑肠溶胶囊 申报资料之8
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处方及工艺的研究资料
1、 处方
1.1、 处方依据
国家药品标准 新药转正标准第十六至二十六册 WS1-(X-035)-99Z
1.2、处方组成
奥美拉唑 20.0g
干预胶化淀粉 70.0g
微晶纤维素 10.0g
制成 1000粒
1.3、处方筛选
1.3.1、奥美拉唑肠溶胶囊收载于国家药品标准 新药转正标准第十六至二十六册 WS1-(X-035)-99Z，奥美拉唑原料药收载于中华人民共和国卫生部 部标准（试行） WS-136(X-108)-98。奥美拉唑肠溶胶囊需做【鉴别】，【检查】（项目有释放度、装量差异、微生物限度），【含量测定】，【性状】（规定为：本品内容物为白色或类白色肠溶颗粒）等项目。奥美拉唑原料药为白色或淡黄色结晶性粉末，奥美拉唑胶囊的规格为:20mg,拟选用3号空心胶囊。
1.3.2、按如下处方、工艺试验三批，考察【装量差异】和【释放度】，实验结果见表一
