・药物研究・ 奥美拉唑中间体的合成 ２ＯＯ７年８月第４卷第２２期 倪丹蓉 ，孙长安 ，吴宝祥 （１．牡丹江医学院，黑龙江牡丹江１５７０１１；２．黑龙江省牡丹江市药品检验所，黑龙江牡丹江１５７０１１） 【摘要】目的：改进奥美拉唑中间体２一硝基一４一甲氧基一氨基苯的合成方法。方法：以扑热息痛为原料，经甲基化、硝 化、还原等反应路线合成。结果：合成得到２－硝基一４一甲氧基一氨基苯，收率在７０％左右。结论：该合成路线具有原料 易得，反应条件温和等优点，并优化了原反应条件，提高了产率，适合工业化生产。 【关键词】奥美拉唑中间体；２一硝基一４一甲氧基一氨基苯；合成 【中图分类号】Ｒ９１４．５ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２００７）０８（ａ）一１３８－０２ Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｆ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ Ｎ／Ｄａｎ—ｒｏｎ￣，ＳＵＮ Ｃｈａｎｇ－ａｎ１，ＷＵ Ｂｏｏ－ｘｉａｎｇ２ （１．Ｍｕ ｄａｎ ｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｍｕ ｄａｎ ｊｉａｎｇ １５７０１１，Ｃｈｉｎａ；２． ｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｒａｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍｕ ｄａｎ ｊｉａｎｇ，Ｍｕ ｄａｎ ｊｉａｎｇ １５７０１ １，Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，２一ｎｉｔｒｏ一４一ｍｅｔｈｏｘｙｌ—ａｍｉｎｏｂ— ｅｎｚｅｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：２一ｎｉｔｒｏ一４一ｍｅｔｈｏｘｙｌ—ａｍｉｎｏｂＩｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｎｉｔｒａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｅｔｅ． ｕｓｉｎｇ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ａｓ ｍａｔｅｒｉａ１．Ｒｅｓｕｌｔｓ：２一ｎｉｔｒｏ一４一ｍｅｔｈｏｘｙｌ—ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｆｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ａｂｏｕｔ ７０％． Ｃｏｎｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｉＳ ｉｍｐｒｏｖｅｄ，ｈａｓ ａ ｍｏｒｅ ｈｉｇｈ ｙｉｅｌｄ ａｎｄ ｃａｎ ｂｅ ＵＳｅｄ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ；２－ｎｉｔｒｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｌ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ是由瑞典Ａｓｔｒａ公司研制开发的一种质子泵 抑制剂类药物。可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管 炎，并可消除难治性溃疡危象。２一硝基一４一甲氧基一氨基苯是 合成奥美拉唑的重要中间体，其合成路线国内外有多种方 法。其中以廉价的扑热息痛合成方法较成功。本实验以扑热 息痛为原料。改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为 第二步反应的硝化剂。经过不同的混酸配比浓度对比，得到 较好的实验效果。本文论述奥美拉唑中间体２一硝基一４一甲氧 基一氨基苯的合成及混酸硝化时的配比研究。参照文献，设计 如下路线（图１１来制备。 ７ｃ ， 期 。ｃＨ３ Ｈｃ０ｃ ∞ｃ未 帆０ ， 帆０ ａ ４讨论 黄芩的主要成分是黄芩苷。黄芩苷在植物体内以镁盐形 式存在。所以用水作为提取溶剂。黄芩苷分子结构中Ｃ：上羧 基易成盐存在。加酸后黄芩苷分子就游离出来。利用黄芩苷 在酸性溶液中易析出的性质。进行提取和纯化。但是黄芪、辛 夷、防风水煎液偏酸性，如果将黄芩与它们混合提取，必将使 黄芩苷随杂质滤除。所以黄芩不能与黄芪、辛夷、防风混合提 取。胶囊制剂工艺中。黄芩采用单独提取的工艺。 ［参考文献】 【１】Ｋｕｌｍ ＦＡ，Ｊａｖｅｒ ＡＲ．Ａｌｌｅｒｇｉｃ ｆｕｎｓａｌ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ：ｏｕｒ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ叨． Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ，１９９８，１２４：１１７９—１１８０． ［２］Ｓｃｈｕｂｅｒｔ ＭＳ，Ｇｏｅｔｚ ＤＷ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｆｕｎｓａｌ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｌＩ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ［Ｊ］Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｍ，１９９８， １０２：３９５—４０２． 【３】Ｋｉｎｓｅｌｌａ ＪＢ，Ｂｍｄｆｉｅｌｄ ＪＪ，Ｇｏｕｒｔｅｙ ＷＫ，ｅｔ ａ１．Ａｌｌｅｒｇｉｃ ｆｕｎｓａｌ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ叨． １３８巾一蠢弱弓一ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｃｌｉｎ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９６２１：３８９—３９２． 【４】Ｑｕｒａｉｓｈｉ ＨＡ，Ｒａｍａｄａｎ ＨＨ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｆｕｎｇａｌ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ［ｊ￣．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ，１９９７，ｌ １７：２９－３４． 【５】ＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇＳＢ，Ｂｅｎｔ ＪＰ，Ｋｕｈｎ ＦＡ．Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｆｏｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｆｕｎｓａｌ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ，１９９７，１１７：３５，１２８－１３０． 【６】周大兴，张红霞，李昌煜，等．辛夷油抗慢反应物质及其他抗过敏作用 研究初报叨．中草药，１９９１，２２（２）：８１—８３． 【７】张涛．复方辛夷滴鼻剂的研制与应用叨．中国医院药学杂志，１９９６，１６ （１）：３． 【８】张永忠，李小莉，牟光敏．辛夷二氯甲烷提取物抗炎、抗过敏作用研 究叨．中草药，２００１，３２（９）：８１１－８１３． ［９］Ｙｉｎ ｅｉＬｉｕａｎｄＳｈｕｅｎｎ－ＪｙｉＳｈｅｕ．ＣａｐｉｌｌａｒｙＥｌｅｃｔｍｐｈｏｒｅｓｉｓＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｉｃａｌｅｉｎ，Ｂａｉｃａｌｉｎ，Ｗｏｇｏｎｉｎ ａｎｄ Ｗｏｇｏｎｉｎ－７－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ｉｎ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ［ｊ］．Ｊ．Ｈｉｇｈｔ Ｒｅｓｏ１．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ，１９９４， ｌ７：５５９． （收稿日期：２００７．＿０４．２５）
298
第十四章 奥美拉唑生产工艺
学习目标:
掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质
奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。化学结构式如图14-1所示。结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)
奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用
合成化学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏ￣ｎｉｓｔｒｙ
奥美拉唑的合成进展
饶国武，胡惟孝，杨忠愚
（浙江工业大学制药工程研究所，浙江杭州 ３１００１４）
摘要：介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法，并评价了其优缺点。参考文献２９篇。
关键词：奥美拉唑；抗胃溃疡；苯并咪唑；烷基吡啶；合成；综述 中图分类号：Ｒ９７５ ．５， ４６３＋．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５—１５１１（２００２）０４—２９７—０５
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ
ＲＡＯ Ｇｕｏ—Ｗｕ，ＨＵ Ｗｅｉ—ｘｉａｏ，ＹＡＮＧ Ｚｈｏｎｇ－ｙｕ
（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１００１４，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｃ ａｎｔｉｕｌｃｅｒ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｄ—
ｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｗｉｔｈ ２９ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ；ｐｅｐｔｉｃ ａｎｔｉｕｌｃｅｒ；ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ；ａｌｋｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗ
奥美拉唑【Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，化学名为５一甲氧基一
２一｛［（４一甲氧基一３，５一二甲基一２一吡啶）甲基］亚磺酰
基）＿１／－／－苯并咪唑（Ｉ）１为第一个上市的质子泵
抑制剂。其化学稳定性好，对组胺、五肽胃泌素、乙
酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌
均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方
面，比Ｈ。受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：
图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：
图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图
原图：
文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：
图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图
原图：
文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性炭回流，趁热过滤。滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：
图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图
原图：
文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
