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非线性药物动力学非线性动力学参数的估算

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非线性药物动力学.

非线性药物动力学.

Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。

药物动力学常见参数及计算方法PK

药物动力学常见参数及计算方法PK

非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
13
直线为主,低段趋曲线
15:31:49
线性或非线性动力学的比较
线性 非线性
AUC
T1/2 Cmax 模型 动力学
C-T图 lnC-T图 药物
15:31:49
与剂量呈直线关系 与剂量呈正比 基本不变 与剂量基本呈正比 房室模型 一级动力学 曲线 直线 多数药物
15:31:49 21 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”
常见参数-生物半衰期
生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个 参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆 或血清）的衰变来求出。 t1/2=0.693/Ke
15:31:49
22
C-T 曲线
4
房室模型
ka Vd ka ke V1 k12 k21 V2
k10
一室模型
二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
15:31:49 5
房室模型 C-T 曲线
一室 二室
lnC-T 曲线
一室(少见)
二室(多数药物)
三室(与内源物相近者)
决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ 现主张统一用t1/2z 终末半衰期
15:31:49 23
常见参数-体内总清除率
体内总清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代 谢清除率加肾清除率。
15:31:49
25
常见参数-平均稳态药浓度

非线性药物动力学

非线性药物动力学

例题
给患者静脉注射某药物400 mg（体内为非线 性消除过程），是10 mg·L-1，为5 mg·L-1·h-1， V=40 L。问：
1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？ 若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解 释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。
2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时， t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量 与低剂量t1/2变化趋势。
CL Vm V Km C
从此式可看出具非线性消除的药物，其总 体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的 增高总体清除率将变慢。
高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度成反比
C
低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度无关
具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dC C(CKm)Vmdt dCKCmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
C K m lC n V m t i
V m斜率 K m

例题
某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后， 在各时间的血药浓度如下：
t(h) 0 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90
C(μg/ ml)
400
396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12
t(h) 90.5 110 110.5 118 122 126 130
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程

药物代谢动力学非线性(第五章)

药物代谢动力学非线性(第五章)

第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。

第十一章 非线性动力学

第十一章 非线性动力学

可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：



药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km

线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关

非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：

第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm

第十一章 非线性药物动力学

作C-t图，如各曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程

Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度

当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得

线性动力学和非线性动力学。


该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率
1
和截距即可求出 V和m
Km
的数值V。m
km Vm
将（9）式两边同时乘以Cm，即得到HanesWoolf公式：
Cm C
t
1 Vm
Cm
km Vm
（10）
以
Cm C
Cm 作图，可以得到一条斜率为
t
1 Vm
截距为 km 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。
Vm
例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。
级动力学过程。见图 2.
图2
第三节
血药浓度与时间关系 及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过MichaelisMenten方程的积分式来表达。
将(1)式移项，可得：
dC C
(C
K
m
)
Vm
dt
（4）
上式积分后得 ：
C Km ln C Vm.t i （5）
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
注意
具有非线性消除过程的药物在体内系统中 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数， 但由于药物体内分布或其他因素受到影响 而变化时，这些参数亦会随之变化。
二、米氏过程的药物动力学特征

非线性药物代谢动力学


能力越强。Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或天然底物。
3. 对于指定的酶或载体和底物，当培养条件一定时，Km就是定值，而与酶或载体 的含量无关，可用于判断体外酶代谢、细胞或膜转运与体内实验结果的一致等。
而Vm除了与酶或载体蛋白、底物及环境因素有关，也与酶或载体含量成正比，
体内外实验结果的可比性较差。
尿排泄产物
组成、比例不变
组成随剂量而不同
第四节 米曼非线性动力学的判别
2）单剂量给药实验
若lgC-t图呈明显的上凸曲线，则可能为非线性动力学；若呈直线
或下凹曲线则可能为线性动力学
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算
一、米曼非线性药物代谢动力学的速率过程
（一）米曼（Michaelis-Menten）方程
据拟合方程
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
2.多次给药稳态下，根据不同给药速度R或给药剂量D与相应
稳态血药浓度Css计算Km与V`m
(1)当给药达稳态时，药物的摄入速度等于消除速度
1.必须给予两种以上的而不同剂量，并需测定Css
2.根据以求得Km、Vm预测稳态Css或者达稳所需剂量，故该法可用于给 药方案的调整
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
1.单次静脉注射后C-t数据估算Km和Vm
（2）差商-几何均值法
（3）分段回归法（低浓度和高浓度）
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数及计算
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
1.单次静脉注射后C-t数据估算Km和Vm
另外：低浓度时，
lnC～t尾端数
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算

非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt


C0 100.8475 1019
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度
Css计算km,Vm
（1）
R Vm' Css Km Css
Css
Vm' Css R
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
1 Vm
1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。
回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
Css计算km,Vm
（2）直接计算：
R1
VmCss1 Km Css1
R2
VmCss2 Km Css2
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
R1和R2分别为给药速度
Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度
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第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
0 级速度过程
速度式
dC k dt
1 级速度过程
dC kC dt
C-t关系 C = -kt + C0 logC =kt/2.303+logC0
半衰期
t1/2 = C0 / 2K
t1/2 = 0.693 / K
代谢物的组成和比例受剂量的影响
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
三、非线性药物动力学的识别
静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取 样点的血药浓度-时间对应数据。
(1) 血药浓度-时间曲线, 三条曲线相互平行表明在该剂量范围内 为线性过程；反之为非线性过程。 (2) 每个血药浓度值除以相应的剂量, 将这个比值对t作图, 若所 得的曲线明显不重叠 存在某种非线性。 (3) AUC 分别除以相应的剂量, 如果所得各个比值明显不同, 则可 认为存在非线性过程。 (4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理, 计算各个动力学参数。 若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变, 则可 认为存在非线性过程。
t
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t


Km Vm .C中
AUC
t1/2
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度
时，半衰期急剧增大
AUC和C与剂量不成正比
其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能 会受到合并用药的影响
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
C

Km时，
dC dt
Vm
为零级速率过程
-dC/dt
dC Vm.C dt Km C
零级动力学 一级动力学
Km

C时，
dC dt

Vm Km
C
为一级速率过程
Km
C
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系
及参数计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
线性药物动力学基本特征：
血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。
线性药物动力学的基本假设
(1) 吸收速度: 零级或一级速率过程; (2) 药物分布相：很快完成(与消除相相比); (3) 药物体内消除：属一级速率过程。
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。
dC Vm.C dt Km C
Vm：药物在体内消除过程中 理论上的最大速率； Km：药物在体内的消除速度 为Vm一半时的血药浓度。
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
非线性动力学过程 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 特定的酶或载体参与, 专属性强, 参与的酶或载 体数量有限。 反应物量增加到一定程度时, 形成反应能力饱和。 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参 与。
C
lg C
Vm
C0
-k
lg C0
-k/2.303
t
t
Km
血药浓度(mg/ml)
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
非线性速度过程 (M-M 方 程)
dC Vm.C dt Km C
lg
C

C0 C 2.303Km

lg
C0

Vm 2.303Km
t
t1/ 2

C0
1.386K m 2Vm
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
消除速度常数（-dC/dt）
积分

dC

Km C
.dC

Vm .dt
C Km ln C Vm.t i理 常用对数
t C0 C Km ln C0 Vm Vm C
lg C

C0 C 2.303K m
lg C0

Vm 2.303K m
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
设：Km = 10 mg/ml, Vm = 2 mg/ml.h

dC dt
Vm
dC Vm .C dt Km
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间关系
dC Vm.C dt Km C