下载文档原格式
药代动力学8 第五章非线性药物动力学第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中,绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学(linear pharmacokinetics) 。
这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性(dose independent) ,表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。
但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸,甲氧萘丙酸等);还有一些药物以非线性的方式从体内消除,过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。
这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性,其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性,所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性(dose dependent),此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数,AUC、C 等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学(nonlinear pharmacokinetics) 。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物(如苯妥英等) 来说意义非常重大,了解它们的药动学特征,有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。
目前新药的药动学研究中规定,必须对药动学性质进行研究, 即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化,有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。
本章着重讨论药物的非线性消除问题,采用 Michaelis-Menten 方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响,并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。
此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。
第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化,肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与,这些系统相对于底物有较高的专属性,且能力有一定的限度,即具有饱- 120 - 和性,通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征dC V Cm (5-1)dt K + CC指血药浓度;V 为酶促反应的最大速率,其单位为浓度/时间;K 为米氏速率m m常数,其单位为浓度,其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。
第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学（linear pharmacokinetics）。
这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性（dose independent），表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。
但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。
这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、C max等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。
目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。
本章着重讨论药物的非线性消除问题，采用Michaelis-Menten方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响，并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。
此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。
第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征CK C V dt dC m m +=−（5-1） C 指血药浓度；V m 为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；K m 为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。
下面分三种情况来讨论具有饱和特性的动力学过程图5-1 非线性消除的动力学特征1．当剂量或浓度较低时，C 《K m , 此时米氏方程 CK C V dt dC m m +=−分母中的C 可以忽略不计，则上式可简化为 mm K CV dt dC =−= k´C （5-2）此时相当于一级过程。
由图5-1可见，低浓度时logC-t 为一直线。
2．当剂量或浓度较高时，C 》K m分母中的K m 可以忽略不计，则（5-1）式简化为 m V dtdC=−(5-3)此时相当于零级过程，由图5-1可见，高浓度时logC 几乎不随t 变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t 1/2与初浓度成正比关系t 1/2=C 0/(2V m ) （5-4）即t 1/2随C 0而递增。
3．当剂量或浓度适中时，则（5-1）式不变CK C V dt dC m m +=−此时药物在体内的消除呈现为混合型。
LogC-t 为一曲线，见图5-1。
二、动力学特征据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下： 1．高浓度时为零级过程。
2．低浓度时为近似的一级过程。
3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C 0有关。
4．AUC 与剂量不成比例。
三、非线性药物动力学的鉴别方法1．LogC —t 图形观察法药物静注后，作logC —t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图5-2所示。
图5-2 非线性动力学与线性动力学的logC-t 图比较2．面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC 值，若AUC 与X 0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。
若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。
如图5-3所示。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC 与剂量X0间的关系四、t 1/2和AUC与C 0间的关系对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征：CK C V dt dCm m +−= dC CC)(K dt V m m +−= （5-4）（5-5） dC cdC/C K dt V m m ∫−∫−=∫ C KmlnC i Vmt −−=+ （5-6） 当t=t 0时，V m t 0+ i=–K m lnC 0–C 0 （5-7）公式5-6和5-7相减得：V m (t –t 0)=(C 0–C)+K m ln(C 0/C) （5-8）1．半衰期t 1/2C=C 0/2时，t –t 0=t 1/2，代入公式5-8可得：mmV K C t 24.102/1+=（5-9）t 1/2表现为浓度C 0依赖性 2．血药浓度曲线下面积（AUC） 将米氏方程形式改变后可得：dC V C)(Km Cdt m+−= （5-10）根据t=0时，C=C 0；t=∞时，C=0，对公式5-10作定积分得：11)-(5 )2C(K V C 2V C C V K |/(2Vm)C |/VmC K )dC (C/V )dC /V (K Cdt 0m m 0m200m m0C 0C m m 0C m m 0C 002000+=+=−−=∫−∫−=∫∞当浓度很低时（K m ）C 0/2），上式简化为00C V K Cdt mm=∫∞（5-12）此时AUC 与初浓度或剂量成正比。
当浓度很高时（K m 《C 0/2，》上式简化为mV C Cdt 22=∫∞ （5-13）此时AUC 与初浓度或剂量的平方成正比，其关系为抛物线形式。
第二节 米氏参数的估算方法在计算机普及应用之前，对非线性方程多采用数学变换使其直线化的方法进行解析，由于该法比较简便和直观，现在仍在使用。
下述方法1-4均是根据这一原理提出的，方法5为计算机拟合法。
1．对米氏方程两端取倒数mm m m m V 1C 1V K V C K dt dC 1−⋅−=+−=（5-14）dt 的倒数对C 的倒数作图，C 图5-4 不同方法计算米氏参数的示意图以dC/可得一条直线，从截距–1/V m ，斜率–K m /V m 可求得V m 和K m 。
2．对米氏方程两端取倒数后×mm m m m V C V K V C K dt ⋅−=+−=dC C（5-15） 以C/dC/dt 对C 作图，可得一条直线，斜率–1/V m ，截距为–K m /V m C/dC/dt 也可化为1/dlinC/dt 的形式。
3．采用米氏方程的等价形式CK dt dC V C K C K C V V C K K V )K V C (V C V dc m m m m m m −+C K dt m m m m m m m m ×−−=×++−=+−=+= （5-16） 以dC/dt 对dC/dt/C 作图可得一条斜率为K m ，截距为V m 的直线。
4．生物半衰期法 由半衰期公式mm 01/2C 1t +×=m V 0.693K 2V （5-17）在静注给药后，对不同1/（K m /V m 的直线，由斜率和截距即可求出K m 和V m 。
系统求算米氏方程参数的方法，也可以采用计算机以非线性第三节 非线性药物消除的个体化给药本节以苯妥英为例说明药物存在非线性消除时如何进行给药剂量调整。
个体病的浓度求出不同的t 1/2，则由t 1/2对C 0作图可得斜率为2V m ）， 截距为0.6935．计算机拟合法以上都是变换坐标最小二乘法对试验数据进行拟合求出K m 和V m 。
人的苯妥英钠浓度往往存在较大的差异, 其原因主要为苯妥英在体内的消除为非线性, 此外尚存在生物利用度的个体差异、 药物相互作用或未遵照医嘱服药等。
因而苯妥英钠浓度往往需要进行监测。
1．根据用药后的非线性动力学方程CK V RdC mc Vd dt m +−= （5-16） R 为每天给药速率，单位为mg/日; Vd 为分布溶积，V m 和K m 的定义按前述。
药浓度多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入和消除到达平衡，血为稳态水平Css 。
于是dc/dt=0，则SSm SSmax C R R +=C K （5-17）上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度给药速率函数Rmax R KmRCss −=该式表示，当给SS 和给药．利用R 和R/Css 的关系式：（5-18）药速率R 很小时，C 速率呈线性，便随着R 增加逐步呈非线性药物R 接近R max ，达到酶饱和时，C SS 急骤上升，见图5-5。
2SSmC RR − K R =max （5-19） 将R 对R/C SS 作图得斜率为－K m i 截距为R m 举例：某一癫痫病人，按苯妥英钠90 mg/日，经数天后测得稳态水平为3.70 μg/ax 直线，标出个体化病人的参数K m 和R max 值。
ml ，然后改用剂量为270 mg/日，测得水平为47 μg/ml 。
将两次结果估标出R max 和K m . 若该病人期望的浓度C SS 为15 μg/ml ，试问给药速率R 多大为合适。
：（1）两次结果分别代入（5-19）式，或按R/C SS 对R 两点作图法，见图（5-解5），算得K m 和R max.⎪⎪⎩⎪⎪⎨⎧⋅−=⋅−=472702703709090max max m m K R K R ⎩⎨⎧===3267.96.18180R K Km m计算出：max （2）将K m 和R max 值代入，算出剂量。
日/mg 200157.916326C R R SS max ×==C K SS m =++3．利用双倒数公式⎟⎠⎞⎜⎝⎛⎟⎟⎠⎞⎜⎜⎝⎛+−=R K R K C m m SS 111max（5-20） 1/C SS 和1/R 作图将得到斜率为R max /K m 截为－1/K m 直线。
于是从群体的平均值，举例：某病人体重70 kg ，给苯妥英 剂量为100 mg×3/70 kg ，R max =10.3 mg/kg/日；K m =11.5 mg/升，可设计列线圈；图（5-4）为按（5-20）式倒数刻度相对距离绘制的列线图。
钠100 mg ，测得稳态浓度为8.2mg/升，试按列线圈，算出期望浓度C SS 为15 mg/升所需的剂量。
解：每日总即4.3 mg/kg/日，图5-6中横轴找出4.3 mg/kg/日，其纵轴交于列线图中参考标准线上8.2处，于是沿该直线而上至纵轴的15 mg/升处，向横轴作垂线，其垂足处得需剂量5.8 mg/kg/日，或297 mg/70kg/日。
