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非线性药物动力学PPT课件

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非线性药物动力学.

非线性药物动力学.

Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。

药代动力学8第五章非线性药物动力学

药代动力学8第五章非线性药物动力学

药代动力学8 第五章非线性药物动力学第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中,绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学(linear pharmacokinetics) 。

这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性(dose independent) ,表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。

但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸,甲氧萘丙酸等);还有一些药物以非线性的方式从体内消除,过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。

这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性,其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性,所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性(dose dependent),此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数,AUC、C 等也不再与剂量成正比变化。

上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学(nonlinear pharmacokinetics) 。

非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物(如苯妥英等) 来说意义非常重大,了解它们的药动学特征,有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。

目前新药的药动学研究中规定,必须对药动学性质进行研究, 即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化,有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。

本章着重讨论药物的非线性消除问题,采用 Michaelis-Menten 方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响,并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。

此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。

第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化,肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与,这些系统相对于底物有较高的专属性,且能力有一定的限度,即具有饱- 120 - 和性,通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征dC V Cm (5-1)dt K + CC指血药浓度;V 为酶促反应的最大速率,其单位为浓度/时间;K 为米氏速率m m常数,其单位为浓度,其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。

11非线性药物动力学

11非线性药物动力学
两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？

非线性药物动力学

非线性药物动力学

非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物

非线性药物动力学

非线性药物动力学

C

C0 C Km

ln
C0

Vm Km
t
lg C

C0 C 2.303Km

ln C0

Vm 2.303Km
t
(11 9)
（二）、Km和Vm
dc VmC 1 Km 1 dt Km C dc VmC Vm dt
1 Km 1 ( p255,1110) C VmCm Vm t
Equation
dt Km C
（一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏 常数、Vm理论最大速度)
1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dc Vm C KC （线性动力学） dt Km
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：

dc dt

Vm C
C

Vm
（恒速释放）
㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质

K
m
ln
C0 C
Vmt
t

C0

C

Km
ln
C0 C
Vm
当t=t1/2时，则
t1/ 2

C0

C0 2
Km Vm
ln
C0 C0 / 2
ln 2 0.693
t1/ 2

1 2
C0
0.693Km Vm
(11 25)P263
当用药量小时，即C0<<Km，则
t1/ 2

0.693Km Vm
Cl 0.693V t1/ 2
0.693V VmV K 'V

非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt

非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt

C0 100.8475 1019
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度
Css计算km,Vm
（1）
R Vm' Css Km Css
Css
Vm' Css R
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
1 Vm
1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。
回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
Css计算km,Vm
（2）直接计算：
R1
VmCss1 Km Css1
R2
VmCss2 Km Css2
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
R1和R2分别为给药速度
Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度

非线性药物动力学(药物代谢动力学)

90 90 R K 24 . 3 m ax m 370 270 270 R K 5 . 74 m ax m 47
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）

非线性药物动力学 ppt课件


dC Vm C ss dt Km C ss
X 0 Vm C ss
Km C ss
C ss Km X 0
Vm X 0
可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加 的幅度。
18h
32h
如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起）
二、非线性药物动力学的特点
动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学在临床中的意义
药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程 被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的 临床效应和毒副作用。
如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药 浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。
四、非线性药物动力学的识别要素
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂 量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
4、血药时曲线下面积

0
AUC0
Cdt
0
tdC
C0
1
Vm
0 C0
[C0

C

Km
ln
C0 C
]dC

C0 Vm
( C0 2

Km )
可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。
AUC

C0 Vm
(Km

C0 2
)
当剂量低到Km>>C0/2时，
AUC

Km Vm
C0
(C0 ) K
1 Km 1 dC VmC Vm dt

非线性药物动力学

用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。
2. 用Hanes-Woolf方程计算
Cm Km Cm C Vm Vm
t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。
符合一级动力学过程。
3、药时曲线下面积
dC VmC dt Km C
VmCdt (Km C)dC
Cdt Km C dC Vm
AUC0

Cdt
0
0 Km CdC
C0
Vm

0 Km dC
0C dC
V C0
m
V C0 m
Km
新药I期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动 力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
dC VmC dt Km C
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
R1

Vm Km
Css1 Css1
解联立方程组，得：
R2

Vm Km
Css2 Css2
求出Km后，再代入任一方程求出Vm。
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的 稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达 到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服 用多大剂量？
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与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，
△C/△t，
，1
1
C /t C 中
22
23
❖以
1 C /t
对1
C中
作图得直线，其斜率为 K m ，
Vm
截距为 1
Vm
❖ 求得截距＝ 1 ＝0.33min·ml·μmol-1
Vm
∴Vm=3μmol·min-1·ml-1
斜率＝1.65＝Km/Vm＝Km/3
∴Km=5μmol·ml-1
❖ 具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dCC(CKm)Vmdt dCK CmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
17
C K m lC n V m t i
由于当t=0时，C=C0，故可求出i为
第十一章 非线性药物动力学
1
❖ 灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。 给患者分别口服灰黄霉素2片或4片 (125mg/片)后， 间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除 以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图 得到两条曲线，如下：
2
问题
❖ 剂量加大为什么生物利用度改变？ ❖ 发生这一现象的原因是什么？ ❖ 如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？
11
五、非线性药物动力学的识别
❖ iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→ 三条C-t曲线→从三曲线之间的关系→判断线 性或非线性
❖ iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t 作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非 线性
❖ 将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参 数相同为线性，不同的为非线性。
此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以
1 C /
t
对1
C中
作图得直线，其斜率为
K V
m m
，截距为 1
Vm
，即
可求得Km和Vm
19
❖ Hanes-Woolf方程
C中 Km C中 C Vm Vm
t
❖
以
Cபைடு நூலகம் C /
t
对C中作图或回归，直线的斜率
为 1 ，截距为 K m 。
Vm
Vm
6
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
7
三、引起非线性药物动力学的原因
❖ 容量限制系统（capacity-limited system）：药 物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及 酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性， 并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活 性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及 所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的 催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学 呈现明显的剂量（浓度）依赖性。
❖ 涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动 力学。
8
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
❖ 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程
❖ 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转 运过程
❖ 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白 结合过程
❖ 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
9
四、非线性药物动力学的特点
24
二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
❖ 单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间
方程
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾 段为直线
lnCK Cm 0 lnC0K Vm mt
3
第一节 概 述
❖ 线性药物动力学基本特征：
药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关 AUC与剂量呈正比
❖ 线性药物动力学的三个基本假设：
与消除相相比，药物的分布相很快完成 吸收速度为零级或一级速率过程 药物在体内消除属一级速率过程
4
一、药物体内过程的非线性现象
❖ 药物动力学参数随剂量不同而改变
5
二、概念
❖ 线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行， 可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药 浓度与体内药物量呈正比。
❖ 非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不 能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明 显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与 线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物 动力学特征称为非线性动力学。
iC 0K mln C 0
代入得
tC0CKmlnC0 Vm Vm C
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。
18
一、以血药浓度变化速率求Km和Vm
由米氏方程 dC VmC，变化可得 C VmC
dt Km C
t Km C
两边取倒数得
1 Km 11
C/t Vm C中 Vm
❖ 血药浓度和AUC与剂量不成正比； ❖ 药物的消除不呈现一级动力学特征，即
消除动力学是非线性的； ❖ 当剂量增加时，消除半衰期延长； ❖ 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响
其动力学过程； ❖ 药物代谢物的组成、比例可能由于剂量
的变化而变化。
10
❖ 此类药物在较大 剂量时的表观消 除速率常数与小 剂量时不同，因 此不能根据小剂 量时所估算的常 数估计高剂量下 的血药浓度。
C >> Km 则：- dC/dt = Vm C / C = Vm 即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无 关，而是以一个恒定的速度Vm消除。 ❖当体内药物浓度介于二者之间时：
dC Vm ·C
dt Km C
15
Km＝10μg/ml, Vm=2μg/ml·h
16
第三节 非线性药物动力学参数的计算
12
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
dC VmC dt Km C
-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率； Vm为该过程中理论上的最大速率； Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度
13
14
❖当体内消除能力远高于药物浓度时：
Km >> C 则：- dC/dt = Vm C / Km = k C 即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km ❖当体内药物浓度远高于消除能力时：
20
❖ Eadie-Hofstee方程
C
C t
Vm
t C中
Km
以 C 对 C / t 作图或回归，可根据斜
t
C中
率求出Km，根据截距求出Vm
21
例题
❖ 某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，
其血药浓度变化速度方程符合米氏方程，
静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，
以相近两点浓度平均值为C中，浓度差△C