先导化合物

先导化合物(lead compound)是指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。

前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。

即前体药物。指用化学方法合成原有药物的衍生物，这种衍生物在机体内能转化成原来药物而发挥作用。因此，前体药物又可称为生物可逆性衍生物。

生物电子等排体：具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。

钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度的药物。

烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。

构效关系：指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。

简答题

1、乙酰水杨酸中的游离水杨酸是怎样引入的?应如何检查

答：乙酰水杨酸中的游离水杨酸主要有两条途经引入：

原料水杨酸反应不完全；产品乙酰水杨酸贮存不当水解。

检查方法：依据《中国药典》，取适理乙酰水杨酸于试管中，加入三氯化铁试液2滴，看是否显兰紫色。若显色，则表明产品中有水杨酸。

2、抗肿瘤药物主要分为哪几类？各举一典型药物。

抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。

1、嘧啶拮抗剂如：氟尿嘧啶

2、嘌呤拮抗剂如：巯嘌呤 3、叶酸拮抗剂如：甲氨喋呤

喹诺酮类药物的构效关系？

答：1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2、 8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。

3、2位上引入取代基后活性减弱或消失。

4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。

5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。

6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。

7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。

阿司匹林遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？

答：Aspirin有酯的结构，遇湿可促进酯键水解生成水杨酸和醋酸，温度增加可增加水解速度。而生成的水杨酸较易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。这是由于水杨酸分子中酚羟基被氧化成一系列醌式有色物质之故。

从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？

答：阿司匹林的作用靶点为环氧合酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度。而胃肠道副作用产生的机制是抑制胃壁的前列腺素的合成。故其钙盐不能降低该药物的胃肠道副作用。

简述利多卡因的合成方法，并解释其结构与稳定性的关系。

答：利多卡因是以间二甲苯为原料，经混合酸硝化后，以稀盐酸铁粉还原生成2，6-二甲基苯胺，后者与氯乙酰氯作用生成2，6-二甲基氯乙酰苯胺，再与过量二乙胺反应，生成游离的利多卡因。在丙酮中与氯化氢成盐。因利多卡因结构中的酰胺茎，受到邻位两个甲基的保护，造成了空间位阻，因此不易水解，对酸或碱均较稳定。

试述普鲁卡因不稳定的原因并说明对其进行结构改造采用的方法。

答：1、普鲁卡因不稳定的原因是，普鲁卡因结构中不稳定结构有（酯键）和（芳伯氨基），在一定条件下可发生（氧化）反应和（水解）反应。

2、对普鲁卡因进行结构改造采用方法有以下：

（1）在普鲁卡因苯环上再增加基它取代基时，所得化合物局部麻醉作用增强；

（2）苯环上氨基氢以烃基取代后取得的化合物局部麻醉作用增强；

（3）改变侧链氨基上的取代基或歧化侧链中的次烃基后所得化合物中有些局部麻醉作用增强；

（4）羧酸酯结构中的O原子若以基电子等排体S置换后，脂溶性增大，显效快。

试述磺胺类药物的结构与活性的关系。

答：（1）磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

（2）苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。

（3）以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本减弱。

（4）磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代抑菌作用明显的增加，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。

（5）N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基代时，可保留抗菌活性。

（6）N1-N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N1-取代物的活性。

为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？

答：因为布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。

为什么四环素类抗生素不能和牛奶等含金属离子的食物一起使用？

答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。

为什么青霉素G不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？

答：青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。

如何用化学方法区别吗啡和可待因?

答：利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。

怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？

答：喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。

天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

三、 填空题

1. 在我国发生的血吸虫主要是日本血吸虫，常用的治疗药物为吡喹酮。

2. 氮芥分为脂肪氮芥和 芳香 氮芥。

3. 奎宁在体内被代谢失活其主要反应发生在 2 位，将此位置封闭可避免其失活。

4. 青蒿素被钠硼氢还原后生成 青蒿素被钠硼氢还原后生成 。 5. 甲氧苄啶与 磺胺甲噁唑 配伍被称为复方新诺明。

6. 异烟肼在体内可被乙酰化而抗菌作用 减弱 。

7. 两性霉素B为 多烯 类抗真菌的抗生素。

8. 阿司匹林合成中产生的可引起过敏反应的副产物是 乙酰水杨酸酐 。

9. 马来酸氯苯那敏的作用靶点为 H1 受体 。

10. 盐酸麻黄碱四个异构体中活性最强的异构体的构型为 1R，2S

11. 两性霉素B为 多烯 类抗真菌的抗生素。

12. 阿司匹林除具有解热镇痛作用外，还具有 抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用。

13. 抗溃疡药奥美拉唑作用靶点为H十一K十一ATP酶 。

14. 地西泮在胃酸作用下发生 4，5位 开环，进入肠道后又闭环形成原药。

15.盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试剂反应显__蓝色_________。

16.拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为_拟交感神经药______。

17.盐酸利多卡因以其结构中的___酰胺基_______区别于普鲁卡因的酯键。

18.解热镇痛药从化学结构上主要可分为__水杨酸________类、苯胺类及吡唑酮类。

19.阿托品易发生Vitali反应，是由于其水解后生成的__莨菪酸_______的特异反应。

20.抗溃疡药奥美拉唑的作用靶点为_ H十一K十一ATP酶____________。