内质网应激蛋白介导运动后骨骼肌钙稳态调节的研究

Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展罗杰，廖师师，潘锐，陈榕，孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060摘要：Sestrin2是一种重要的细胞因子，参与多种细胞功能活动。

缺血再灌注（IR）损伤是多种疾病的病理过程，可引起一系列严重的临床后果，如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。

Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。

Sestrin2表达量受到多种转录因子调控，包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等，其被诱导表达后，通常激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。

Sestrin2作为IR损伤的早期标志，其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。

关键词：缺血再灌注损伤；Sestrin2；内质网应激；线粒体自噬；缺氧；氧化应激doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027中图分类号：R365 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0107-05缺血再灌注（IR）损伤常见于围手术期，如严重感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等，其发病率和病死率较高［1］。

IR亦可造成肠道局部损伤，改变肠黏膜屏障功能，导致肠内细菌的内毒素和自由基迁移至肠外器官，从而引发多器官功能障碍甚至衰竭［2-3］。

目前，IR发病机制尚未完全阐明，其病理机制主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、细胞死亡、细胞凋亡等［4］。

近来研究发现，Sestrin2是一种新型的应激诱导蛋白，已被证明具有两个重要功能：C末端结构域抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1），N末端结构域抑制氧化应激，这两种功能对于预防和治疗心血管疾病至关重要，包括IR损伤和心肌细胞肥大［5］。

Sestrin2表达在炎症反应期间明显增加，以预防氧化应激并限制进行性器官损伤。

内质网应激与氧化应激研究进展一、引言内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内一个复杂的功能性器官，负责细胞蛋白质合成和摺叠，并与细胞内多种代谢相关过程密切相关。

ER应激是指当ER内出现蛋白质摺叠异常、钙离子失衡或糖基化异常等情况时，会引发一系列细胞应激反应，以保证细胞的稳态。

但当ER应激长时间持续、严重程度加剧时，将引发细胞的氧化应激等一系列异常反应，甚至导致细胞凋亡或其他病理性变。

本文将从ER应激和氧化应激两个方面入手，探讨它们的研究进展。

二、内质网应激的研究进展ER应激在细胞生理与病理过程中均具有重要作用。

ER应激的主要表现包括：ER质量控制失衡、糖基化异常、蛋白TAG化失衡、蛋白异构酶失衡、钙离子失衡等。

ER应激发生后，主动传递到细胞核，调节转录因子活性，启动相关蛋白表达，从而维持细胞稳态。

1. ER应激介导的内质网质量控制失衡研究发现，ER应激导致内质网质量控制失衡是非常重要的一种机制。

当ER内部蛋白质聚集或摺叠异常时，会激活ER质量控制系统，并使适应性蛋白修饰系统（UPR）得以活化，以保证受损的蛋白及时修复或清除。

UPR分为三个细胞信号通路，分别是IRE1-MAPK（JNK）通路、ATF6通路和PERK通路。

三条信号通路相互呼应，敏锐地反应内外变化，保持ER的 homeostasis。

但当 ER应激超过一定阈值，即造成严重的应激反应，UPR信号逐渐完全地、持久地激活，对细胞进行动态调整，以保证细胞的生存。

可惜的是，UPR信号的过程不再是“保护性的细胞复苏”，而是对结束不了U RP信号的持续应激，恶化到细胞死亡。

2. ER应激介导的糖基化异常糖基化异常是ER应激导致的常见情况之一。

ER中复杂糖基化的过程影响了众多细胞蛋白在修饰、折叠的过程。

当糖基化异常发生时，会影响到内外分泌蛋白在正常的生物合成进程中的稳定表达，进而引发细胞变异，甚至被约束进一步的细胞死亡的过程中。

2.2 内质网应激2.2.1 内质网及内质网应激概述内质网（endoplasmic reticulum，ER）是哺乳动物细胞中一种重要的细胞器，其膜结构占细胞内膜的二分之一，是细胞内其它膜性细胞器的重要来源，在内膜系统中占有中心地位。

ER 的功能包括：①ER 是细胞的钙储存库，内质网的钙离子浓度高达 5.0mmol/L，而胞浆中为 0.1ummol/L。

并能调节维持细胞内钙平衡。

②ER 是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所。

ER 通过内部质量调控机制筛选出正确折叠的蛋白质，并将其运至高尔基体，将未折叠或错误折叠的蛋白质扣留以进一步完成折叠或进行降解处理。

③ER 还参与固醇激素的合成及糖类和脂类代谢，内质网膜上含有固醇调节元件结合蛋白，对固醇和脂质合成起调节作用。

ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。

当细胞受到某些打击（如缺氧、药物毒性等）后，内质网腔内氧化环境被破坏，钙代谢失调，ER功能发生紊乱，突变蛋白质产生或者蛋白质二硫键不能形成，引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙平衡失调的状态，即内质网应激（endoplasmic reticulumstress，ERS）。

内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用。

最近的研究表明，内质网是细胞凋亡调节中的重要环节[39]。

ERS可以介导与死亡受体和线粒体途径不同的一条新的凋亡通路。

当细胞遭到毒性药物、感染、缺氧等刺激时，内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载，引起caspase 12活化，继而激活下游的caspase，导致细胞凋亡。

早期的ERS是机体自身代偿的过程，对细胞具有保护作用；如果这种失衡超过了机体自身调节的能力，最终的结局将是细胞的死亡。

ERS的确切机制目前尚不明确。

深入研究ER及ERS，对于完善细胞损伤和凋亡理博具有重要意义，有助于进一步认识疾病发生发展的机制，为临床疾病预防和治疗提供新的理博依据。

研究内质网应激相关蛋白质的结构和功能内质网是细胞内一种重要的膜系统，它负责合成、折叠、修饰和运输蛋白质。

通过完成这些任务，内质网有助于保持细胞的内外环境平衡，并发挥多个细胞生理学功能。

然而，内质网也面临着各种压力和挑战，例如病原体感染、药物毒性和代谢异常等因素，这些因素都可能导致内质网的应激反应，促使内质网产生一系列的结构和功能改变，从而影响细胞和个体的健康状态。

本文将介绍内质网应激相关蛋白质的结构和功能，探讨它们对细胞应激的响应机制及其在多个疾病中的作用。

一、内质网应激反应机制内质网应激反应是一种由多个信号通路和蛋白质调节器所调控的生物学过程。

在正常情况下，内质网中的蛋白质会经过正确的折叠和修饰，并在内质网内被运输到它们要去的地方。

但是，当内质网处于应激状态时，细胞会启动多个应激反应通路，以增强或恢复内质网的正常功能。

其中，IRO1（inhibitor of RNA polymerase I）和PERK（PKR-like ER kinase）通路是比较典型的内质网应激反应通路。

内质网应激反应的信号传导机制包括如下几个步骤：①由IRE1、PERK或ATF6等膜蛋白感受内质网应激信号，②感受到应激信号的膜蛋白自我磷酸化，激活相应的内生性激酶活性，③磷酸化的IRE1和PERK可以分别调节XBP1和ATF4等转录因子，促使它们在核内启动基因表达，并促进细胞存活。

这些通路的成熟度和细胞内信号转导机制，是内质网应激机制的重要组成部分。

二、内质网应激相关蛋白质的结构和功能为了更好地适应压力环境，内质网在多个不同的性质下都会形成一些新的蛋白质，这些蛋白质被称为内质网应激相关蛋白质。

内质网应激相关蛋白质大多是转录因子、分子伴侣、酶和调节蛋白等，这些蛋白质在应激反应机制中具有十分重要的功能。

1. XBP1XBP1是内质网应激反应中最为著名的转录因子之一，它的发现和研究也为内质网应激反应的理解提供了很多的帮助。

XBP1基因编码的蛋白质可以分为XBP1u 和s两种类型，在进行应激反应后，XBP1的切割酶IRE1会切割s和XBP1u两种转录因子中的一个，切割后的XBP1s能够转录大量抗应激蛋白，并在细胞内调节直接参与应激反应的一系列靶基因。

在《中国心血管病健康与疾病报告2022》中指出心血管病死亡率居疾病首位，中国每5例死亡就有2例死于心血管病。

报告指出，运动是影响心血管健康的重要因素，与心血管疾病（cardiovascular diseases, CVDs）的发生和发展密切相关[1]。

研究表明，运动作为一种有效的干预措施，可逆转心脏重塑和提高心力衰竭患者的心功能[2]，发生心血管疾病后，经常运动的人生存率高于久坐的人[3]。

细胞器在形态和功能上既相互依存，又高度协调，使细胞的生命活动得以顺利进行，线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes, MAMs）就是介导内质网和线粒体的重要蛋白复合体。

心血管疾病中的病理因素如代谢紊乱、心肌肥厚和炎症等，使内质网的内环境稳态失衡，功能遭到破坏，激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），触发内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS） [4-5]，导致细胞凋亡，而抑制ERS 能改善心功能、减轻炎症和纤维化[6]。

心血管疾病导致功能失调的线粒体积【摘要】 运动是预防和减轻心脏疾病经济而有效的非药物干预手段。

线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes, MAMs)是心脏相关疾病的重要治疗靶点，MAMs 通过改变其调节蛋白和功能导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)及线粒体功能障碍，并通过自噬、氧化损伤、凋亡等途径参与心肌保护。

运动通过MAMs 介导线粒体和内质网之间相互作用，共同介导疾病的发生、发展与转归。

通过对运动与心肌保护的作用及机制进行综述，为临床研究提供新策略。

【关键词】 运动；心肌保护；线粒体相关内质网膜；内质网应激中图分类号 R542.2 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2024)10-721-07运动与心肌保护胡友成 郑桓 马虎* 习瑾昆*基金项目：国家自然科学基金(编号：82270303) ；河北省社会科学基金 (编号: HB20TY012)作者单位：063210 河北省唐山市，华北理工大学基础医学院（胡友成、郑桓、习瑾昆）；体育部（马虎）*通讯作者Exercise and cardioprotection Hu Youcheng, Zheng Huan, Ma Hu, Xi Jinkun. School of Basic Medical Sciences, NorthChina University of Science and Technology, Tangshan 063000, China【Abstract 】Exercise is an economical and effective non-pharmacological intervention to prevent and reduce heart disease.Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAMs) are important therapeutic targets for cardiac-related diseases. MAMs cause endoplasmic reticulum stress (ERS) and mitochondrial dysfunction by changing their regulatory proteins and functions,and participate in myocardial protection through autophagy,oxidative damage,apoptosis and other pathways. Exercise mediates the interaction between mitochondria and endoplasmic reticulum through MAMs, which jointly mediates the occurrence, development and outcome of diseases.This article reviews the myocardial protection effect of exercise regulation of MAMs, and provides a new strategy for clinical research.【Key words 】Exercise; Cardioprotection; MAMs; ERS 累，进而影响线粒体质量控制，线粒体自噬异常加重线粒体功能障碍，在线粒体质量控制中发挥着重要作用[7]。

内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究随着社会发展和生活方式改变，慢性病逐渐成为公共卫生领域的重要问题。

其中，肾脏疾病是一种常见的慢性病，严重影响人们的健康和生活质量。

内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，与肾病的发生和发展有着密切的关系。

本文将介绍内质网应激生物标志物的概念和作用，以及其与肾病的相关性研究进展。

一、内质网应激生物标志物的概念和作用内质网是细胞内一个重要的细胞器，主要负责蛋白质的合成和折叠、脂类代谢以及钙离子的调节等功能。

但在细胞环境改变、蛋白质变异等情况下，内质网功能受到干扰，导致内质网应激（ER stress）的发生。

内质网应激状态下，细胞可以通过启动一系列反应机制，来应对内质网应激的影响。

其中，成熟后的蛋白酶体（proteasome）和自噬体（autophagosome）是两个重要的细胞自我降解机制，可以清除细胞内异常蛋白和代谢产物，以维持细胞的稳态。

内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，常见的有糖调节蛋白78（GRP78）、蛋白质失活的联合1（PDI）和C/EBP家族转录因子等。

这些分子在内质网应激状态下被广泛表达，其水平和分布特征可以反映出细胞内内质网应激状态的程度和分布情况。

在内质网应激状态下，内质网应激生物标志物的表达量会增加，从而成为了一种重要的细胞应激反应指标。

二、内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究近年来，大量研究发现，内质网应激状态与慢性肾病的发生和发展有着密切的关系。

在肾小球疾病中，内质网应激状态会促进肾小球基质成分合成，从而导致肾小球硬化和肾小球滤过率降低。

在肾小管疾病中，内质网应激状态还可以通过影响蛋白质的折叠和分解，导致肾小管细胞凋亡和死亡，从而影响肾小管再生和功能。

据研究，内质网应激生物标志物GRP78的水平与肾脏疾病进程的严重程度呈正相关。

在糖皮质激素治疗后改善肾病的过程中，GRP78的水平也随之下降。

内质网应激在细胞生命过程中的作用和调节机制内质网是一种细胞质内的复杂结构，包括内质网膜和内质网腔。

内质网负责蛋白质合成和折叠，聚糖合成和降解等生命活动，是维持细胞稳态的重要器官。

然而，当内质网功能发生异常时，会引起内质网应激，威胁细胞生存，严重时可导致多种疾病的发生。

本文将从内质网应激对细胞生命过程的影响和调节机制两个方面，对内质网应激进行阐述。

内质网应激对细胞生命过程的影响内质网应激是指由于内质网功能变化引起的应激反应。

当内质网存在大量未折叠或折叠不完全的蛋白质时，内质网会通过识别这些蛋白质的不合格特征，而引起质量控制机制，将这些蛋白质定向向降解途径，如泛素-蛋白酶体途径（UPS）或自噬途径。

但当蛋白质折叠不完整、结构紊乱或者是变异等情况时，内质网将无法发挥质量控制作用，使得不合格蛋白质积累在内质网中，从而触发内质网应激反应。

内质网应激反应主要包括三个信号分子，即内质网应激酶1（IRE1）、蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。

这三个信号分子被内质网特异性分子与Abelson相关（IKK）介导的磷酸化修饰后，分别在细胞核、内质网和胞质中集中响应，启动内质网应激反应的信号通路，调控特定的基因表达和基因组稳态，以对抗应激的影响。

当内质网应激酶IRE1激活，会激活下游分子X-box结合蛋白1（XBP1）切割酶，进而启动XBP1转录因子，调节相关基因的表达；当内质网应激酶PERK激活时，会激活下游转录因子ATF4，从而启动氧化还原、蛋白质折叠和泛素化等特定途径；当内质网应激酶ATF6激活时，会激活下游二甲基酰化转录因子4（DDIT4），以帮助细胞增加内质网膜的表面积和质量，以承受内质网应激的影响。

内质网应激对细胞生命过程有着深远的影响。

首先，内质网应激可以引起细胞凋亡。

内质网应激引起蛋白质聚集和不稳定，会激活伴随凋亡相关蛋白（Bax、Bak）等，在随后引发细胞凋亡的过程中欠缺足够的成熟蛋白分子的第一步问题就在于引起内质网应激。

运动性骨骼肌内质网应激与线粒体功能调控张媛;丁树哲【摘要】内质网(ER)是真核细胞中Ca2+贮存库,负责调节蛋白质合成、合成后加工、折叠和聚集的细胞器,其具有极强的内稳态体系,当细胞稳态受外界刺激因素改变时可导致内质网功能内稳态失衡,形成内质网应激(ER stress,ERs).由于线粒体与内质网存在内质网-线粒体联接区域(mitochondrial associated membranes,MAM)结构以及在功能方面的相互作用,使得线粒体对ERs非常敏感,ERs可通过改变代谢物的转移,如Ca2+,或通过应激反应信号通路,将信息传递至线粒体,直接影响线粒体功能,包括:代谢酶活性、呼吸链功能及ATP生成、线粒体融裂、DNA生物发生、质量控制等方面.骨骼肌ERs的现象首先被发现存在于一些肌病中,随后的研究提示,运动训练也是诱发骨骼肌ERs的因素之一,运动训练可能在调节骨骼肌线粒体功能、优化ERs水平、维持细胞蛋白稳态方面发挥重要作用,其具体分子机制有待进一步研究.【期刊名称】《中国体育科技》【年(卷),期】2017(053)004【总页数】7页(P91-96,130)【关键词】骨骼肌;内质网应激;线粒体;运动训练【作者】张媛;丁树哲【作者单位】南京体育学院运动健康科学系,江苏南京 210014;华东师范大学体育与健康学院,上海 200241【正文语种】中文【中图分类】G804.2真核细胞含有多个细胞器以及被膜包围的间隙，大多数蛋白在胞浆内质网上合成，大约一半以上需要通过转移或穿过至少一层细胞膜到达它们的目的地。

以线粒体为例，99%的线粒体蛋白需借助存在于线粒体膜上的蛋白输入机制（PIM，Protein Import Machinery）进入线粒体不同区域发挥作用［11］。

在诸多对影响线粒体PIM功能的分子机制研究中，除发现PIM自身组件蛋白表达水平可影响线粒体蛋白输入效率外，另一重要因素亦值得思考，即线粒体内、外蛋白稳态环境，而这一稳态环境的维持与内质网功能及状态密切相关。

调节内质网应激反应抑制肿瘤自噬的研究进展调节内质网应激反应抑制肿瘤细胞自噬的研究进展田浩*，韩卓越*，代景友*，张新晨*【摘要】?目的了解调节内质网应激反应抑制肿瘤细胞自噬的研究进展。

方法对国内外有关内质网应激反应抑制肿瘤细胞自噬的文献进行综述。

结果在Ca 2＋释放及未折叠蛋白聚集而诱发的内质网应激反应中，自噬可被多种通路激活，并调节生理及病理过程。

结论在肿瘤细胞内质网应激反应中，调节其反应通路因子进而抑制自噬的发生仍需进一步研究。

【关键词】?自噬；内质网应激反应；未折叠蛋白反应；钙离子【中图分类号】?R730.231 【文献标志码】?AResearch Progress of Regulating The Endoplasmic Reticulum Stress Response to Inhibit Autophagy in Tumor Cells TIAN Hao *, HAN Zhuo-yue *, DAI Jing-you *, ZHANG Xin-chen *. * Department of Hepatobiliary Surgery and Gen-eral Surgery , The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University , Harbin 150000, Heilongjiang Province , China Corresponding Author ：ZHANG Xin-chen , E-mail ：***********************【Abstract 】?Objective To realize the research progress of regulating the endoplasmic reticulum stress response to inhibit autophagy in tumor cells . Method The literatures about regulating the endoplasmic reticulum stress response to inhibit autophagy in tumor cells were reviewed . Result In the endoplasmic reticulum stress response induced by the release of calcium and accumulation of unfolded proteins, autophagy can be activated by several pathways, and to regulate physiological and pathological processes . Conclusion Further research about the endoplasmic reticulum stress response in tumor cells need to be done to regulate the response factors to inhibit autophagy .【Key words 】?Autophagy ； Endoplasmic reticulum stress response ； Unfolded protein response ； Calcium【作者单位】 *哈尔滨医科大学第二附属医院普外六肝胆外科（黑龙江哈尔滨 150000）【通讯作者】张新晨，E-mail ：marschenxin@hotmail. com 【作者简介】田浩（1987年-），男，吉林省吉林市人，硕士，住院医师，从事肝胆外科工作，E-mail ：*****************。