血管内皮祖细胞治疗缺血性心脏病的研究进展

㊀㊀［摘要］㊀缺血性心脏病（ＩＨＤ），也称为冠心病，是由冠状动脉狭窄或阻塞引起的一组疾病㊂治疗ＩＨＤ诱导血管生成和血管重建至关重要㊂近年来研究表明，外泌体可以通过促进血管生成，从而减轻心肌缺血再灌注损伤，抑制纤维化和促进心脏再生等作用，对ＩＨＤ具有保护作用㊂促血管生成的研究可能为ＩＨＤ的治疗提供新的选择㊂该文对ＩＨＤ促血管生成治疗方法的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀缺血性心脏病；㊀新血管形成；㊀血管内皮生长因子；㊀干细胞；㊀外泌体㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ４５３㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１２００－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．２０Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ㊀ＺＨＡＮＧＸｕｅ，ＬＩＵＭｅｉ⁃ｌａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹａｎｂｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ１３３０００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ（ＩＨＤ），ａｌｓｏｋｎｏｗｎａｓｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎｃｌｕｄｅｓａｇｒｏｕｐｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｔｅｎｏｓｉｓｏｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．ＩｔｉｓｃｒｕｃｉａｌｔｏｔｒｅａｔＩＨＤ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｒｅｃｏｎ⁃ｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｅｘｏｓｏｍｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ⁃ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ｉｎｈｉｂｉｔｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｈｅａｒｔｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｈａｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｎＩＨＤ．Ｒｅｓｅａｒ⁃ｃｈｅｓｏｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｍａｙｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩＨＤ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＩＨＤｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ（ＩＨＤ）；㊀Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；㊀Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）；Ｓｔｅｍｃｅｌｌ；㊀Ｅｘｏｓｏｍｅ㊀㊀缺血性心脏病（ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ＩＨＤ）的发病率及病死率均呈逐年上升趋势㊂ＩＨＤ是心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）发生的危险因素［１］㊂ＩＨＤ的主要病理生理原因是动脉粥样硬化，血流逐渐阻塞导致心脏组织氧合不良，伴有内皮功能障碍和年龄相关性血管生成反应下降［２］㊂心肌缺血坏死后若不及时进行干预，将导致心室重构，进一步促进心力衰竭的发生［３］㊂尽管可以通过溶栓㊁经皮冠脉介入及冠状动脉旁路移植术等治疗方式开通闭塞和狭窄的冠状动脉，及时抢救濒临缺血坏死的心肌，防止心功能进一步下降，降低病死率［４］㊂但部分患者由于冠状动脉生理的因素而无法进行以上治疗㊂因此，血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）治疗被认为是较好的治疗方式［５］㊂血管生成是导致新血管形成的复杂过程，可以治疗从重要器官和组织进出的病理受损或缺乏的血液流动有功能的血管系统，通过运送氧气和营养物质㊁清除垃圾及输送免疫细胞，对维护组织和器官正常运行至关重要［６］㊂新血管生成由ＶＥＧＦ诱导且同时需要许多细胞和蛋白质的参与㊂除了细胞因子㊁基因治疗外，间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）还分泌微囊泡／外泌体，为治疗ＩＨＤ提供了一种新的血管生成治疗方法［７］㊂本文对细胞因子㊁蛋白质㊁基因或细胞外囊泡诱导血管生成作一综述㊂１㊀血管生成血管生成是由缺血／缺氧诱导的内皮细胞（ｅｎｄｏ⁃ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣｓ）的适应性反应㊂血管生成是指从现有的血管中形成新的血管，随后在体内扩张血管网络的过程［８］㊂通过血管生成过程产生微血管将有助于恢复缺血组织和细胞的血液和氧气供应，从而减少缺血／缺氧诱导的细胞损伤㊂研究显示，治疗性血管生成可加强这一过程，从而改善缺血心肌的血供［９］㊂治疗性血管生成涉及外源性给药，促进新生血管形成后的生长，以恢复组织的循环㊂在正常生理情况下，机体通过产生精准数量的促血管生成生长因子使血管生成维持稳定状态，如ＶＥＧＦ㊁碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）㊁肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）和缺氧诱导因子⁃１（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ⁃１，ＨＩＦ⁃１）［１０］㊂在病理生理状态下，血管生成机制可分为３个基本步骤：（１）激活；（２）ＥＣｓ的增加和转移；（３）管腔结构和血管网络形成［１１］㊂血管生成生长因子可以直接与受体结合或间接激活ＥＣｓ，开启下游信号通路，促使毛细血管新生㊂通过周围的外周细胞㊁周细胞和基质细胞的稳定信号的影响重新建立稳态［１２］㊂静脉生成是内皮祖细胞在毛细血管的位置组装，而动脉生成是通过发芽和肠套叠从现有的血管形成新的血管的一个过程［１３］㊂研究表明，新生血管的形成不仅依赖于原有血管的发芽，而且还来自于从骨髓循环的内皮祖细胞，这些内皮祖细胞与新生血管结合并促进新生血管的形成［１４］㊂２㊀促血管生成细胞因子促血管生成生长因子通常以纳米颗粒作为载体，通过增加局部浓度促进血管生成直接转移到靶组织，通过转录㊁病毒载体或ＤＮＡ质粒间接促进其基因表达［６］㊂ＣＶＤ患者的心肌细胞和ＥＣｓ经常暴露于缺氧和炎症中，从而刺激缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）㊂ＨＩＦ可通过ＨＩＦ⁃１α途径增加各种促血管生成因子的数量，进而促进血管生成㊂ＶＥＧＦ长期以来被认为是血管生成过程中的中枢调节因子㊂ＶＥＧＦ⁃Ａ通过激活酪氨酸激酶和破坏ＥＣｓ黏附连接处ＶＥＧＦ受体２（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＶＥＧＦＲ２）／钙黏蛋白５复合物的稳定性，提高血管的通透性［１５］，恢复ＥＣｓ的完整性和血管功能㊂因此，它可以补偿缺血缺氧，保护受损的心肌，缺氧和营养缺乏会导致转录共激活因子⁃１（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ⁃１，ＰＧＣ⁃１）的激活㊂ＰＧＣ⁃１是线粒体功能的主要调节因子，通过提高ＶＥＧＦ的表达促进血管生成㊂ＰＧＣ⁃１进一步协同激活孤核受体⁃α（ｅｓｔｒｏｇｅｎ⁃ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ａｌｐｈａ，ＥＲＲ⁃α）以控制独立于ＨＩＦ的血管生成途径［１６］㊂Ｊｉｎ等［１７］发现，缺氧也能诱导ＥＣｓ产生肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃ⁃ｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α），这表明自分泌周期可以通过核因子⁃κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃κＢ，ＮＦ⁃κＢ）依赖性过程介导，激活ＨＩＦ，上调ＶＥＧＦ，促进血管生成㊂这在ＥＣｓ中形成了ＴＮＦ⁃α／ＮＦ⁃κＢ／ＨＩＦ／ＶＥＧＦ信号级联㊂Ｇｕｏ等［１８］发现在动脉粥样硬化斑块中，ＣＤ１６３＋巨噬细胞通过ＣＤ１６３／ＨＩＦ１α／ＶＥＧＦ⁃Ａ通路参与ＶＥＧＦ⁃Ａ的表达㊂膜联蛋白Ａ１直接诱导心肌巨噬细胞向血管生成和修复表型极化，刺激心肌巨噬细胞释放大量ＶＥＧＦ⁃Ａ，从而诱导血管生成和心脏修复［１９］㊂对照临床试验未能证明在安全载体剂量下的治疗功效㊂由于ＶＥＧＦ在分泌后仍然紧密地定位在每个产生细胞周围的微环境中，即使在几十或几百微米的距离上，不同的生长因子浓度也不会均匀分布㊂因此，即使在某些区域表达过量，总ＶＥＧＦ剂量相当低，也足以引起异常的血管生长㊂如果可以实现生长因子浓度或表达水平的均匀分布，则可以控制生理血管生成［１３］㊂ｂＦＧＦ也称为成纤维细胞生长因子⁃２（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃２，ＦＧＦ⁃２），是ＦＧＦ家族的成员㊂ＦＧＦ主要通过ＲＡＳ／ＭＡＰ激酶途径与ＦＧＦ受体结合和激活，从而调节细胞增殖㊁存活㊁迁移和分化等生物学功能［６］㊂ＦＧＦ与ＶＥＧＦ的受体不同，ＦＧＦ受体被发现在ＥＣｓ和平滑肌细胞上表达，这有助于形成成熟的血管网络㊂ＦＧＦ⁃２是各种细胞类型的有丝分裂原㊁周细胞的募集因子和细胞外基质的生产者［２０⁃２１］㊂ＨＧＦ及其受体在心脏㊁肾脏和肝脏等受伤组织中高度表达，以诱导这些器官的血管生成㊂ＨＧＦ诱导冠状动脉ＥＣｓ系中基质金属蛋白酶⁃２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ⁃２，ＭＭＰ⁃２）和尿激酶的表达，ＭＭＰ的酶功能对于继续促进血管生成过程至关重要，ＨＧＦ上调ＭＭＰ以消化基底膜，从而导致细胞外基质溶解及丧失完整性［２０⁃２２］㊂虽然研究发现，生长因子具有显著的血管生成特性，但由于其半衰期短且体内生物稳定性差，其疗效较差㊂３㊀蛋白质／基因治疗新血管生成是由ＶＥＧＦ诱导的，同时需要许多细胞和蛋白质的参与［２３］㊂利用蛋白质或基因在细胞水平上刺激血管生成是一种成熟的治疗方法㊂蛋白质治疗可通过静脉㊁动脉内㊁肌肉内或心肌内注射重组血管肽进行㊂基因治疗涉及外源核酸转移到靶细胞，以刺激所选基因的持续治疗表达㊂蛋白质的局限性是外源蛋白在靶组织中的半衰期较短［２４］，降低了治疗效益，临床试验采用基因治疗延长蛋白的表达时间㊂基因转移可能是病毒性的，也可能是非病毒性的㊂其一直以来使用腺病毒载体作为载体，已被证明可以提高ＤＮＡ转移的效率［２］㊂经皮冠状动脉成形术中Ａｄ⁃ＶＥＧＦ１６５与质粒ＤＮＡ⁃ＶＥＧＦ１６５的心肌内注射㊂Ａｄ⁃ＶＥＧＦ１６５可使心肌灌注程度提高［２５］㊂有研究使用同时编码ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ的组合质粒，发现其对ＥＣｓ迁移和血管形成具有诱导作用［２６］㊂因此，采用这种配对方法，同时给予ＦＧＦ⁃２和ＰＤＧＦ⁃β可以显著改善大鼠和兔缺血后肢模型的侧支网络形成和血液灌注［２７］㊂同时使用２种或２种以上的蛋白质㊁基因，或蛋白质和基因的结合，是一种更有效㊁更稳定的促进血管生长的方法㊂第一代心血管ＶＥＧＦ临床试验中，ＶＥＧＦ蛋白递送也被用于治疗糖尿病患者的慢性足部溃疡，但疗效有限㊂限制ＶＥＧＦ功效的主要问题是其治疗剂量，例如通过基因递送，已被证明具有较大难度，较低剂量的基因治疗载体无效，较高剂量的基因治疗载体则会迅速引起异常血管生长［２８⁃２９］㊂４㊀细胞治疗细胞治疗是通过控制心脏缺血时的自分泌和旁分泌机制来刺激和调节治疗性血管生成的生物途径的最佳选择，骨髓细胞（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｓ，ＢＭＣｓ）受到关注［３０］㊂目前的干细胞研究集中在通过改善细胞归巢㊁结合细胞疗法和使用驻留细胞群来优化细胞治疗［３１］㊂研究显示，慢性ＩＨＤ患者使用ＢＭＣｓ治疗后心脏功能得到改善，且具有安全性［３２］㊂有研究表明，在急性心肌梗死和慢性缺血性心肌病动物模型中，ＭＳＣｓ移植后整体体积减小了约７％，心功能改善了约１１％［３３］㊂Ｋａｒａｎｔａｌｉｓ等［３４］研究也证实，冠状动脉旁路移植术患者心肌内注射ＭＳＣｓ可使注射部位的血管新生，瘢痕减少，改善组织灌注及区域功能㊂ＭＳＣｓ的心脏保护作用得益于其促进新生血管形成的能力，原因可能为：（１）ＭＳＣｓ分泌可溶性旁分泌因子，促进血管生成；（２）ＭＳＣｓ能够分化成形成血管基础的ＥＣｓ㊁周细胞和平滑肌细胞㊂这些过程都参与了ＭＳＣｓ对ＩＨＤ疾病的作用机制，促进ＭＳＣｓ血管生成主要是通过分泌ＣＸＣＬ１㊁ＣＸＣＬ５㊁ＣＸＣＬ６㊁ＣＸＣＬ８㊁ＨＧＦ等细胞因子［３５⁃３６］㊂这种类型的治疗性血管生成还存在一些问题㊂移植的细胞可能在组织／器官（如心脏）中具有不可预测和不可控的行为，心肌内直接注射是将细胞或副产物直接注射到损伤组织中，通常需要开胸手术，可能会引起术后疼痛和增加患者预后不良的风险㊂因此，干细胞试验效率降低和移植后生存率低［３７］㊂５㊀外泌体ＢＭＣｓ可迅速从骨髓中动员并重新招募到缺血心脏，促进血管生成和心脏修复㊂近年来的研究表明，ＭＳＣｓ的作用主要是通过分泌旁分泌因子，包括抗凋亡因子㊁促血管生成因子和外泌体，而不是通过分化为心肌细胞［３８］㊂对旁分泌信号的高度关注，促使人们更多地关注细胞外囊泡，而不仅是细胞本身㊂这些囊泡中最受关注的是外泌体，外泌体被广泛地认为是无细胞治疗的候选者［３９］㊂外泌体是一种纳米大小的颗粒，从质膜释放为多泡体㊂它被认为是细胞之间通信㊁免疫调节㊁增殖㊁细胞衰老和分化的重要媒介，通过将各种生物活性物质如ｍＲＮＡ㊁ｍｉｃｒｏＲＮＡ㊁蛋白质和脂质从一个细胞转移到另一个细胞［４０］㊂ＭＳＣｓ衍生的外泌体对促进血管生成㊁抗细胞凋亡及抗炎方面发挥心脏保护作用㊂越来越多的证据表明，ＨＩＦ⁃１α增强的血管生成在介导心脏保护中起着关键作用，Ｅｘｏ⁃ＨＩＦ⁃１α对缺血心脏的促血管生成和保护作用是通过ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ介导的㊂此外，缺氧损伤的ＥＣｓ的血管生成㊁增殖和迁移也被Ｅｘｏ⁃ＨＩＦ⁃１α所改善［４１］㊂Ｈｕａｎｇ等［４０］研究发现，过表达ｍｉＲ⁃１２６通过激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ和ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路以及释放ＶＥＧＦ和ｂＦＧＦ因子，促进ＭＳＣｓ向ＥＣｓ的分化㊂在缺氧组织中，ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ⁃４也是细胞迁移的重要因素㊂缺血的心肌和血管组织分泌ＳＤＦ⁃１来吸引ＣＸＣＲ⁃４表达的细胞㊂Ｓｈｉ等［３５］发现ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ⁃４可能通过激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路介导ＢＭＣｓ向心肌梗死的迁移㊂因此，ＭＳＣｓ分泌的旁分泌因子在新生血管形成过程中发挥重要作用㊂６㊀结语ＩＨＤ是严重威胁人类健康的疾病，介入治疗和药物治疗在心血管治疗方面取得了巨大突破㊂ＣＶＤ患者逐年增多，其发病率和病死率均较高㊂为了减少ＩＨＤ造成的危害，新的医学疗法需要更多的实验研究来证明㊂促血管生成是治疗ＩＨＤ的一种较有前景的方法㊂但是在基因治疗方面，血管生成基因治疗诱导的增量毛细血管水平的血管化，本身可能不足以改善大肌区血管重建术，挽救缺血心肌㊂腺相关病毒的转染也可能会诱导免疫和炎症反应，从而损害缺血心肌的功能㊂另外，血液和氧气的短缺也会影响注射的干细胞㊂尤其是干细胞移植后生存率低㊁移植途径等都限制了ＭＳＣｓ治疗发展㊂近年来，研究探讨了多种新策略来增强基于干细胞的疗法，细胞来源的外泌体也降低了使用细胞疗法的限制㊂在缺氧㊁酸中毒和氧化应激反应中，微囊泡的释放增加，增强ＭＳＣｓ的旁分泌作用㊂另外，血管生成与动脉粥样硬化的冲突是ＩＨＤ促血管生成治疗中存在的问题㊂新生血管有利于缺血心肌，而脆弱和出血的新生血管也会导致斑块的不稳定㊁破裂和出血㊂未来需要更多的研究来解决这些问题㊂参考文献［１］胡盛寿，高润霖，刘力生，等．‘中国心血管病报告２０１８“概要［Ｊ］．中国循环杂志，２０１９，３４（３）：２０９－２２０．［２］ＤｒａｇｎｅｖａＧ，ＫｏｒｐｉｓａｌｏＰ，Ｙｌä⁃ＨｅｒｔｔｕａｌａＳ．Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｇｒｏｗｔｈｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｓｕｃｃｅｓｓ［Ｊ］．ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈ，２０１３，６（２）：３１２－３２２．［３］ＴｅｒｉｎｇｏｖａＥ，ＴｏｕｓｅｋＰ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１７，１５（１）：８７．［４］梁㊀飞．主动脉内球囊反搏辅助下非体外循环冠状动脉搭桥术治疗重症冠心病患者的临床研究［Ｊ］．辽宁医学杂志，２０２２，３６（６）：１８－２１．［５］黄麓颖，李程玉．血管内皮细胞生长因子受体１在心肌缺血／再灌注损伤中保护作用的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２２，１５（３）：２６９－２７２．［６］ＩｎａｍｐｕｄｉＣ，ＡｋｉｎｔｏｙｅＥ，ＡｎｄｏＴ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｒｔｅｒｉａｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，３９：６０－６７．［７］ＺｈａｏＬ，ＪｏｈｎｓｏｎＴ，ＬｉｕＤ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０１７，８（１）：１２５．［８］ＡｎｇｕｌｏＪ，ＰｅｉｒóＣ，ＲｏｍａｃｈｏＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅ⁃ｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）⁃ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｒｔｅｒｉａｌｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，ｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，６６７（１⁃３）：１５３－１５９．［９］ＭｉｔｓｏｓＳ，ＫａｔｓａｎｏｓＫ，ＫｏｌｅｔｓｉｓＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｂａｓｉｃｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｆｏｃｕｓｏｎｌａｔｅｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１２，１５（１）：１－２２．［１０］ＣａｒｍｅｌｉｅｔＰ，ＪａｉｎＲＫ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａ⁃ｔｉｏｎｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７３（７３４７）：２９８－３０７．［１１］ＲｅｎＸ，ＵｓｔｉｙａｎＶ，ＰｒａｄｈａｎＡ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＦ１ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＶＥＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１４，１１５（８）：７０９－７２０．［１２］ＪａｉｎＡ，ＥｌｇｅｎｄｙＩＹ，Ａｌ⁃ＡｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏ⁃ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｎｇｉｎａ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１７，１８（５）：４５７－４６９．［１３］Ｇｉａｎｎｉ⁃ＢａｒｒｅｒａＲ，ＤｉＭａｇｇｉｏＮ，ＭｅｌｌｙＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒ⁃ｉｚａｔｉｏｎｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０２０，９（４）：４３３－４４４．［１４］ＰｏｔｚＢＡ，ＰａｒｕｌｋａｒＡＢ，ＡｂｉｄＲＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｏｒｏｎＡｒｔｅｒｙＤｉｓ，２０１７，２８（７）：６０５－６１３．［１５］ＷｕＸ，ＲｅｂｏｌｌＭＲ，Ｋｏｒｆ⁃ＫｌｉｎｇｅｂｉｅｌＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０２１，１１７（５）：１２５７－１２７３．［１６］ＡｒａｎｙＺ，ＦｏｏＳＹ，ＭａＹ，ｅｔａｌ．ＨＩＦ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒＰＧＣ⁃１ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５１（７１８１）：１００８－１１１２．［１７］ＪｉｎＦ，ＺｈｅｎｇＸ，ＹａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｆｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｎｇｉｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓｂｙＬＤＬｉｎｖｏｌｖｅｓａＨＩＦ⁃ｃｅｎｔｅｒｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｌｉｎｋｉｎｇｉｎｆｌａｍ⁃ｍａｔｏｒｙＴＮＦαａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｉｃＶＥＧＦ［Ｊ］．Ａｇｉｎｇ（ＡｌｂａｎｙＮＹ），２０１９，１１（２）：３２８－３４９．［１８］ＧｕｏＬ，ＡｋａｈｏｒｉＨ，ＨａｒａｒｉＥ，ｅｔａｌ．ＣＤ１６３＋ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１８，１２８（３）：１１０６－１１２４．［１９］ＦｅｒｒａｒｏＢ，ＬｅｏｎｉＧ，ＨｉｎｋｅｌＲ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏ⁃ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｈｅ⁃ｎｏｔｙｐｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１９，７３（２３）：２９９０－３００２．［２０］ＡｒｕｎｋｕｍａｒＰ，ＤｏｕｇｈｅｒｔｙＪＡ，ＷｅｉｓｔＪ，ｅｔａｌ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ｂＦＧＦ）ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（ＰＣＬ）ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１９，９（７）：１０３７．［２１］ＢａｉＹ，ＢａｉＬ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＳｅｑｕｅｎｔｉａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＶＥＧＦ，ＦＧＦ⁃２ａｎｄＰＤＧＦｆｒｏｍｔｈｅｐｏｌｙｍｅｒｉｃｓｙｓｔｅｍｅｎｈａｎｃｅＨＵＶＥＣｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄＣＡＭａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，３２３：１９－３２．［２２］ＳｈｏｅｉｂｉＳ，ＭｏｚｄｚｉａｋＰ，ＭｏｈａｍｍａｄｉＳ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎａｌｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１８，１１７：１－９．［２３］Ｙｌä⁃ＨｅｒｔｔｕａｌａＳ，ＢｒｉｄｇｅｓＣ，ＫａｔｚＭＧ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ：ｄｒｅａｍｏｒｖｉｓｉｏｎ？［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１７，３８（１８）：１３６５－１３７１．［２４］ＡｎｎｅｘＢＨ，ＳｉｍｏｎｓＭ．Ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ：ｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２００５，６５（３）：６４９－６５５．［２５］ＳｋóｒａＪＰ，ＡｎｔｋｉｅｗｉｃｚＭ，ＫｕｐｃｚｙńｓｋａＤ，ｅｔａｌ．ＬｏｃａｌｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＡＮＧ１ａｎｄＶＥＧＦｇｅｎｅｓｕｓｉｎｇｐｌａｓｍｉｄｖｅｃｔｏｒｓｍｏｂｉｌｉｚｅｓＣＤ３４＋ｃｅｌｌｓｔｏｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２１，１４３：１１２１８６．［２６］孙㊀安，毕翔宇，韩祥祯，等．联合应用血管内皮生长因子及血小板衍生生长因子ＢＢ干预骨髓间充质干细胞的血管化及增殖能力［Ｊ］．中国组织工程研究，２０２０，２４（１）：１－６．［２７］ＣａｏＲ，ＢｒåｋｅｎｈｉｅｌｍＥ，ＰａｗｌｉｕｋＲ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｓｙｎｅｒｇｉｓｍ，ｖａｓ⁃ｃｕｌａｒｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｈｉｎｄ⁃ｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａｂｙａｃｏｍｂｉｎａ⁃ｔｉｏｎｏｆＰＤＧＦ⁃ＢＢａｎｄＦＧＦ⁃２［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００３，９（５）：６０４－６１３．［２８］ＲｕｂａｎｙｉＧＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ，ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｔｈｅｒａ⁃ｐｅｕｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｃｏｌｌａｔｅｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＭｏｌＴｈｅｒ，２０１３，２１（４）：７２５－７３８．［２９］Ｂｅｒｒｙ⁃ＫｉｌｇｏｕｒＣ，ＣａｂｒａｌＪ，ＷｉｓｅＬ．Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｕｔａｎｅｏｕｓｗｏｕｎｄｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｄｖＷｏｕｎｄＣａｒｅ（ＮｅｗＲｏｃｈｅｌｌｅ），２０２１，１０（１１）：５９６－６２２．［３０］ＸｕＺＭ，ＨｕａｎｇＦ，ＨｕａｎｇＷＱ．ＡｎｇｉｏｇｅｎｉｃｌｎｃＲＮＡｓ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｉｓｃｈａｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＬｉｆｅＳｃｉ，２０１８，２１１：１５７－１７１．［３１］ＢａｒｔｕｎｅｋＪ，ＴｅｒｚｉｃＡ，ＤａｖｉｓｏｎＢＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｉｓｃｈａｅｍｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ：ｒｅｓｕｌｔｓａｔ３９ｗｅｅｋｓｏｆｔｈｅｐｒｏ⁃ｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｓｈａｍ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＣＨＡＲＴ⁃１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１７，３８（９）：６４８－６６０．［３２］ＫａｎｄａｓｗａｍｙＥ，ＺｕｏＬ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ｒｏｌｅｏｆｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（２）：４２４．［３３］ＫａｎｅｌｉｄｉｓＡＪ，ＰｒｅｍｅｒＣ，ＬｏｐｅｚＪ，ｅｔａｌ．Ｒｏｕｔｅｏｆｄｅｌｉｖｅｒｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃ⁃ｔｉｏｎ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１７，１２０（７）：１１３９－１１５０．［３４］ＫａｒａｎｔａｌｉｓＶ，ＤｉＦｅｄｅＤＬ，ＧｅｒｓｔｅｎｂｌｉｔｈＧ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｍｅｓｅｎ⁃ｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｃｏｒｄａｎｔｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｒｅｇｉｏｎａｌｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎ，ｔｉｓｓｕｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ａｎｄｆｉｂｒｏｔｉｃｂｕｒｄｅｎｗｈｅｎａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔｉｎｇ：ｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍ⁃ｉｚｅｄｓｔｕｄｙｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ（ＰＲＯＭＥＴＨＥＵＳ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１４，１１４（８）：１３０２－１３１０．［３５］ＳｈｉＷ，ＸｉｎＱ，ＹｕａｎＲ，ｅｔａｌ．Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｔｈｅｍａｉｎｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍｏｆＭＳＣｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣａｒｄｉｏ⁃ｖａｓｃＭｅｄ，２０２１，８：６３３３００．［３６］ＫｕｃｈｒｏｏＰ，ＤａｖｅＶ，ＶｉｊａｙａｎＡ，ｅｔａｌ．Ｐａｒａｃｒｉｎｅｆａｃｔｏｒｓｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏｂｙａＶＥＧＦ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＤｅｖ，２０１５，２４（４）：４３７－４５０．［３７］ＨｅｓｌｏｐＪＡ，ＨａｍｍｏｎｄＴＧ，ＳａｎｔｅｒａｍｏＩ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｃｉｓｅｒｅｖｉｅｗ：ｗｏｒｋ⁃ｓｈｏｐｒｅｖｉｅｗ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｓｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１５，４（４）：３８９－４００．［３８］向祖金，张㊀静，杨㊀简．干细胞旁分泌效应在缺血性心脏病中的研究进展［Ｊ］．巴楚医学，２０２１，４（４）：１１１－１１４．［３９］ＬｉａｎｇＸ，ＤｉｎｇＹ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｐａｒａｃｒｉｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｅｓｅｎ⁃ｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙ：ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１４，２３（９）：１０４５－１０５９．［４０］ＨｕａｎｇＦ，ＦａｎｇＺＦ，ＨｕＸＱ，ｅｔａｌ．ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ⁃１２６ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｗａｒｄｅｎｄｏｔｈｅ⁃ｌｉａｌｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／ＡｋｔａｎｄＭＡＰＫ／ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｐａｒａｃｒｉｎｅｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１３，３９４（９）：１２２３－１２３３．［４１］ＳｕｎＪ，ＳｈｅｎＨ，ＳｈａｏＬ，ｅｔａｌ．ＨＩＦ⁃１αｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｍｅｄｉａｔｅｓｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２０，１１（１）：３７３．［收稿日期㊀２０２３－０３－２０］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式张㊀雪，柳美兰．缺血性心脏病促血管生成治疗方法的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１１）：１２００－１２０４．㊀㊀［摘要］㊀幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染与慢性胃炎㊁消化性溃疡㊁胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌等多种疾病相关，感染Ｈｐ的患者均应进行根除治疗㊂随着全球抗生素耐药率的提高，Ｈｐ根除率呈下降趋势，新的Ｈｐ根除方案有待被发掘㊂伏诺拉生（ＶＰＺ）作为一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，具有强效㊁稳定且持续的抑酸作用，对抗生素耐药的患者也能取得较好疗效，作为质子泵抑制剂的替代疗法已逐渐受到重视㊂该文就ＶＰＺ的作用机制㊁药理学特性及治疗研究现状等作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀幽门螺杆菌；㊀伏诺拉生；㊀质子泵抑制剂；㊀研究进展㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５７３ ３＋９；Ｒ４５３ ９㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１２０４－０６㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．２１ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｗｉｔｈａｎｅｗａｃｉｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｖｏｎｏｐｒａｚａｎ㊀ＺＥＮＧＬｉｎ，ＮＩＥＧａｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ⁃ＴｏｗｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ（Ｈｐ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｈｒｏｎｉｃｇａｓｔｒｉｔｉｓ，ｐｅｐｔｉｃｕｌｃｅｒ，ｇａｓｔｒｉｃｍｕｃｏｓａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ｅｔｃ，ａｎｄａｌｌｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＨｐｓｈｏｕｌｄｂｅｇｉｖｅｎｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｐ．Ａｓｔｈｅｇｌｏｂａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒａｔｅｉｎｃｒｅａｓｅｓ，ｔｈｅｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆＨｐｄｅｃｒｅａｓｅｓｙｅａｒｂｙｙｅａｒ，ａｎｄｎｅｗｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｓｃｈｅｍｅｓｏｆＨｐｎｅｅｄｔｏｂｅｅｘｃａｖａｔｅｄ．Ｖｏｎｏｐｒａｚａｎ（ＶＰＺ），ｗｈｉｃｈｉｓａｎｏｖｅｌｐｏｔａｓｓｉｕｍ⁃ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅａｃｉｄｂｌｏｃｋｅｒｓ，ｈａｓｓｔｒｏｎｇ，ｓｔａｂｌｅａｎｄｌｏｎｇ⁃ｌａｓｔｉｎｇａｃｉｄ⁃ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃａｎａｌｓｏａｃｈｉｅｖｅａｇｏｏｄｅｆｆｅｃｔｗｈｅｎｕｓｉｎｇＶＰＺ．Ｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔａｓａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙｇａｉｎｅｄｓｅｒｉｏｕｓａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐ⁃ｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆＶＰＺ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ（Ｈｐ）；㊀Ｖｏｎｏｐｒａｚａｎ（ＶＰＺ）；㊀Ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；㊀Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ。

内皮祖细胞在心脑血管疾病治疗中的应用＊袁红丰　裴雪涛(军事医学科学院输血研究所,北京100850)摘要　骨髓、外周血和脐血来源的内皮祖细胞取材和动员方便,能在体外扩增并能定向分化成功能性内皮细胞,在修复心肌梗死患者的心脏,治疗临床肢体缺血、冠状动脉疾病、脑中风,改善糖尿病患者的血管形成能力,定向抑制肿瘤血管生成,以及作为基因治疗导向载体和靶细胞等方面,具有广阔的应用前景。

关键词　内皮祖细胞;心脑血管疾病治疗;血管再生学科分类号　Q462 尽管心血管医学取得了许多突破性的进展,但心脑血管疾病仍是严重威胁人类健康的罪魁祸首之一。

2001年9月1日世界心脏联合会在斯德哥尔摩举行的欧洲心脏病学学会上宣布,目前全世界每死亡3个人,其中就有1个人的死因是心脑血管疾病。

实验资料表明,骨髓、外周血和脐血中存在能分化为内皮细胞并参与血管新生的内皮祖细胞(endothelial pr ogenitor cells,EPC)。

因为EPC在血管再生和心脑血管疾病治疗中具有广阔的应用前景,所以其自发现之日起即受到研究者的普遍关注。

一、内皮祖细胞的生物学特性从骨髓、外周血和脐血中刚分离出来的细胞是圆形小细胞,其中含有内皮祖细胞,体外培养后贴壁形成一层梭形内皮祖细胞,最后才变成成熟的梭形内皮细胞。

用共聚焦激光扫描显微镜和扫描电镜可观察到血管移植物表面CD34+/KDR+内皮祖细胞经历了从球形经过阿米巴样的形态最终变成扁平细胞的过程。

内皮祖细胞与成熟内皮细胞都具有一些相同的表面标志,包括CD34、KDR(即flk-1,又称VE GFR-2)、Tie-1、Tie-2和VE-钙粘素(vascular endothelial cad-herin),所以不能用这些标志来区分这两种细胞。

从循环血中区分开这两种细胞更困难,因为造血干/祖细胞也具有上述表面标志。

CD133,即AC133,是一个新发现的造血干/祖细胞的表面标志。

实验证实分化成熟的内皮细胞不表达CD133(Peichev.2000)。

Apelin在缺血性心脏病中的研究进展发表时间：2020-06-03T09:29:36.687Z 来源：《医师在线》2019年第24期作者：黄丽华，邓烈华[导读] Apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体摘要Apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体。

最近研究已表明Apelin/APJ系统参与缺血性心脏病的病理生理过程，在缺血性心脏病的心脏保护中起重要作用。

该文以Apelin为主线，阐述Apelin发挥其心脏保护作用的机制及Apelin衍生物的潜在治疗应用。

关键词Apelin，缺血性心脏病，缺血/再灌注，心肌梗死前言缺血性心脏病在世界范围内造成数百万人死亡，目前其仍然是发达国家发病率和死亡率居高不下的主要原因[1]。

在临床上，由缺血/再灌注（I/R）损伤引起的严重心肌损伤是缺血性心脏病患者的常见问题。

有研究发现在致死性缺血后再灌注的早期和/或晚期阶段，若加入某些内源性肽对心脏具有保护作用，这些内源性肽包括生长素释放肽、脂联素、肾上腺髓质素、瘦素、胰岛素、神经肽Y、促红细胞生成素和胰高血糖素样肽-1[2-4]。

脂肪细胞因子是由脂肪细胞合成的肽激素，在控制代谢和疾病中起作用[5]。

Apelin是一种新的脂肪细胞因子[6]，是血管紧张素样-1受体（APJ）的内源性配体，最近被证明对心肌缺血/再灌注损伤具有有益作用[5]。

在这篇综述中主要阐述了Apelin发挥其心脏保护作用的机制及Apelin衍生物的潜在治疗应用。

简介—Apelin/APJ系统Apelin是APJ的一种内源性配体，于1998年从牛胃组织中分离出来[6]。

在人类中Apelin位于Xq25-q26.1染色体上[6]。

Pro-Apelin由77个氨基酸残基组成[7]，在被内肽酶家族切割成较短的具有生物活性的C末端片段，生成多种同工型[8]。

C端部分对于受体结合是必不可少的，而N端序列调节与受体的相互作用。

这很重要，因为每个亚型超过12个氨基酸都可以不同的亲和力结合APJ[9]。

㊃综㊀述㊃内皮细胞在缺血性心脏病及心力衰竭中的作用牛宇,张丽晖∗,王静,秦俊楠(山西医科大学附属白求恩医院综合医疗科,太原030000)ʌ摘㊀要ɔ㊀内皮细胞是上皮细胞的一种,广泛分布于心㊁血管和淋巴管腔面,在人体生理稳态中参与止血㊁血管调节㊁血管生成等重要过程㊂近年来有研究发现,内皮细胞除上述作用外,还促进了缺血性心脏病等多种疾病的病理进展,并且表现出独特的多向分化能力,其中内皮间质转分化能力与心肌纤维化及心力衰竭关系密切㊂本文主要探讨血管内皮细胞生理特点及在缺血性心脏病㊁心力衰竭治疗中的研究进展,为相关疾病治疗提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀内皮细胞;内皮间质转分化;缺血性心脏病;心力衰竭ʌ中图分类号ɔ㊀R541㊀㊀㊀㊀㊀ʌ文献标志码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀ʌDOI ɔ㊀10.11915/j.issn.1671-5403.2021.03.051收稿日期:2020-02-20;接受日期:2020-04-03基金项目:山西省自然科学基金面上项目(201801D121202)通信作者:张丽晖,E-mail:134****5229@Role of endothelial cells in ischemic heart disease and heart failureNIU Yu,ZHANG Li-Hui ∗,WANG Jing,QIN Jun-Nan(Department of General Medicine,Bethune Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030000,China)ʌAbstract ɔ㊀Endothelial cells are one kind of the epithelial cells that widely adhere to the lumen of the heart,blood vessels,andlymphatic vessels.They are involved in important processes such as hemostasis,regulation of blood vessels,and angiogenesis in humanphysiological homeostasis.In addition,recent studies have found that endothelial cells contribute to the pathological progress of variouscardiovascular diseases and also have unique capability of multi-directional differentiation.Endothelial-mesenchymal transition is closely related to myocardial fibrosis.This article focuses on vascular endothelial cells,mainly exploring their physiological characteristics and their role in ischemic heart disease and heart failure with a view to providing new ideas for the treatment of cardiovascular disease.ʌKey words ɔ㊀endothelial cells;endothelial mesenchymal transition;ischemic heart disease;heart failureThis work was supported by the General Project of Natural Science Foundation of Shanxi Province (201801D121202).Corresponding author :ZHANG Li-Hui ,E-mail :134****5229@㊀㊀心血管疾病的发病率和死亡率逐年攀升,我国每年约有300万人死于此类疾病㊂缺血性心脏病和心力衰竭是其中重要的组成部分,了解疾病的病理机制有助于早期实施医疗干预,改善预后㊂内皮细胞在人体心血管系统中广泛分布,在维持生理稳态中起重要作用㊂近年来研究发现,病理状态下内皮细胞可以促进缺血性心脏病和心力衰竭的病情进展㊂关注并探究内皮细胞在心血管疾病中的作用机制及靶点,有望为此类疾病提供新的诊疗思路㊂本文就内皮细胞在缺血性心脏病和心力衰竭中的作用进行阐述㊂1㊀内皮细胞1.1㊀内皮细胞生理特点㊀㊀内皮细胞为鹅卵石状单层扁平上皮细胞,衬贴在心㊁血管和淋巴管腔面,在不同组织中表现出相应的器官适应性,即具备特异的形态及功能㊂例如,内皮细胞在中枢神经系统中形成血脑屏障,在子宫中表达雌激素受体,在血管系统则具备不同程度的出芽能力[1]㊂㊀㊀心脏中主要为心内膜内皮细胞和血管内皮细胞㊂前者位于心腔内侧,而后者位于心肌致密层㊂二者分别表达不同的特异性标志物,其中,apelin㊁细胞质1等为心内膜内皮细胞标志物,酸性结合蛋白4为血管内皮细胞标志物[2-5]㊂内皮细胞是人体血管系统的核心部分,在人体生理稳态中起到保障运输㊁控制血管通透性和调节血管张力的重要作用[1],其损伤㊁过度活化和功能障碍是许多心血管疾病的病因之一㊂1.2㊀内皮细胞对心血管系统的作用㊀㊀内皮细胞对血流量非常敏感,生理状态下可以适应不同的血流量条件并对其进行反应性调节,这一功能逐步丧失往往意味着内皮细胞功能障碍,并且与心血管疾病的不良预后相关[6]㊂内皮细胞可以分泌内皮素,在心肌梗死区域观察到的大量中性粒细胞浸润现象可能与内皮素的促炎症作用相关㊂同时,内皮素也能以旁分泌的方式作用于血管平滑肌细胞,促使后者收缩,而这一作用在一定程度上可以限制局部炎症反应㊂内皮细胞还可以分泌内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS),从而升高NO水平,抑制内皮素1,并且起到抑制动脉粥样硬化的作用[7]㊂此外,内皮细胞还可以分泌前列环素㊁血栓素A2等多种活性物质参与血管生理的调节㊂2㊀内皮细胞与缺血性心脏病2.1㊀内皮细胞的影响因素㊀㊀内皮细胞对缺氧的耐受性较好,但是对缺血再灌注损伤敏感,坏死的心肌细胞和缺氧都可以激活内皮细胞,使其被白细胞识别并攻击[8]㊂内皮细胞还容易受到氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的损害,研究表明,适度的ROS刺激对细胞生命活动有利,但长期线粒体ROS负荷可以促使冠状动脉内皮细胞凋亡[9]㊂脉动层流利于内皮细胞分泌eNOS㊁维持血清中NO水平,从而抑制内皮素1,而湍流及高剪切应力可以促进内皮细胞重塑,打破NO和内皮素1的平衡,进而促进不稳定动脉粥样硬化斑块形成㊂高血糖也是激活内皮细胞的重要因素,通过TLR2和TLR4/MyD88/NF-kB/AP1等信号通路导致内皮细胞糖萼脱落,促进白细胞黏附和增加ROS负荷,使糖尿病患者更易发生心血管损害㊂2.2㊀内皮细胞对缺血性心脏病的影响㊀㊀内皮细胞参与了缺血性心脏病病理机制的多个环节,并对病情进展起到重要作用㊂心肌梗死区域微血管灌注不足是决定不良心血管事件的关键因素,而这一过程与内皮细胞功能障碍密切相关㊂由于梗死区域的局部炎症作用,内皮细胞屏障功能丧失㊁糖萼损耗,加之离子泵丧失引起的电解质浓度变化,导致血管通透性增加㊁水肿形成,而局部压迫作用又进一步减少了微血管灌注[10]㊂此外,在梗死区域,内皮素作用更占优势,血管活动往往表现为过度收缩,进一步导致血管重塑㊁微循环障碍㊂当冠状动脉粥样硬化病灶出现斑块脱落㊁或接受介入治疗后产生微量血栓栓塞时,这些栓子均可能因黏附分子表达增加而形成细胞聚集体,从而进一步减少微血管灌注[11]㊂㊀㊀在缺血性心脏病中,内皮细胞既是受损靶点,也是促进疾病进展的始动因素㊂病理状态下,内皮细胞促血管生成作用激活导致屏障功能丧失,水肿形成,促炎症作用激活增加了黏附分子表达,并引起白细胞大量浸润㊂过多的免疫细胞浸润进一步对已受损组织造成二次打击㊂内皮细胞合成NO的能力下降进一步加重了心脏的血管闭塞㊂此外,内皮细胞活化有利于血栓形成㊂㊀㊀综上所述,大多数血管病变始于经典内皮功能破坏,加之内皮细胞在免疫应答中的核心作用,加剧了损伤㊂因此,有必要在心血管疾病的传统治疗方案中加入靶向性内皮细胞治疗㊂有学者建议,在足够的侧支循环存活的情况下,可以采取心脏保护性干预措施来增加危险区域的微血管灌注[12]㊂目前,已有临床试验显示内皮祖细胞移植疗法在急性脑梗死患者中取得显著成效[13]㊂远端缺血预处理也在动物模型中体现出了心脏保护作用,并且涉及内皮细胞的相关分子机制研究已取得初步进展,这使得内皮细胞成为治疗缺血性疾病新的潜在靶标㊂3㊀内皮细胞与心力衰竭3.1㊀内皮间质转分化作用㊀㊀内皮间质转分化是指内皮细胞失去原有的细胞形态及紧密连接和特异性标志物,迁移到周围组织并获得间质细胞特征形态,表达间质细胞产物的分化过程㊂间质细胞呈星形或纺锤形,因缺乏细胞间黏附与紧密连接,可以自由迁移并通过细胞外基质,形成结缔组织并起到器官支持的作用[14],具有多向分化能力,也称为间充质干细胞㊂近年来在多种纤维化疾病中均发现间质细胞具有促进成纤维细胞生成的作用[15]㊂内皮细胞发生间质转分化后特异性标志物表达发生改变:内皮细胞标志物(如VE-钙粘蛋白㊁CD31)丢失,间质细胞标志物(如波形蛋白㊁前胶原I㊁成纤维细胞特异性蛋白1)表达上调[16]㊂㊀㊀在心脏发育过程中,心内膜的内皮细胞也发生了内皮间质转分化,并进一步形成房室垫㊁瓣膜原发层及隔膜的基质㊂研究表明,这一过程也为成熟心脏瓣膜提供了多向分化的祖细胞储备,特定条件下可以转化为多种细胞群㊂内皮间质转分化可能会在整个生命活动过程中参与内皮细胞的修复和补充[17]㊂3.2㊀内皮间质转分化与心力衰竭㊀㊀近年来,由于人口年龄结构和生活模式的改变,以及急性心肌梗死存活率显著升高等因素,全球心力衰竭的发病率逐年攀升㊂心力衰竭始于心肌损伤,导致病理性重塑,最终多种神经-体液机制激活诱发直接细胞毒性,引起心肌纤维化,导致心力衰竭㊂成纤维细胞通过促进心室重构,加速心肌梗死后心肌细胞功能丧失,在心肌纤维化及心力衰竭中起到重要作用㊂而内皮细胞可以通过内皮间质转分化参与成纤维细胞的形成,从而促进心室重构和心肌纤维化[18]㊂这一作用可能与内皮细胞多向分化能力㊁间质的相互作用以及复杂的内分泌因子调节作用相关[19]㊂心肌纤维化的主要介导细胞为成纤维细胞㊂除了常驻间质成纤维细胞外,还可以由骨髓细胞或上皮细胞分化而来㊂Zeisberg等[20]利用谱系分析和免疫荧光双染技术确定了内皮细胞通过内皮间质转分化作用成为心脏成纤维细胞的来源之一,约占总数的1/3㊂并且这一过程在体内外均可发生㊂随着相关研究进一步深入,目前可以确定成纤维细胞是异质群体,在纤维化疾病中具有多种来源㊂此外,内皮间质转分化不仅参与心肌纤维化,也可能参与狭窄血管中新内膜的形成㊂㊀㊀心肌纤维化过程会显著损害心脏功能,不仅可以直接导致心室壁弹性及收缩力下降,还会导致心脏电传导异常㊂不论何种原因导致的心肌纤维化,均与间质中成纤维细胞过度聚集以及细胞外基质蛋白过量分泌有关㊂这些间质中的成纤维细胞,有很大一部分是通过转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)依赖性过程由内皮细胞经过内皮间质转分化转化而来[21]㊂除涉及多种相关信号通路外,研究者还观察到,内皮间质转分化与表观遗传学关系密切,DNA甲基化㊁组蛋白修饰及一些调控因子有望成为阻断内皮间质转分化过程的潜在靶标[22]㊂也有研究表明,慢性肾脏病患者心脏内源性Klotho丢失促进了TGF-β1信号转导增强,从而上调Wnt信号转导,促进心肌纤维化[23],也为阻断内皮间质转分化提供了有效途径㊂此外,目前已经观察到参与胚胎时期心内膜内皮间质转分化过程的多种信号通路与心血管疾病中涉及的信号通路一致,且在多种心血管疾病(包括心脏瓣膜疾病㊁心肌梗死㊁心力衰竭㊁心内膜弹力纤维增生症㊁动脉粥样硬化和肺动脉高压)中发现有内皮间质转分化参与,例如在动脉粥样硬化中,巨噬细胞可以促进内皮间质转分化,而这种改变可以影响动脉粥样硬化斑块的形成[24]㊂3.3㊀内皮间质转分化抑制因子㊀㊀内皮细胞可以经过内皮间质转分化成为成纤维细胞,但生理状态下这一过程在体内受到不同程度的抑制㊂研究人员观察到,在缺血性二尖瓣反流中二尖瓣小叶增厚,内皮细胞发生内皮间质转分化,同时二尖瓣内皮细胞和间质细胞分泌可溶性因子,分别抑制间质细胞激活以及TGF-β诱导的内皮间质转分化㊂骨髓来源的间充质干细胞也能够抑制TGF-β诱导的瓣膜内皮细胞间质转分化,研究者观察到这种细胞与间质细胞具有相同的特异性标志物㊂TGF-β以外的许多因素,例如不稳定剪切应力和振荡剪切应力㊁TNF-α和白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)㊁高糖等均可诱导内皮间质转分化,但尚未明确间质细胞分泌的这种可溶性因子是否能够预防由上述刺激因素所诱导的内皮间质转分化[25]㊂有人推测间质细胞产生的可溶性因子可能作用于生长因子的下游,通过刺激成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)受体或下游信号分子来降低内皮细胞对TGF-β的反应能力㊂目前,该分泌因子的性质和特性以及它们阻止内皮间质转分化的机制尚未明确㊂㊀㊀内皮间质转分化在其他纤维化疾病(如肺纤维化和肾脏纤维化)以及癌症进展期,均表现出诱导成纤维细胞形成的作用[26]㊂明确内皮间质转分化抑制因子的生化性质及作用机制可能为多种纤维化疾病的治疗提供新思路㊂4㊀结论与展望㊀㊀综上所述,内皮细胞在生理及病理状态下,都不仅仅表现为静态的机械保护,而是动态的参与其中并发挥重要作用㊂在缺血性心脏病中,内皮细胞不仅是受害者,也是疾病的促发因素,其免疫作用和促血管生成作用的激活成为疾病进展的核心环节,并导致恶性循环㊂内皮细胞独特的内皮间质转分化作用不仅在心脏发育和瓣膜修复中扮演重要角色,更参与了心力衰竭及其他多种纤维化性疾病的形成和进展,并且已发现体内存在内皮间质转分化抑制因子㊂在未来的研究当中应进一步探讨干预内皮细胞功能的有效靶点,这有望为缺血性心脏病及心力衰竭等纤维化性疾病提供新的治疗思路㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Sattler S,Kennedy-Lydon T.The Immunology of CardiovascularHomeostasis and Pathology[M].Lydon:Springer International Pub-lishing,2017:17-118.[2]㊀Zhang H,Pu W,Liu Q,et al.Endocardium contributes to cardiacfat[J].Circ Res,2016,118(2):254-265.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.115.307202.[3]㊀Zhang H,Pu W,Li G,et al.Endocardium minimally contributesto coronary endothelium in the embryonic ventricular free walls[J].Circ Res,2016,118(12):1880-1893.DOI:10.1161/CIR-CRESAHA.116.308749.[4]㊀He LJ,Tian XY,Zhang H,et al.BAF200is required for heartmorphogenesis and 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内皮祖细胞的研究进展内皮祖细胞是一种具有干细胞特性的细胞，具有分化成多种细胞类型的潜力。

这些细胞源于胚胎发育过程中的内皮层，可以分化成血管内皮细胞、平滑肌细胞、成骨细胞等多种细胞类型。

近年来，对内皮祖细胞的研究已取得了一些重要的进展。

首先，在内皮祖细胞的分离和鉴定方面取得了一些突破。

内皮祖细胞数量较少，种类较多，因此分离纯化内皮祖细胞是一个关键的挑战。

研究人员通过筛选表面标志物，如CD34、CD31等，成功地分离出内皮祖细胞。

此外，利用荧光原位杂交、PCR等方法也可以鉴定内皮祖细胞的特性。

另外，研究者对内皮祖细胞的分子机制进行了深入的探索。

内皮祖细胞的分化和增殖受到多个信号通路的调控，如Notch、BMP和Wnt信号通路等。

近年来，一些研究发现，通过调控这些信号通路，可以有效地促进内皮祖细胞的分化和增殖。

此外，一些研究还发现，非编码RNA和表观遗传修饰也在内皮祖细胞的分化中发挥重要作用。

最后，内皮祖细胞在临床应用方面也有着重要的研究进展。

由于内皮祖细胞能够分化成多种细胞类型，因此在组织工程和再生医学领域具有广阔的应用前景。

目前，一些研究正致力于将内皮祖细胞应用于心肌再生、神经系统修复和骨组织再生等方面的临床治疗。

一些早期的临床试验已经获得了一些积极的结果，这为将来内皮祖细胞的临床应用提供了坚实的基础。

综上所述，内皮祖细胞的研究在近年来取得了重要的进展。

研究者通过分离纯化和鉴定内皮祖细胞，深入探索了其分化潜能和分子机制，并在临床应用方面取得了一些重要的突破。

随着对内皮祖细胞进一步的理解和研究，我们有理由相信内皮祖细胞将在组织工程和再生医学领域发挥越来越重要的作用，为治疗多种疾病提供新的策略和方法。

血府逐瘀汤诱导内皮祖细胞对心肌缺血模型大鼠缺血区血管新生的影响李蕾，何莉，苏畅，梁昊，张秋雁，杨漾，谢辉，谭精培湖南中医药大学，湖南长沙 410208摘要：目的 观察血府逐瘀汤诱导内皮祖细胞（EPCs）对心肌缺血模型大鼠缺血区血管新生的影响，探讨其作用机制。

方法 采用结扎冠状动脉左前降支方法制备急性心肌缺血模型。

实验大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组、他汀组和血府逐瘀汤低、中、高剂量组。

造模后将荧光标记的EPCs尾静脉注射植入模型大鼠体内，成模后灌胃给药，给药第3日和第7日分别采血，取材缺血坏死部位肉芽组织和肌肉组织，行冰冻切片分析荧光表达，HE染色观察样本坏死病变情况，免疫组化检测心肌组织CD106、CD146的表达，计数新生血管数量，硝酸还原酶法检测血清和心肌缺血区一氧化氮（NO）表达。

结果 与模型组比较，血府逐瘀汤各剂量组均能促进EPCs迁移至大鼠心肌缺血区，提高CD106、CD146的表达，促进心肌缺血区血管新生，明显升高血清和心肌组织NO含量，差异均有统计学意义（P＜0.01），血府逐瘀汤高剂量组效果最佳。

结论 血府逐瘀汤可诱导EPCs促进心肌缺血区血管新生，其作用机制与促进内皮细胞CD106、CD146表达及升高血清和心肌组织NO水平有关。

关键词：血府逐瘀汤；内皮祖细胞；血管新生；一氧化氮；大鼠中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2021)02-0069-07DOI：10.19879/ki.1005-5304.202006290 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Effects of Endothelial Progenitor Cells Induced by Xuefu Zhuyu Decoction on Angiogenesis of Ischemic Region in Rats with Myocardial IschemiaLI Lei, HE Li, SU Chang, LIANG Hao, ZHANG Qiuyan, YANG Yang, XIE Hui, TAN JingpeiHunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, ChinaAbstract:Objective To observe the effects of endothelial progenitor cells (EPCs) induced by Xuefu Zhuyu Decoction on angiogenesis in ischemic region of rats with myocardial ischemia; To explore its mechanism. Methods Acute myocardial ischemia model was prepared by ligating the left anterior descending coronary artery. Experimental rats were randomly divided into normal group, sham-operation group, model group, atorvastatin group, Xuefu Zhuyu Decoction low-, medium-, and high-dosage groups. After successful modeling, fluorescently labeled EPCs were injected into the model mice by tail vein injection. After modeling, the rats received gavage. On the 3rd and 7th day after administration, blood was collected and the granulation tissue and muscle tissue of the ischemic necrosis were taken. The fluorescence expression was analyzed by frozen section. HE staining was used to observe the necrotic lesions of each group and count the number of local blood vessels. Immunohistochemistry was used to detect the expressions of CD106 and CD146 in neovascularization. NO expression levels in serum and myocardial ischemic areas were determined by nitrate reductase assay. Results Compared with model group, Xuefu Zhuyu Decoction groups could promote the migration of EPCs to myocardial ischemia area in rats, increase the expressions of CD106 and CD146, promote angiogenesis in myocardial ischemic area, and significantly increase the NO content in serum and ischemic tissue, with statistical significance (P<0.01), and the high-dosage group achieved the best efficacy. Conclusion Xuefu Zhuyu Decoction can induce EPCs to promote angiogenesis in myocardial ischemic area. The mechanism of action is related to the promotion of endothelial cell CD106 and CD146, as well as the expression of基金项目：国家自然科学基金（81574039、81503627）通讯作者：张秋雁，E-mail：*****************NO in serum and myocardial tissue.Keywords:Xuefu Zhuyu Decoction; endothelial progenitor cells; angiogenesis; NO; rats缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）是由于冠状动脉循环改变引起的冠状动脉血流供应与心肌需求之间不能平衡所导致的心肌损害。

•缺血性心脏病概述•血管内皮损伤在缺血性心脏病中作用•冠心病诊断方法与评估指标•药物治疗缺血性心脏病及血管内皮保护•非药物治疗方法探讨与实践•预防策略及康复管理建议缺血性心脏病概述缺血性心脏病是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧而引起的一组临床综合征。

定义主要涉及冠状动脉粥样硬化病变，导致血管腔狭窄、血流受阻，进而引发心肌缺血、缺氧和坏死。

发病机制定义与发病机制010203发病率随着人口老龄化、生活方式的改变，缺血性心脏病的发病率逐年上升。

危险因素高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等是缺血性心脏病的主要危险因素。

地理分布缺血性心脏病在全球范围内分布不均，发达国家发病率较高，但发展中国家也逐渐增多。

流行病学特点1.A 1.B1.D1.C稳定型心绞痛表现为发作性胸痛，常由体力劳动或情绪激动诱发，休息或含服硝酸甘油可缓解。

不稳定型心绞痛胸痛发作更频繁、程度更重，持续时间更长，休息或含服硝酸甘油不易缓解。

急性心肌梗死表现为持续性胸痛、胸闷、心悸、气促等症状，常伴有心律失常、休克和心力衰竭等并发症。

缺血性心肌病长期心肌缺血导致心肌纤维化、心肌收缩力减弱，表现为心脏扩大、心力衰竭和心律失常等症状。

临床表现及分类中作用血管内皮细胞具有调节血管张力、抑制血小板聚集、防止血栓形成等重要作用，对维持心血管健康至关重要。

高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病以及吸烟、肥胖等不良生活习惯均可导致血管内皮损伤，进而引发缺血性心脏病。

血管内皮功能及损伤原因损伤原因血管内皮功能血管内皮损伤后，脂质和炎性细胞容易在损伤部位沉积，逐渐形成动脉粥样硬化斑块，导致血管狭窄、血流受阻。

动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化斑块在不稳定状态下容易破裂，释放出的物质可激活血小板聚集和凝血过程，形成血栓，进一步加重缺血性心脏病病情。

斑块破裂与血栓形成血管内皮损伤与动脉粥样硬化关系戒烟限酒、保持健康体重、合理饮食、增加运动等有助于减轻血管内皮损伤，降低缺血性心脏病风险。

文章编号：1673-8640（2021）01-0030-04 中图分类号：R446.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2021.01.006 ET-1、EMP和hs-cTnT在缺血性心脏病中的价值张申伟1，郭　静1，张　铮2，陈江红3，赵　魁1（1.郑州市第七人民医院心血管内科，河南郑州 450016；2.中国人民解放军火箭军总医院心内科，北京 100088；3.唐都医院心内科，陕西西安 710038）摘要：目的　探讨内皮素-1（ET-1）、内皮微粒（EMP）和高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平在缺血性心脏病中的意义。

方法　检测98例缺血性心脏病患者（缺血性心脏病组）、100名体检健康者（正常对照组）血清ET-1、EMP和hs-cTnT水平。

按纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级标准将98例患者分为NYHAⅠ级27例、NYHAⅡ级34例、NYHAⅢ级25例、NYHAⅣ级12例。

根据Gensini评分将98例患者分为轻度狭窄32例、中度狭窄45例和重度狭窄21例。

结果　缺血性心脏病组血清ET-1、EMP和hs-cTnT水平明显高于正常对照组（P<0.05）。

NYHAⅣ级、NYHAⅢ级患者血清ET-1、EMP和hs-cTnT水平明显高于NYHAⅠ级、NYHAⅡ级（P<0.05），且NYHAⅣ级高于NYHAⅢ级患者（P<0.05）。

轻度狭窄、中度狭窄和重度狭窄患者血清ET-1、EMP和hs-cTnT依次升高，各组间差异均有统计学意义（P<0.05）。

结论 ET-1、EMP和hs-cTnT水平与缺血性心脏病患者心功能分级和冠状动脉狭窄程度有一定关系。

关键词：内皮素-1；内皮微粒；高敏心肌肌钙蛋白T；缺血性心脏病Roles of ET-1，EMP and hs-cTnT in ischemic heart disease ZHANG Shenwei1，GUO Jing1，ZHANG Zheng2，CHEN Jianghong3，ZHAO Kui1.（1. Internal Medicine-Cardiovascular Department，Zhengzhou Seventh People's Hospital，Zhengzhou 450016，Henan，China；2. Internal Medicine-Cardiovascular Department，General Hospital of Chinese people's Liberation Army，Beijing 100088，China；3. Internal Medicine-Cardiovascular Department，Tangdu Hospital，Xi'an 710038，Shaanxi，China）Abstract：Objective To investigate the roles of endothelin-1（ET-1），endothelial microparticle（EMP）and high-sensitivity cardiac troponin T（hs-cTnT） in patients with ischemic heart disease. Methods　Serum levels of ET-1，EMP and hs-cTnT were determined in 98 patients with ischemic heart disease（ischemic heart disease group）and 100 healthy subjects（healthy control group）. According to the New York Heart Association（NYHA）cardiac function classification，there were 27 patients with NYHA class Ⅰ，34 patients with class Ⅱ，25 patients with class Ⅲ and 12 patients with class Ⅳ. According to Gensini score，98 patients were classified into mild stenosis （32 cases），moderate stenosis（45 cases） and severe stenosis（21 cases）. Results　The levels of ET-1，EMP and hs-cTnT in ischemic heart disease group were significantly higher than those in healthy control group（P<0.05）.The levels of ET-1，EMP and hs-cTnT in patients with NYHA class Ⅳ and Ⅲ were significantly higher than those in patients with NYHA class Ⅰ and Ⅱ（P<0.05）. Moreover，patients with NYHA class Ⅳ had higher levels of ET-1，EMP and hs-cTnT than those with NYHA class Ⅲ（P<0.05）. The levels of ET-1，EMP and hs-cTnT in patients with mild，moderate and severe stenosis increased in turn（P<0.05）. Conclusion　The levels of ET-1，EMP and hs-cTnT are correlated with the grade of cardiac function and the degree of coronary artery stenosis in patients with ischemic heart disease.Key words：Endothelin-1；Endothelial microparticle；High-sensitivity cardiac troponin T；Ischemic heart disease作者简介：张申伟，男，1979年生，硕士，副主任医师，主要从事心血管内科相关疾病的诊治工作。