循环血管内皮祖细胞对血管修复作用的研究进展

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内皮祖细胞在心脑血管疾病治疗中的应用_袁红丰

内皮祖细胞在心脑血管疾病治疗中的应用＊袁红丰　裴雪涛(军事医学科学院输血研究所,北京100850)摘要　骨髓、外周血和脐血来源的内皮祖细胞取材和动员方便,能在体外扩增并能定向分化成功能性内皮细胞,在修复心肌梗死患者的心脏,治疗临床肢体缺血、冠状动脉疾病、脑中风,改善糖尿病患者的血管形成能力,定向抑制肿瘤血管生成,以及作为基因治疗导向载体和靶细胞等方面,具有广阔的应用前景。

关键词　内皮祖细胞;心脑血管疾病治疗;血管再生学科分类号　Q462 尽管心血管医学取得了许多突破性的进展,但心脑血管疾病仍是严重威胁人类健康的罪魁祸首之一。

2001年9月1日世界心脏联合会在斯德哥尔摩举行的欧洲心脏病学学会上宣布,目前全世界每死亡3个人,其中就有1个人的死因是心脑血管疾病。

实验资料表明,骨髓、外周血和脐血中存在能分化为内皮细胞并参与血管新生的内皮祖细胞(endothelial pr ogenitor cells,EPC)。

因为EPC在血管再生和心脑血管疾病治疗中具有广阔的应用前景,所以其自发现之日起即受到研究者的普遍关注。

一、内皮祖细胞的生物学特性从骨髓、外周血和脐血中刚分离出来的细胞是圆形小细胞,其中含有内皮祖细胞,体外培养后贴壁形成一层梭形内皮祖细胞,最后才变成成熟的梭形内皮细胞。

用共聚焦激光扫描显微镜和扫描电镜可观察到血管移植物表面CD34+/KDR+内皮祖细胞经历了从球形经过阿米巴样的形态最终变成扁平细胞的过程。

内皮祖细胞与成熟内皮细胞都具有一些相同的表面标志,包括CD34、KDR(即flk-1,又称VE GFR-2)、Tie-1、Tie-2和VE-钙粘素(vascular endothelial cad-herin),所以不能用这些标志来区分这两种细胞。

从循环血中区分开这两种细胞更困难,因为造血干/祖细胞也具有上述表面标志。

CD133,即AC133,是一个新发现的造血干/祖细胞的表面标志。

实验证实分化成熟的内皮细胞不表达CD133(Peichev.2000)。

内皮祖细胞与心血管危险因素研究进展

（宾市第二人民医院心内科，川宜宾６４０）宜四４００
中图分类号Ｒ４．５１４文献标识码Ａ文章编号１０ — ６９２１）－７８０００２６（０１６０６ — ３
１内皮祖细胞的来源、面标志、离方法表分
素一血管紧张素系统活性增高相关［血管紧张素 Ⅱ降低４１。ＥＣ端粒酶活性，并通过增加氧化应激加速ＥＣｓ老，ＰｓＰ衰醛
固酮可以减少血管内皮生长因子受体２ＶＧＦ２的表达（ＥＲ－）
吸附法、克隆抗体铺展贴壁细胞分离法等【单Ｉ】。
２内皮祖细胞与心血管危险因素
无论是否合并冠心病，ＰｓＥＣ的数量及功能与心血管危险
因素均呈负相关［ＥＣ在修复损伤血管方面发挥着重要作２Ｐｓ１。
其内皮功能。说明替米沙坦有独立于降低血压之外的心血这管益处１９１。ＵｍｅｒＴ等对多种心血管危险因素进行对比研ｍｕａ
内皮组细胞（ｎｏｈｌｌｒｇｎｔｒｅｓＰ）来源主要ｅｄｔｅａｐｏｅｉｌ，ＣｓｉｏｃｌＥ的包括人脐静脉血、成人外周血、骨髓，并且发现外周血中的
蛋白胆固醇是ＥＣｓ量和功能的重要决定因素，Ｐｓ量Ｐ数ＥＣ数

内皮祖细胞在脑血管疾病的研究进展

Ｈｓ等把ＧＰｅｓＦ标签的雄性老鼠的骨髓移植到同系里面脑动脉闭
锁引起的脑梗死雌性小鼠上，从而跟踪绿色荧光以及Ｙ染色体，我们
看见被标的骨髓细胞整合 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ入缺血部位，并呈现内皮细胞表型。这说明内皮祖细胞有可能被用来加快中风后的恢复过程。事实￣Ｚａｇ【ｈｎ等７
内皮细胞增殖、游走新生。近年来，血管ＥＣ末梢血中的发现，对Ｐ在
血管新生的概念有了新的认识。根据有关研究，当一个比较成熟的单个载体里面骨髓进来的一部分干细胞可参与外履血循环的里面，
癌性。
参考文献
［］ＳｇｌＭＳＳａＡｆａＡ，１￣ｃｏｉｅｃｔｓｅｅａｉｄｃｄ１ｅａ，ｈｈＲ，ｚｌｅａ．ｉｘｄｙｏｋｌｔ１ｕｅｔＮｉｎ
ＥＣ的进一步修复可以修复血管、减轻狭窄，就像面对缺血性疾病的Ｐｓ
治疗一模一样。
５问题与展望
要Ｃ。但要准确定义ＥＣＤＰ的特征目前仍很困难，ＥＣＰ实际是不同分
化阶段祖细胞的集居，因而表面标记有所不同。２ＥＣＰ与血管新生血管新生包括两类： ①在胚胎形成初期新生；是从原有的血管
ａｓｃａｄｉｉｅｓ］ａｅｓ０６５（）０ —０．ｓｉｅｔｄａｔ［．ｂｔ，０，５１１２１９ｏｔｗｈｂｅＪＤｉｅ２：
【］Ａｓｈｒ，ｒｈｒ，ｉｏ，ｔ１ｓｌｏｆｕａｉｅｐｏｎｔｒ２ａａａＴＭｕｏａａＴＡｌｎＳｅ．ｏ￣ｉｎｏｔｔｒｇｉｓａＩｐｖｏｅｄｔｅｉｌｒｇｎｔｒｎｏｈｌｌｅｌｏｇｏｅｅｉ［］ｃｅｃ，ｎｏｈｌｏｅｉｄｔｅｉｌｆａｉｇｎｓＪ．ｉｎｅａｐｏｅａｃｓｎｓＳ

内皮祖细胞的信号通路调控

内皮祖细胞的信号通路调控内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）是内皮细胞的前体细胞。

骨髓中的EPC能够被动员到外周循环，归巢到缺血区域或者血管损伤部位，并通过自身增殖、迁移和粘附于受损血管网分化为功能性内皮细胞，从而促进受损血管的再内皮化。

在此过程中，许多生理或病理因素对EPC的生物学特性产生了不同程度的有利或不利作用。

而调节EPC增殖或分化的机制以及引起EPC动员和归巢的信号通路是近期国内外研究热点。

因此本文就调节EPC的几条信号通路的研究现状作一综述。

标签：内皮祖细胞；信号通路；调控血管内皮受到损伤后，内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）能够被动员到外周循环，归巢到缺血区域或者血管损伤部位，并通过自身增殖、迁移并粘附于受损血管网分化为功能性内皮细胞，从而促进受损血管的再内皮化。

在此过程中，很多因素如细胞因子、炎症介质、生理因素、病理因素及药物对EPCs 的增殖、凋亡、分化、迁移、粘附及成血管功能等生物学特性产生了有利或不利的作用。

本文就内皮祖细胞的信号通路调控做一综述。

1 PI3K-Akt信号通路磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成。

PI3K通过两种方式被激活：一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的G蛋白偶联受体和（或）蛋白酪氨酸激酶受体相互作用，引起二聚体构象改变而被激活；另一种是通过Ras和PI3K的催化亚单位p110直接结合导致PI3K的活化。

PI3K活化后在质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与细胞内信号蛋白Akt，也即蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶PDK1/PDK2结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白致Akt的活化。

目前研究发现，活化的Akt通过作用于其下游的信号分子，不仅调节着EPC的凋亡、增殖和分化；还在介导EPC的动员、迁移和黏附等生物学行为方面发挥着重要作用。

内皮祖细胞与脑血管疾病的研究进展

ｂｌｏｏｄｆｒｏｍｉｍｍａｔｕｒｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｓｐｅｃｉｉｆｃｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓ，ｗｈｉｃｈｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｉｎａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｅｐａｉｒ，ａｎｄｐｌａｙａｎ
【关键词】内皮祖细胞；脑血管疾病；中风；血管生成；神经再生【中图分类号】Ｒ７３４【文献标识码】Ａ【文章编号】１００３－６３５０（２０１３）０３ —Ｏ４３４ —０３
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌａｎｄｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＸＩＥＨｏｎｇ－ｎａ，ＺＨＡＯＺｈｏｎｇ．
ＶＥＧＦＲ）双阳性的ＥＰＣｓ细胞。虽然对ＥＰＣｓ的表型
ｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｗｉｌｌｓｕｍ— ｍａｒｉｚｅｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎＥＰＣｓａｎｄｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．

内皮祖细胞的研究进展

内皮祖细胞的研究进展内皮祖细胞是一种具有干细胞特性的细胞，具有分化成多种细胞类型的潜力。

这些细胞源于胚胎发育过程中的内皮层，可以分化成血管内皮细胞、平滑肌细胞、成骨细胞等多种细胞类型。

近年来，对内皮祖细胞的研究已取得了一些重要的进展。

首先，在内皮祖细胞的分离和鉴定方面取得了一些突破。

内皮祖细胞数量较少，种类较多，因此分离纯化内皮祖细胞是一个关键的挑战。

研究人员通过筛选表面标志物，如CD34、CD31等，成功地分离出内皮祖细胞。

此外，利用荧光原位杂交、PCR等方法也可以鉴定内皮祖细胞的特性。

另外，研究者对内皮祖细胞的分子机制进行了深入的探索。

内皮祖细胞的分化和增殖受到多个信号通路的调控，如Notch、BMP和Wnt信号通路等。

近年来，一些研究发现，通过调控这些信号通路，可以有效地促进内皮祖细胞的分化和增殖。

此外，一些研究还发现，非编码RNA和表观遗传修饰也在内皮祖细胞的分化中发挥重要作用。

最后，内皮祖细胞在临床应用方面也有着重要的研究进展。

由于内皮祖细胞能够分化成多种细胞类型，因此在组织工程和再生医学领域具有广阔的应用前景。

目前，一些研究正致力于将内皮祖细胞应用于心肌再生、神经系统修复和骨组织再生等方面的临床治疗。

一些早期的临床试验已经获得了一些积极的结果，这为将来内皮祖细胞的临床应用提供了坚实的基础。

综上所述，内皮祖细胞的研究在近年来取得了重要的进展。

研究者通过分离纯化和鉴定内皮祖细胞，深入探索了其分化潜能和分子机制，并在临床应用方面取得了一些重要的突破。

随着对内皮祖细胞进一步的理解和研究，我们有理由相信内皮祖细胞将在组织工程和再生医学领域发挥越来越重要的作用，为治疗多种疾病提供新的策略和方法。

人脐血内皮祖细胞体内促进血管重建的实验研究

ｇｏｈａｄｖｓｕａｉｔｎｉｔｍｏ．ＴｅＥＣＩｅｄｗｉＫ２【ｕｒｓｅｔＣｌＬｋｗｅｅｉｅｔｄｉｔｔｅｏｅ— ｒｗｔｎａｃｌｒａｉｎｕｒｈＰａｌｔＰＨ６Ｆｏｅｃｎｅｉｅ】ｒｎｃｅｎｏｈｖｒｚｏｂｅｈｌＩｎｒｉＩｇｈｆｐｍｏｅｄｎａｈｍｉｍｉ，ｏｅｄｄｉｏｄｒＩｕｓｔｔｃｎｔｃｄｂＧ．ＯｓｒｎｈＰｓｅｔａｄｌｍａｅｏｔｙｃｃｎｌｓｅｒｓｅｅｎｅｍａｔｓｂｔｕｏｓｒｌｙＰＡｂｅｉｇｔｅＥＣｉｅｕｅｖ
瓣实验：荧光标记ＥＣ参与裸鼠皮瓣血管生成；ＧＰＰＡ移植实验：抗人ｖＦ免疫酶组织化学染色显示ＥＣ参与血管生成。ＷＰ结论：ＰＥＣ参与血管重建，具有促进血管新生，加速缺血组织血管化的作用。［关键词］管内皮祖细胞；Ｄ３ＡＩ３；疫磁珠血Ｃ１（Ｃ）免３３
ｂｏｌｏｄ
ＸＩＥＳｏｎ－ｔｏｇａ，ＣＨＥＮＢｉＡＯＫ，Ｔｅ
（ｅａｔｎｆＢｒｕｇｒＸｌｇＨｓｉ１ｔｅＦｕｈＭｉａｄｃｌＵｉｒｌＸ’ｎ７０３．ｈａｘｈｎ）ＤｐｒｔｏｕｎＳｒｅｙｉｏｐｔ．ｈｏｒｌｒＭｅｉｎｅｓｙｉ１０２Ｓａｎｉｉｍｅ，ｉｎａｔｉｙｔａｖｉ，ａ，Ｃａ
ｍｅｉ．ｈ）ｕｅｏＰｓａｄｈｍａｔｍａｈｃｌＩｅＧ７０ｗｅｅｉｅｅｎｔｙｃｍｉｏｏｓｒｈｕｒｄａＴｅｍｉｒｆＥＣｎｕｎｓｏｃｅＩｉＣ９１ｒｎｄ（ｆｎｉｄｉｏａｈｍｉｃｔｂｅｖｔｅｔｍｏｌｅｅ

内皮祖细胞移植研究进展

的研究进展作一综述。
１ＥＣ移植治疗冠心病Ｐ
量恢复至手术前的７％，０而输注等量人微血管内皮细胞和ＥＣ培Ｐ
养液的对照组分别只恢复到２％和３％。最终，Ｐ７４ＥＣ组ｌ／７的后０ｌ
肢恢复功能，而对照组的后肢存活率仅１１／４和１１。组织切片证／２实人ＥＣ参与了新血管的形成。随后在大鼠和兔的缺血后肢模型Ｐ研究表明，自体ＥＣ移植能改善缺血肢体的侧支循环和血流灌注。Ｐ此外，ＰＥＣ移植也能改善糖尿病小鼠和大鼠的缺血后肢的血流。由于糖尿病患者的血管形成能力低下，这意味着ＥＣ移植可能会给糖Ｐ尿病合并缺血性疾病患者带来曙光。近来有些日本学者进行了骨髓单个核细胞移植治疗周围血管疾病所致的肢体缺血的临床研究。Ｔｅ —Ｙｙｍｍｉ￣ｉｕａａ等ｌｌ４对５例下肢缺血的患者随机采用盐水、外周血单个核细胞作为对照与骨髓单个核细胞进行缺血肢体的局部肌肉注射治疗。随访４，周结果显示所有注射骨髓单个核细胞肢体的踝肱指数、经皮氧分压、静息痛、无痛行走时间均明显改善，并未出现严重的并发症。这些临床症状和指标的改善可能主要与骨髓单
３治疗原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压（ｒｐｌｏａｙｈｐａｍｉＰＨ）ｒｕｍｎｒｙｅｅ￣，Ｐ是一种少见的恶性肺血管疾病，其基本病理特点是肌型小肺动脉丛样病变，血管腔逐渐闭塞，肺动脉压进行性升高，若未及时诊断并积极准
确干预，者～般在出现症状后２～３年内死亡。目前发病机制并患

内皮祖细胞与支架术后再内皮化的研究进展_张鹏

2 支架置入术后再狭窄 CHD 的介入治疗经历了经皮冠状动脉腔内成
形术（ PTCA）到冠脉内支架置入术。有 20% ～ 30% 的金属裸支架置入患者后，在 6 个月内发生支架内再狭窄（ ISR）［9］。使用药物涂层支架可使再狭窄的发生率少于 7% （ Philippe 等，2005），但对于糖尿病或分叉病变患者并无改善，且从总体上看，远期再狭窄率与普通金属裸支架并无差别［10］。 2． 1 ISR 的发生机制 ISR 是在血管损伤后发生的一系列复杂的病理生理过程，包括炎症反应、肉芽组织形成、细胞外基质重构及平滑肌细胞增殖和迁移等［11］。目前认为，ISR 的形成包括 3 个相对独立又互有联系的环节，即血栓形成、内膜增生及血管重构。其中，血栓形成是支架置入术后损伤血管的早期病理生理过程，内膜增生在 ISR 的形成中起主导作用，而血管重构在 ISR 形成的晚期发挥作用。 2． 2 ISR 的预防目前防止 ISR 的主要措施有： ①减少损伤：由于内膜损伤为再狭窄的始动因素，故防止和减轻手术中内膜的损伤是防治再狭窄的第一步； ②药物防治：血小板抑制剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）等的防治已得到证实，另外还有钙拮抗剂和抗血管平滑肌细胞增殖等药物［12］； ③新冠状动脉介入器械的应用：如旋磨加球囊扩张、定向冠状动脉斑块切除术和激光血管成形术等； ④ 药物涂层支架置入； ⑤ 血管内放射治疗（ VBT）； ⑥超声治疗； ⑦血管再内皮化治疗：内皮细胞有利于减轻和修复 PCI 术后损伤的血管内皮，避免金属支架与血流直接接触，而且内皮细胞可以分泌一氧化氮、前列环素等活性物质，可有效地防止血栓形成； ⑧基因治疗； ⑨外科治疗。虽然现在还没有方法可以完全预防 ISR 的发生，但由于 ISR 与血管内皮细胞的损伤和功能障碍密切相关，所以血管再内皮化治疗已成为当前研究的热点。

内皮祖细胞(EPCs)在心脏移植物血管病变(CAV)中的研究进展

ｔｒｉｇｇｅｒｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｎｅｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ‘ ｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｈｏｍｉｎｇａｎｄ．ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ０ｆＥＰＣｓｉｎ
ｏｆｃａｒｄｉａｃａｌｌｏｇｒａｆｔｖａｓＣｕｌｏｐａｔｈｙ（ＣＡＶ）．Ｔｈｅｉｎｊｕｒｙｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｏｆｄｏｎｏｒｈｅａｒｔｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｉｌｓ（ＥＰＣｓ）ｈａｖｅｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｔＯｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏｍａｔｕｒｅ
测、诊断和治疗价值。【关键词】心脏移植物血管病变（ＣＡＶ）；内皮祖细胞（ＥＰＣｓ）；归巢；分化；预测；治疗
【中圈分类号】Ｒ３９２【文献标志码】Ｂｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ。１６７２：８４６７．２０１３．０４：０２３
ＨＵＫｕｉ，一。ＨＯＮＧＴａｏ’ ，，。 △
（ ’ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ，ＺｈｏｎｇｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ；

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血管内皮损伤是动脉粥样硬化最主要的病理基础。传统的观点认为内皮细胞可通过增殖并迁徙至受损区域，发挥修复功能，但是成熟的内皮细胞增殖能力非常有限，因此，血管修复可能有赖于其他途径。1997 年，Asahara 等［1］首次从成人外周血中分离出 CD34 + 的单个核细胞，体外应用内皮细胞专用培养液筛选扩增，分离出的细胞表达内皮系统特异性标志物，并分化为成熟的内皮细胞，参与血管重建。这种参与血管生成的具有自我更新和定向分化
关键词：内皮祖细胞；动脉粥样硬化；血管修复
中图分类号： R 743. 1 文献标志码： A
Progression of endothelial progenitor cells on vascular repair
LIU Li，KANG Xi-xiong*
（ Center for Laboratory Diagnosis，Beijing Tian Tan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China）
发展时期和患者的整体状况来决定，并且制定个体化治疗的策略，发挥 EPC 的优势，降低其负性影响。
5 应用前景
很多证据支持 EPC 对血管损伤和高脂血症引起的动脉粥样硬化的保护作用。其中血管损伤模型和动脉粥样硬化模型的不一致是造成 EPC 不同效应的根本原因。对于 EPC 临床应用存在更多的挑战。其一，EPC 表面缺乏特异性标记物，纯化单一细胞群实属不易；其二，对于疾病的不同发病时期，血液中的 EPC 变化难以界定，往往错过细胞移植的最佳时机；其三，急待建立标准的干细胞移植库，以保障大量的临床需要。
由于 EPCs 也具有干细胞多向分化潜能的特性，在某些有害的环境下，其可能分化为具有负性作用的细胞表型，加速病理损害进程。给 ApoE 基因敲除小鼠移植大量的 EPC 反而促进了动脉粥样硬化，其形成的斑块中弥漫着带有纤维帽的 EPC，大量的脂质沉积和 T 细胞聚集，显示了 EPC 具有纤维化潜能，并具备促前粥样硬化的负性作用。近来有报道，冠状动脉硬化患者和严重主动脉瓣狭窄患者循环 EPCs 可表达骨分化特征性标记物骨钙素（ OCN）［11 ；－ 12］提示 EPC 也参与了动脉粥样硬化性血管钙化。原代内皮细胞和成骨细胞共培养，可促进成骨细胞碱性磷酸酶（ ALP）的表达［13］； CD34 + 和 CD133 + 的干细胞在体外均可诱导成为成骨细胞［14］，循环细胞 OCN 阳性的细胞和 CD34 + 的细胞存在重叠。上述事实说明循环 EPC 在各种炎性因子、转化因子、高血脂及高血糖等多种因素作用下，也可能具有骨分化的潜能，从而表达骨分化相关标志物如 OCN、ALP、骨桥蛋白（ OPN ）及骨保护素（ OPG）等，发挥促进血管钙化的负性作用，从而为动脉硬化的进展起到推波助澜的作用。
2 内皮祖细胞在动脉粥样硬化中的正性作用
2. 1 内皮祖细胞在冠心病、急性心肌梗死、缺血性脑卒中等疾病的变化
血管内皮在维持血管稳态过程中发挥重要作用，内皮细胞损伤和修复的失衡是心脑血管疾病的关键病理进程。心脑血管疾病都伴有内皮损伤和动脉粥样硬化，对心血管尤其是冠脉的 EPC 研究较多，对脑血管病相关的研究相对很少。急性心肌梗死对 EPC 动员是很有力的刺激。心肌梗死 5 d 后，培养的 EPC 数目增加，其程度依赖于患者个体差异和缺血再灌注的时间和质量。急性心肌梗死患者循环 CD34 + 的细胞远多于慢性稳定性心绞痛。CD34 + 的 EPC 在脑卒中后 7 d 内逐渐增加，增高保持到 14 d，至第 30 天回复到原值［5］。一项前瞻性研究 48 个卒中患者第 1 周 EPC 升高与 3 个月后良好的恢复效果有相关性［6］。 2. 2 内皮祖细胞血管修复的机制
通过旁分泌效应促进血管再生。心脏 EPC 移植后出现激素效应，尽管多数 EPC 在 1 周内就消失，但是多种激素受体上调，可持续 2 周；同时外周循环中骨髓来源的前体细胞增多，整合至血管新生局部，此结果表明 EPC 移植还可刺激内源性修复机制［7］。
3 内皮祖细胞对血管修复的负性作用
研究推测，EPC 生成增多可代偿血管内皮细胞，但是尚无直接证据说明血管损伤修复和 EPC 确切关系。近期的一项复合实验研究表明，骨髓来源的内皮细胞对血管修复和肿瘤生长无显著影响［8］。骨髓来源的前体细胞对于大鼠气囊损伤模型新内膜无增殖作用［9］。慢性注射 EPC 对动脉粥样硬化的进展无显著影响，但是注射平滑肌前体细胞却能限制斑块形成［10］。动物研究显示缺血性始动因素似乎不适合 EPC 治疗，而平滑肌前体细胞更具优势。
收稿日期： 2010 － 07 － 05 修回日期： 2010 － 11 － 02 基金项目：国家高技术研究发展计划（ 863）（ 2006AA020706-03） * 通信作者（ corresponding author）： liuli780808@ sina． com
1058
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
EPC 潜在的血管修复机制尚不清晰。大量的动物研究表明 EPC 的血管保护作用存在增强内源性修复效应和细胞替代效应，分别由早期 EPC 和晚期 EPC 承担。ApoE 基因敲除致动脉粥样硬化小鼠的 EPC 从骨髓等组织释放，迁徙到受损血管局部，分化为成熟的内皮细胞，发挥修复作用。更多的关注集中在 EPC 的分泌细胞因子而发挥的营养支持效应。EPC 释放的细胞因子包括 GM-CSF、VEGF、FGF、HGF、IL-8、TGF-β 等。在低氧、心血管损伤、颈动脉狭窄等病理状态下，EPC
Abstract： The endothelial progenitor cells can homing back to lesion region，then proliferate and differentiate into mature endothelial cells when vessels are damaged． These cells can secret some nutrition factors and promote endothelialization． However，because of the characters of stem cells the endothelial progenitor cells can not differentiate into mature cells with good functions under certain microenvironment，furthermore they would like to express negative phenotypes，such as fibrosis and ossification，which do harm vascular repair． Therefore，it is crucial for the positive effects of endothelial progenitor cells to purify the simple cell population，stabilize the microenvironment and identify the pathogenesis of diseases． Key words： endothelial progenitor cells； atherosclerosis； vascular repair2011Fra bibliotek 31（ 9）
期 EPC 表达的 CD34 和 CD133 随着细胞的逐渐分化成熟而表达减少甚至消失，而内皮系统特异性标记物如 vWF、CD31 等表达逐渐增强，并可结合荆豆凝集素和乙酰化低密度脂蛋白。而 VEGFR 的表达会一直持续。
多种因素均可动员 EPC。研究显示雌激素可通过其 α、β 受体和 MMP9、eNOS 的介导增加 EPC 的数目，使绝经前的妇女心脑血管疾病的发病率远低于男性［2］。临床应用的药物如他汀类降脂药可刺激 EPC 动员并分化为成熟的内皮细胞，减少细胞凋亡，显著加速内皮化的效应已达到广泛共识［3］。匹格列酮通过活化过氧化物酶体增殖物活化受体和转化生长因子 α 升高循环 EPC 数量［4］。EPC 动员的分子信号通路目前还不清楚，研究提出 PI3K / Akt 信号通路可能发挥重要作用。
4 EPC 移植风险
尽管移植不同来源的 EPC 均可增强内皮化，提高内皮功能，减少粥样硬化发生的负担，但是其临床效果的影响还不确定。移植 EPC 存在的风险包括
刘力循环血管内皮祖细胞对血管修复作用的研究进展
1059
两个方面。其一，EPC 不稳定的血管生成功能。 EPC 在血小板存在的情况下分化成泡沫细胞，而不是直接分化为内皮细胞，从而加倍损伤血管壁。另一方面，许多细胞因子不仅动员 EPC，还能刺激炎性细胞的活化，短期给予 GM-CSF 具有抗动脉粥样硬化的作用，但是持续的给药却能增强斑块的进展程度［15］。所以，双方面力量的优势和劣势对于动脉粥样硬化的结果起关键作用。对于老年人，EPC 的动员数目和功能都是有限的。由于 EPC 细胞群尚未发现成熟的特异性的鉴定标志物，骨髓、脾等来源的 EPC 是多种细胞混合群体。不同的细胞进入体内发挥的作用错综复杂，可能对于 EPC 的效应大打折扣。因此，对于 EPC 的移植效应还是要结合疾病的
能力的专能干细胞被称为内皮祖细胞（ endothelial progenitor cells，EPC），又叫内皮前体细胞。内皮祖细胞的发现证明了血管发生不仅出现在胚胎时期，还可通过动员干细胞实现，这为血管修复及细胞治疗等开拓了广阔的应用前景。