手性药物技术指导原则PPT参考幻灯片

药品质量控制中现代分析方 法的进展
手性HPLC技术与应用
建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定 对映体药物的方法，以有效地进行以下四个主要 方面的工作是十分重要和必要的①对某些手性药 物进行对映体的纯度检查；②生物体液中药物对 映体的分离分析研究可探索血药浓度与临床疗效 的关系；③在研究手性药物过程中，可分别评价 单个对映体的效价、毒性、不良反应以及药动学 性质；④必要时，可进行药物对映体的制备分离 （或拆分）
一、手性药物的拆分方法与机制
1950年Dalgliesh采用纸色谱拆分了手性药物芳族氨基 酸，由此提出三点相互作用的理论概念，这就是“三点 手性识别模式”他认为至少有三个作用力，其中一个要 有立体选择性，可以是吸引的也可以是排斥的。这些作 用力可以是氢键、偶极-偶极作用、π-π作用，经典作用 疏水作用或空间作用 手性拆分发分为直接法和间接法两大类 对映体混合物以手性试剂作为柱前衍生，形成一对非对 映异构体，然后以常规固定相分离，成为间接法也叫手 性衍生试剂法；未做上述处理中，使用手性流动相或手 性固定相拆分者为间接法 共同点是：均以现代HPLC技术为基础，并引入不对称 中心；不同是CDR法将其引入分子内，而CMP和CSP则 引入分子间
• 三种手性分离方法的比较
CDR优点：条件相对简易，只需采用普通HPLC的 固定相和流动相即可，而且通过衍生化有利于增 加检测灵敏度；缺点：样品中相关化合物须预先 分离、衍生化手性试剂的光学纯度的要求高以及 异构体对的衍生化反应速率不一 CMP优点：不必做柱前衍生化；对固定相也无特 殊要求；样品的非对映异构化络合具有可逆性而 且有利于制备。缺点：可拆分的化合物范围有限； 某些添加剂不够稳定而且往往会干扰检测 CSP优点:能广泛用于各类化合物，制备分离方便， 定量分析的可靠性较高。缺点：样品有时须做柱 前衍生化，对样品结果有一定的限制，其适用性 尚不及普通HPLC的固定相那样广泛

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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
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§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
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(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
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(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。

➢ （一）、直接从起始原料或试剂中引入
终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光
学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋
化的可能性及程度。
在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立
体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与
验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢四、结构确证
➢ （一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分
子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和重要性）
1、概念： 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右 手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手 性化合物
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指
标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）通过不对称合成 ➢ 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不
对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。

治疗帕金森病 29
(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（>10,000 吨/年）
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
aR, 1'S
aS, 1'S
2 active stereoisomers
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手性
手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字 “手”(cheir)。
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手是手性的 — 右手与左
手成镜像。
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从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
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太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。
aR, 1'R
aS, 1'R
2 inactive stereoisomers
O
H3CO
N
[Ir(COD)Cl]2 / L*
NH
ee 79% TON 1 000 000 TOF 30 000/s
1'S
O Cl
Cl
H3CO
O
H3CO
O
N CH2Cl
N CH2Cl
P
Fe PPh2
2
aR, 1'S
aS, 1'S
production 10 3 2 15
pilot 29 3 3 35
bench scale 20 6 1 27

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总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
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沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
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2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。

来自•目前已开发和应用的CSPs
•1.蛋白质类键合相； •2.多糖衍生化手性固定相； •3.Pirkle刷型手性固定相； •4.环糊精手性固定相； •5.配位基交换型手性固定相； •6.手性分子烙印固定相； • 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
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第4章手性药物的制备技术
•p120
•四、动力学拆分技术
•R •kR
•S
•kS
P •kR>>kS
Q
•R，P，S，
Q
•分离
•R
•P •S
•R，S两对映体与同一物质发生化学反应，生成P和Q，但两 个反应速率相差悬殊，以致其中一个对映体绝大部分被反应 消耗，而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗。从而将分 离难度大的（R，S）分离转化为分离难度小的（P，S）分离。
•非手性6种 •手性517种
•非手性799种 •手性528种
•以单个对映体 给药509种
•以外消旋 体给药8种
•以单个对映 体给药61种
•以外消旋体 给药467种
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第4章手性药物的制备技术
v 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
v 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
•阿替洛尔 （ER:12）
•普萘洛尔 (ER:130)
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•美托洛尔 （ER:270）
第4章手性药物的制备技术
•抗抑郁药
•帕罗西汀
•以单一体上市
•舍曲林

传统发酵，固定化细胞，固定化酶以及有机溶媒和水双相转化等技术，使选择性 生物催化能适用于各种规模的工业生产。
3 外消旋体拆分(Recemate resolution)
通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物， 称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶 分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。
随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐 意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请 和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美 国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有 在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药 物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧 共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。
近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。 例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金 属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催 化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用 等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称 氢化手性技术研究的几位科学家。
⑤ 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差 异较多，S-型差异小且治疗指数高
⑥ 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
对映体具有不同生理活性的原因
最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该 分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。