第5章手性药物

（－）分子对（＋）分子的关系
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的 分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋） －分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面 增长。(-)-分子的情况相似。
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合 物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适 合消除孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明， 致畸性由其(s)-体所引起，而其(R)-体具有镇 静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。然而 在代谢中(R)-体可转变为(s)-体，所以单独使 用(R)-体也有毒副作用。
（二）手性药物的分类
手性对映体药物活性差异有四种情况：
非甾体消炎药萘普生和布洛芬的ER 分别为35 和28 ，其中布洛芬以混旋体上市。
3）异构体各有不同的生物活性。
（1）其中一个异构体有效，另一个异构体可 致不良副作用。
例如左旋多巴（Levodopa）的D-异构体就与细 胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的 副反应有关。
故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对 映体上市。
点
解
度
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。
如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
4）对映体具有相反的作用。
利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计 思想的日益深人，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来 越大;
另一方面，用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换， 也是开发新药的途径之一。
2.手性药物的地位与发展趋势
随着对手性药物认识的不断深入，对药物立体异构体的 控制愈加严格。美国食品和药品管理局(FDA)在1992年 发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外 消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映 体各自的药理作用、毒性和临床效果。这就是说，如果 申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心， 开发者就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体)药效学、 毒理学和临床等试验。这无疑大大增加了新药以混旋体 形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以 单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利 保护。
(4) 反应步骤的长短ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。
(5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
(6) 非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。
第二节 外消旋体拆分
光学异构体的拆分可分为结晶法拆分、动力学 拆分和色谱分离三类。
(2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。
(3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。
第五章 手性药物制备技术
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 (一) 手性药物 1.手性和手性药物
大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在 并注册为药物，称为手性药物(chiral drug)。
在化学合成药物中具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数 〔88.5%)以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有 11.5%的药物是手性药物，但这种状况正在改变。
1.外消旋体的一般性质
在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素 存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的 左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消 旋体是由等量的对映体分子组成。
在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互 作用有明显的差异。
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
(2) 对映体活性不同，且具有“取长补短、相辅 相承”的作用。
利尿药茚达立酮(Indocrinone) ，其(R) 体才映 体具有利尿作用，同时增加血中尿酸，导致尿 酸结晶析出;而(S) -对映体有促进尿酸排泄的 作用，可消除(R) - 对映体的副作用。研究表 明时映体达到一定配比才能取得最佳疗效
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。
2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体
(eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudísmic ratio, ER)
熔
溶
点
解
度
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
图2－3 外消旋化合物的熔点和溶解度示意图
1.3 外消旋固体溶液
在某些情况下，当一个外消旋体的相同 构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和 力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体， 其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消 旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体 在许多方面的性质都是相同的。
二、手性药物的制备技术
手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控 制技术两部分组成。 在手性药物的制备和生产中，化学制备工艺和 生物制备工艺常常交替进行。
拆分、不对称合成和手性源合成三方面内容是 本章将要讨论的主要内容。
三、影响手性药物生产成本的主要因素
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。