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手性药物分析-2009ppt课件

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手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿

手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿

分子印迹技术(molecular imprinting)其他手性Fra bibliotek物拆分技术例举
结晶法 动力学拆分法 酶拆分法
THE END
百年大计质量先、安全生产记心间。20.9.1420.9.14Monday, September 14, 2020
优质建设，以质为根。14:17:3314:17: 3314:179/14/ 2020 2:17:33 PM
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： 配合交换
性选择试剂直接加入载体电解质中； 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
手性药物拆分及分析技术
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；

chapter04手性药物参考PPT

chapter04手性药物参考PPT

•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。

医学课件手性与手性药物

医学课件手性与手性药物
手性与手性药物
1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为 “沙利度胺” 的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳， Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市 场。 两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出 生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停 而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！
手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、 副作用小的优点，而且与创制新药相比，开 发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少， 成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也 蕴藏着巨大的经济效益。
然而，就在“反应停”声名狼藉之际，1965年， 一名以色列医生偶然发现了“反应停”对于麻风结 节性红斑有很好的疗效。随后又发现，“反应停” 还有可能用于治疗多种癌症。 对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？ 现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的 药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽 也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸 作用。 仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样 一种广泛存在的“手性药物”，给人类带来了50年 的恐慌，50年的恩怨，还有50年不懈的研究。
研究表明，不同的对映体在人体内的药 理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异， 大致有以下几个类别：
1 两种对映体的作用相同 这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的 活性中心，属于静态类手性类药物。 多数Ⅰ类抗心律失常药的两种对映体具有类 似的电生理活性。 普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种 对映体的作用是一致的。
1984年荷兰药理学家Ariens（阿利尼斯） 极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击 以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的 一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重 视。 2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学 家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催 化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前， 研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯 的手性药物，已成为许多实验室和医药公司 追求的目标。

拉米夫定的手性,质量和安全性24页PPT

拉米夫定的手性,质量和安全性24页PPT

cGMP，即动态药品 生产管理规范
GMP
侧重点 •软件管理 •人员管理规范
•硬件的要求
标准
现阶段欧、美等国家 遵循的国际领先标准
我国目前遵循的生产 标准
单国旗，我国GMP与美国cGMP引发的思考. 安徽医药，2009；13（6）：691-692.
更严格的企业内控质量标准
药典：上市的药品必须达到的最基本的技术要求。 企业内控标准：常为在国家药品标准基础上建立的更为严格的质控标
贺普丁 右旋拉米夫定含量（mg）
1天
0.009
1月
0.270
1年
3.285
3年
9.885
拉米夫定仿制品 右旋拉米夫定含量（mg）
0.018
0.540
6.570
19.710
手性，药理差异的根源 拉米夫定的两种异构体 贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
影响药品品质的因素
药物活性成分差异：活性成分纯度和杂质含量 药物制作工艺：最大限度减少杂质的含量 非技术相关因素：个体差异、种族差异等
准，这点在原研企业中更为突出。
市场上统一化学通用名药品存在着不同层次的药品质量标准， 不同药品质量标准生产的药品质量、安全性、疗效存在明显差异。
颜耀冬，等. 药品质量标准与药品质量评价相关性的探讨. 中国药房.2019,18（34）：2650-2652.
从原料到成品，追求全程卓越
GSK专利工艺：确保右旋体含量极低
“ 反应停”的悲剧
1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。
O
O
镇静
N O O
N
N H N
O O

体内药物分析 手性药物HPLC法共50页PPT

体内药物分析 手性药物HPLC法共50页PPT

41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
体内药物分析 手性药物 HPLC法
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
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2.手性流动相法（CMP）
向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离 子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。
3.手性检测器法（CD）
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手性固定相法
优点
★能广泛适用于各类化合物，适于常规及生物样品的分析测定；
★除非必须衍生化，否则无需高光学纯度试剂；
★样品处理步骤简单。
➢手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变 ➢手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性 ➢ 衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象 ➢ 待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等 ➢ 反应条件温和、快速、简便 ➢ 衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效
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常用手性衍生化试剂
单向抑制作用：如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂，则 会发生单向抑制作用。
排泄
肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢 过程，导致对映体间发生相互作用。
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随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经 认识并开始重视手性药物对映体生理作用和代谢过程的差 别。特别是1992年美国食品与药品监督管理局（FDA） 提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规 定后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医 药界关注的重大课题。
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手性液相色谱法（HPLC）
间接法: 手性衍生化试剂法（CDR）
首先将对映体经手性试剂衍生，生成非对映异构体后，利用常规HPLC方法 分离测定。
适于下列情况的拆分：
不宜直接拆分的化合物。添加某些基团，增加色谱系统选择性。如：手性脂 肪胺类
❖ 提高紫外或荧光检测的效果。如：采用NBD-(L)-APY荧光试剂柱前衍生化测
定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度
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优点：
*可采用通用的非手性柱分离； *通过衍生化可提高检测灵敏度； *分离条件简单； *分离效果好。
缺点：
*要有可被衍生化的基团； *要有高光学纯度的手性试剂； *两个对映体衍生化速率和平衡常数应一致；
*衍生化和色谱过程中不能发生消旋化。
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对衍生化反应的要求
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手性药物的拆分方法
利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结
晶法、色谱法等；
利用反应速度差异的动力学拆分法； 利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法
色谱技术是目前手性药物分离的主要方法
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手性药物分离常用的色谱技术
高效液相色谱（HPLC） 气相色谱（GC） 高效毛细管电泳（HPCE） 超临界流体色谱（SFC）
手性药物现代分析方法与技术盛彧欣ppt课件什么是手性药物(chiral drugs)
药物的分子结构中存在手性因素，而且由 具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中 只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药 物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格 的手性识别和匹配而实现的。
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手性药物的药效学
手性羧酸类
包括：酰氯、磺酰氯、酸酐和氯甲酸酯类。主要用于衍生手性醇、胺和 氨基酸。可与化合物直接缩合，或与样品反应后，合成更有利于拆分与检 测的衍生物。
手性胺类
主要用于羧酸、N-保护氨基酸、醇类等药物的手性拆分。常用试剂有： 苯（萘、蒽）乙胺、二甲氨基萘乙胺、对硝基苯乙胺等。
异（硫）氰酸酯类
易于与大多数醇类及胺类化合物反应而被分离。
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对映体的作用互补性
如：多巴酚丁胺的左旋体具有α-受体激动剂作用，对β-受体的作用弱， 而右旋体为β-受体激动剂，而对α-受体的作用弱，所以外消旋体给药能增 加心肌收缩力，但不增加心率和血压。
不同的作用靶点表现不同的特性
药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往 是多功能的，作用是多方面的。
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手性药物的药代动力学
吸收
被动吸收：手性因素无影响。 主动转运和易化扩散：可能发生对映体间的竞争性相互作用和吸收 的变化
分布
手性药物对映体竞争性的与血浆蛋白、酶或受体结合，都可引起对 映体间相互作用及其在分布上的改变。
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代谢
相互抑制作用：对映体竞争同一代谢酶，会发生对映体间的相互抑 制。
光学活性氨基酸类
广泛用于胺、羧酸及醇类药物，尤其是氨基酸类，其衍生化法基于肽合 成原理。
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手性液相色谱法（HPLC）
直接法
在分子间引入手性环境，即采用手性固定相或手性流动相不经柱前 衍生化直接分离药物对映体
1.手性固定相法（CSP）
连接在固定相上的手性识别剂，与药物对映体反应形成非对映体复 合物，然后作分离测定。分离的程度和洗脱顺序取决于复合物的相对 强度。
★制备分离方便，定量分析的可靠性较高；
缺点
★样品有时也须作柱前衍生（但不一定是手性衍生化试剂），
★对样品结构有一定限制，其适用性尚不及普通HPLC固定相（包括正相和反相）
那样广泛。
★迄今为止，CSP柱商品已有40多种，价格大多昂贵，尚未有一种具有类似ODS柱
两种对映体具有相同或相近的药理活性
异丙嗪：抗组胺；普罗帕酮：抗心律失常。
一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活 性
这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性；另一种
作用弱或无活性，为劣映体，这种劣映体相当于杂质。
主要包括：非甾体抗炎药物的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生、
布洛芬等。
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如：异丙肾上腺素（ β1-受体激动剂） R-(-)-：受体激动作用 S-(+)-：受体拮抗作用
一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用
氯胺酮为中枢性麻醉药物，只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用 ，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用。
镇静药沙度利胺（反应停）， (R)-对映体有镇静作用， (S)-对 映体及其代谢产物有严重的胚胎毒性和致畸作用。
两种对映体药理活性相似，但反应强度不同
代表药物：抗癌药环磷酰胺， S-对映体活性是R-对映体的2倍。
两种对映体具有不同的药理活性
这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。 代表药物：索他洛尔， S-对映体——β阻断作用
R-对映体——抗心律失常作用
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两种对映体的作用相反
这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对 映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。