GLP-1作用机制

Q: GLP-1类药物作用机制及其优点，试提供一种新型抗糖尿病药物的设计思路？A: 正常人胰岛素的分泌受多种因素的调节，其中两个主要的肠促胰岛素为葡萄糖依赖的胰岛素释放肽(GIP)和胰高糖素样肽1（GLP-1）。

进餐刺激后，抑胃多肽GIP和GLP-1由肠道内分泌细胞分泌，这两种激素在糖代谢中的作用促使人们开始研究其在2 型糖尿病治疗方面的价值。

有研究表明，外源性GLP-1能够使IGT患者的胰岛素分泌正常化，也能够降低2型糖尿病患者血糖水平。

值得注意的是，2型糖尿病患者GLP-1分泌功能受损，提示肠促胰岛素分泌系统损伤也许是2型糖尿病病理生理基础之一。

GLP-1通过G蛋白偶联受体介导发挥生理作用，由于G蛋白偶联受体分布广泛，GLP-1可以作用于心脏、胃、肺、肠道、垂体、内皮、肾脏、胰腺和外周及中枢神经系统。

因此，GLP-1显示出多种药理作用，例如：降低血糖、改善胰岛β细胞功能、延缓胃排空以及增加饱腹感等。

后两种作用可以减少能量摄入。

生理性的GLP-1在体内会被二肽基态酶(DPP-4)迅速灭活，使GLP-1的理半衰期仅为1~2min。

降解生成的片段GLP-9~36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。

正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。

为了最大限度的发挥GLP-1的药理活性，在研发新药时出现了两种不同的方向，第一种研制GLP-1类似物，第二种为研究DPP-4抑制剂。

DPP-4抑制剂有西格列汀和维格列汀，GLP-1类似物包括利拉鲁肽、度拉鲁肽和正在研究的口服GLP-1类似物索马鲁肽。

GLP-1及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生及毒副作用小的特点。

有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势首先体现在它的降糖机理上：GLP-1是肠道细胞合成的一种多肽，它能够根据体内葡萄糖水平的高低“按需”调节胰岛素分泌，就像给胰腺装了个“开关”。

利拉鲁肽的原理利拉鲁肽的原理利拉鲁肽（Liraglutide）是一种新型的胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂，被广泛应用于2型糖尿病的治疗。

它通过模拟体内天然的GLP-1激素，发挥降血糖、减重、改善胰岛功能等作用。

下面我们将从浅入深地解释利拉鲁肽的原理。

1. GLP-1激素的作用GLP-1是一种由肠道分泌的激素，它在体内的作用非常重要。

GLP-1能够促进胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌和抑制胃肠道的运动。

同时，GLP-1还能够抑制食欲，延缓胃排空，增加饱腹感，从而减少进食和促进体重减轻。

2. 利拉鲁肽的结构和制备利拉鲁肽是由人源化基因技术构建的一种长效激素，其结构与天然GLP-1相似。

利拉鲁肽的制备过程中，通过改变天然GLP-1分子的某些氨基酸残基，使其更加稳定、不易被酶解及排泄。

这样一来，利拉鲁肽可以在体内持续发挥作用，减少了药物的使用频率。

利拉鲁肽主要通过与GLP-1受体结合来发挥作用。

当利拉鲁肽与受体结合后，能够激活GLP-1信号通路，进而促进胰岛素的分泌。

这不仅能够降低血糖水平，还能减少胰岛素的分泌对胰岛β细胞的损伤。

4. 利拉鲁肽的药理效应利拉鲁肽可以通过以下几个方面发挥治疗糖尿病的效果： - 促进胰岛素的分泌：利拉鲁肽能够增加胰岛素的分泌量，从而有效地降低血糖水平。

- 抑制胰高血糖素的分泌：利拉鲁肽还能够抑制胰高血糖素的分泌，这是一种提高血糖的激素，通过抑制其分泌可以进一步降低血糖水平。

- 减少胃肠道的运动：利拉鲁肽可以延缓胃肠道的运动，从而延缓食物通过消化道的速度，增加饱腹感。

- 抑制食欲：利拉鲁肽能够抑制食欲中枢，减少食物的摄入量，有助于减轻体重。

5. 利拉鲁肽的临床应用利拉鲁肽已经在临床上广泛应用于2型糖尿病的治疗。

临床研究表明，利拉鲁肽不仅可以有效地降低血糖水平，还能改善胰岛功能，减轻胰岛β细胞的负担。

此外，利拉鲁肽还能够促进体重的减轻，减少心血管事件的发生。

glp-1的原理-回复GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种重要的肠道激素，具有调节血糖、抑制食欲和促进胰岛素分泌的作用。

它对于糖尿病的治疗具有重要的意义。

本文将逐步回答GLP-1的原理，并探讨其在糖尿病治疗中的应用。

第一步：GLP-1的发现GLP-1最早由美国科学家盖·迈恩斯于1987年从猪小肠中分离出来。

随后，研究人员发现人类体内也存在类似的肽链，并命名为GLP-1。

这种肽链由两个氨基酸组成，是一种非常短暂的激素。

第二步：GLP-1的释放GLP-1主要由肠道内L细胞分泌，通过食物进入肠道后，胰岛细胞上的GLP-1受体与GLP-1结合，从而促进胰岛素的分泌。

GLP-1还能进一步抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，延长胃排空时间。

第三步：GLP-1的作用机制GLP-1通过多种方式调控血糖水平。

首先，它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，促进葡萄糖的摄取和利用。

此外，GLP-1还能抑制胰高血糖素的分泌，这是一种导致肝脏释放葡萄糖的激素。

同时，GLP-1还能抑制胰岛素的分解和肝酮的形成，从而进一步降低血糖水平。

第四步：GLP-1的降低食欲作用除了调控血糖水平外，GLP-1还能抑制食欲。

它通过中枢神经系统中的GLP-1受体，在大脑中发挥作用。

GLP-1通过影响饱腹中枢和食欲激素的分泌，使人体产生饱腹感，从而减少进食量和节制食欲。

第五步：GLP-1在糖尿病治疗中的应用由于GLP-1具有增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用，它已被广泛应用于2型糖尿病的治疗。

目前，市场上有两类GLP-1类似物的药物：一类是短效GLP-1类似物，需要多次注射；另一类是长效GLP-1类似物，可以每周注射一次。

长效GLP-1类似物通过模拟自然GLP-1的作用，稳定血糖水平、减少胰岛素阻抗、降低空腹血糖和餐后血糖水平。

这些药物还可延缓胃肠蠕动，推迟胃排空，从而降低饥饿感和进食量。

此外，GLP-1类似物还能促进体重和体脂的减少，有助于控制肥胖引起的胰岛素阻抗。

《GLP・1受体激动剂临床应用专家指导意见》姜点胰升血糖素样肽1 （ GLP-1 ）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。

2005年,国际上第一个GLP-1 受体激动剂成功上市，其后10余年来，随着硏发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累,该类药物在T2DM治疗中的地位不断得到提升。

《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也^其列入二联降糖治疗选择之一。

目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。

—、GLP-1受体激动剂发展史及分类肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。

现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP ）和GLP-1O GIP 在T2DM 患者中水平正常或升高，对胰岛p细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限。

目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。

根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构,由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。

目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。

不同GLP-1受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异(附录1丄根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。

二、GLP-1受体激动剂的临床应用方法GLP-1受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表：L。

1. 适应证与使用时机：GLP-1受体激动剂适用于成人T2DM患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。

(1 )艾塞那肽：适用于服用二甲双肌、磺腺类、TZDs、二甲双弧和磺腺类联用、二甲双呱和TZDs联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗以改善血糖控制。

常用降糖药对血糖、体重及内脏脂肪的作用2.1.1 GLP-1RA 降糖减重优势明显，是最理想的降糖药◆ 多项研究表明 GLP-1 受体激动剂不但具有显著的降糖疗效，同时兼有低血糖发生率低的优点。

除此之外，GLP-1受体激动剂还有一些降糖之外的作用，包括降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益。

◆劣势主要包括胃肠道不良反应及一些罕见不良反应，同时由于纳入医保品种较少，费用高。

优势劣势降糖机制：降低低血糖风险，GLP-1类似物为血糖依赖性降糖，低血糖 发生率低。

同时促进胰岛β细胞的再生和修复胃肠道不良反应：通常会出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、 食欲下降等减重机制：抑制食欲，胃酸分泌、胃蠕动以及胃排空，减少肠道对食物 的推进和消化吸收低血糖：尽管单用GLP-1低血糖发生率较低，但与其他降糖药联用 时仍有低血糖风险心血管保护机制：舒张冠脉血管，增加冠脉血流，同时还可以增加心肌细 胞葡萄糖的摄取率，促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构 和心肌凋亡（利拉鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽被证明对心血管有益） 产生抗体：作为蛋白质源性药物在使用过程中易产生抗体，分子结 构同源性越高越不容易产生抗体（利司那肽和艾塞那肽抗体阳性率 较高） 甲状腺Ｃ细胞癌：促进甲状腺C 细胞环磷酸腺苷的形成，血清降钙素的合成及释放，导致发生甲状腺C 细胞癌的可能性增加 肾脏保护机制：GLP-1 受体主要分布在肾脏小动脉的平滑肌细胞内，其可以减少近端肾小管钠离子重吸收，改善球管平衡，降低肾小球压力 大部分产品未纳入医保，平均费用较高，目前仅仅只有3款产品纳 入医保（利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽微球）分类 HbA1c 低血糖风险 体重 内脏脂肪 每月人均费用（元）常见不良反应胰岛素 ↓↓↓ ↑↑↑ ↑↑ — 103-402 低血糖 磺脲类药物 ↓↓ ↑↑ ↑ — 193-386 低血糖 格列奈类药物 ↓↓ ↑↑ ↑ —或↓ 212-916 低血糖 GLP-1受体激动剂↓↓ ↑ ↓↓ ↓↓ 408-2130 胃肠道 二甲双胍 ↓↓ ↑ ↓ — 137-139 胃肠道/乳酸酸中毒α-糖苷酶抑制剂 ↓ ↑ — 或↓ — 204-735 胃肠道 DPP-4抑制剂 ↓ ↑ ↔ ↔ 221-246 罕见SGLT-2抑制剂↓↑↓↓↓127-367泌尿生殖道感染/脱水2.1.2 GLP-1受体众多，可实现多重降糖机制胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。

司美格鲁肽原理一、什么是司美格鲁肽司美格鲁肽（Semaglutide）是一种长效的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

它是诺和诺德公司开发的一种药物，用于治疗2型糖尿病。

二、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由小肠上皮细胞分泌的一种荷尔蒙。

它能够刺激胰岛素分泌，降低血糖水平，并减少食欲。

此外，GLP-1还能促进β细胞增殖和分化，有助于保护和恢复β细胞功能。

三、司美格鲁肽的作用机制司美格鲁肽与GLP-1受体结合后，能够模拟GLP-1的生物学效应。

它可以刺激胰岛素分泌，并抑制葡萄糖生成和释放。

此外，司美格鲁肽还能够减缓食物通过消化道的速度，延长饱腹感持续时间，从而减少食欲和食物摄入。

四、司美格鲁肽的药代动力学特征1. 口服后吸收快：司美格鲁肽口服后吸收快，峰值浓度在1-3小时内出现。

2. 半衰期长：司美格鲁肽的半衰期为165小时，是其他GLP-1受体激动剂的两倍以上。

3. 代谢清除慢：司美格鲁肽主要通过肾脏排泄，而且代谢清除速度较慢。

五、临床研究结果1. 明显降低HbA1c水平：在一项12周的研究中，与安慰剂相比，使用0.5mg和1mg剂量的司美格鲁肽治疗的2型糖尿病患者HbA1c 水平分别降低了1.5%和1.8%。

2. 减轻体重：在一项26周的研究中，使用1mg剂量的司美格鲁肽治疗的2型糖尿病患者平均体重减轻了4.6kg。

3. 降低心血管事件风险：在一项大规模的心血管事件预防研究中，使用1mg剂量的司美格鲁肽治疗的2型糖尿病患者心血管事件风险降低了26%。

六、不良反应1. 恶心和呕吐：使用司美格鲁肽治疗的患者有时会出现恶心和呕吐等胃肠道不适反应。

2. 胰腺炎：一些临床试验中发现，使用GLP-1类药物治疗的患者有时会出现胰腺炎等胰腺相关并发症。

3. 甲状腺癌：一些动物实验和人体观察发现，GLP-1类药物可能增加甲状腺癌的风险。

七、总结司美格鲁肽是一种长效的GLP-1受体激动剂，能够刺激胰岛素分泌、降低血糖水平、减少食欲，并有助于保护和恢复β细胞功能。

glp 1 原理GLP-1是一种胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1）的缩写，是一种由体内分泌细胞产生的多肽激素。

它在血糖调节、胃肠道运动和食欲控制等方面起着重要的作用。

GLP-1的原理和机制被广泛研究和应用于治疗2型糖尿病及肥胖症。

GLP-1的产生主要是在肠道的内分泌细胞中，当食物通过消化道时，GLP-1会被释放出来。

它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖水平，并且抑制胰高血糖素的分泌，减少肝脏对葡萄糖的产生。

此外，GLP-1还可以延缓胃的排空速度，减少进食量，增加饱腹感，从而控制食欲，促进体重减轻。

GLP-1的作用主要通过与GLP-1受体结合来实现。

GLP-1受体广泛分布在胰岛细胞、中枢神经系统、心血管系统和肠道等组织中。

当GLP-1分泌后，它会与GLP-1受体结合，激活细胞内的信号传导通路，从而产生生理效应。

这些效应包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减少胃肠蠕动和胃排空速度，抑制食欲中枢等。

GLP-1的原理和机制为治疗2型糖尿病和肥胖症提供了新的思路和途径。

目前，已经开发出多种GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂作为药物治疗的选择。

GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。

同时，它们还可以减少食欲，促进体重减轻。

GLP-1受体拮抗剂则可以阻断GLP-1的作用，以达到相反的效应。

GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂在临床上被广泛应用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。

它们不仅可以有效控制血糖和体重，而且对心血管系统也有一定的保护作用。

研究还表明，GLP-1可能对神经系统和消化系统的功能具有调节作用，对一些神经退行性疾病和胃肠疾病的治疗也具有潜在的价值。

虽然GLP-1的原理和机制已经得到了深入研究，但仍然存在一些问题和挑战。

例如，GLP-1的半衰期较短，需要多次注射或持续输注才能维持其治疗效果。

glp-1的原理-回复GLP-1（糖类依赖性胰岛素促销剂-1）是一种人体内自然存在的肽类激素，对于调节血糖和胰岛素释放起着重要作用。

GLP-1通过多种机制发挥其功能，包括增加胰岛素分泌，减少胃排空速度和食欲，以及抑制葡萄糖产生。

因其在治疗2型糖尿病方面的独特效果，GLP-1受到了研究人员和患者的广泛关注。

本文将详细介绍GLP-1的原理，并逐步回答相关问题。

第一步：什么是GLP-1？GLP-1是一种由肠道内分泌L细胞产生的肽类激素，它在餐后被释放到血液中。

GLP-1的生物学半衰期很短，只有几分钟，因此它需要通过被酶羟化酶-2（DPP-4）分解来维持基线水平。

第二步：GLP-1如何调节血糖？GLP-1通过多种机制调节血糖。

首先，GLP-1会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，促进葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖水平。

其次，GLP-1使胃排空速度减慢，从而减少血糖的吸收率。

此外，GLP-1还可以抑制肝葡萄糖产生，进一步降低血糖。

第三步：GLP-1如何增加胰岛素分泌？GLP-1通过与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，促使胰岛细胞内的离子通道打开，并增强胰岛细胞膜上的电流，从而刺激胰岛素的分泌。

此外，GLP-1还有助于胰岛β细胞的增殖，增加胰岛素的合成。

第四步：GLP-1如何减少胃排空速度和食欲？GLP-1通过与胃壁上的GLP-1受体结合，抑制胃的平滑肌运动，从而减少胃排空速度。

此外，GLP-1还可以通过抑制中枢食欲中枢（如下丘脑和腹侧半球）的神经元来减少食欲。

第五步：GLP-1如何抑制葡萄糖产生？GLP-1通过与肝细胞上的GLP-1受体结合，抑制葡萄糖生成酶（葡萄糖磷酸酶）和糖异生酶的活性，从而减少肝葡萄糖产生。

第六步：GLP-1受体激动剂药物如何应用于治疗糖尿病？由于GLP-1的独特效果，研究人员开发了一类被称为GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的药物来治疗糖尿病。

这些药物通过模拟GLP-1的作用来增加胰岛素分泌，抑制食欲以及减少肝葡萄糖产生。

GLP-1对血糖稳态调控作用特点及其机制马虹宇1 隋宇玢2（1黑龙江省医院检验科黑龙江哈尔滨 150001; 2哈尔滨医科大学附属第一医院心内科黑龙江哈尔滨 150001）【中图分类号】R458+.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）33-0157-02胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide,GLP-1）是30个氨基酸构成的多肽。

GLP-1与胰高血糖素的氨基酸序列有50%同源性，故而得名。

它是由含有160个氨基酸残基的胰高血糖素原，在胰岛α细胞内被酶解为29氨基酸的胰高血糖素，而在肠粘膜L细胞（它主要分布于回肠和结肠粘膜）内被酶解为30氨基酸的GLP-1。

GLP-1是参与血糖稳态调控的重要的消化道激素。

对GLP-1生物学作用的基础研究与临床应用已取得突破性进展，对2型糖尿病的治疗开辟了崭新的途径。

现仅就GLP-1对血糖调控作用的特点与机制，简要综述如下。

一.GLP-1对血糖调控作用的特点[1-6]1.GLP-1降糖作用呈高度的葡萄糖浓度依赖性GLP-1具有明显降糖作用，主要通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素，和抑制α细胞分泌胰高血糖素。

GLP-1的降低血糖作用严格依赖于血糖浓度，即在血糖水平升高的情况下，GLP-1才能发挥其降糖作用，血糖浓度越高，GLP-1的降糖作用越强，而血糖浓度降至正常或偏低，则基本上不再发挥作用。

当血糖降至4mmol/L时，外源GLP-1已无降糖作用。

GLP-1的这一特性，能保障将高血糖降至正常水平并保持相对稳定而不发生低血糖。

2.GLP-1的降糖作用在餐后最强进餐引起GLP-1的大量分泌。

在餐后30-60分钟，GLP-1分泌量最多，进而发挥有效的降糖作用。

食物在肠内的消化产物中，葡萄糖是GLP-1分泌的最强刺激物。

GLP-1的基础水平约为（0.4-1.4）x10-12mol/L,餐后GLP-1水平迅速上升，在30-60分钟，可达峰值，约为（10-12）×10-12mol/L。

三肽-1作用三肽-1，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1），是一种由胰腺细胞产生的肽类激素，对调节血糖和食欲有重要作用。

它在胰岛素分泌、胰岛素抵抗、胃肠运动和胃酸分泌等方面发挥着重要的调节作用。

本文将围绕三肽-1的作用展开讨论。

一、调节胰岛素分泌三肽-1通过与胰岛细胞表面的GLP-1受体结合，能够促进胰岛素的分泌。

当血糖升高时，GLP-1的浓度也会升高，它能够刺激胰岛细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖浓度。

这一调节机制在糖尿病患者中尤为重要，因为他们往往存在胰岛素分泌不足的情况。

二、减少胰岛素抵抗三肽-1还可以减少胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，胰岛素无法有效地发挥作用。

研究表明，三肽-1能够通过减少胰高血糖素的分泌，抑制脂肪细胞对胰岛素的抵抗，从而增加胰岛素的效应。

这一作用对于2型糖尿病患者来说尤为重要，因为他们往往存在胰岛素抵抗的情况。

三、调节胃肠运动三肽-1对胃肠运动也有调节作用。

研究表明，三肽-1能够延缓胃的排空速度，减慢食物通过胃肠道的速度。

这样一来，食物在胃中停留的时间更长，能够使饱腹感更持久，从而减少食欲，控制体重。

这一作用对于肥胖症患者来说尤为重要，因为他们往往存在食欲过旺的情况。

四、抑制胃酸分泌三肽-1还能够抑制胃酸的分泌。

研究表明，三肽-1能够减少胃酸的分泌量，降低胃酸的浓度。

这对于胃酸过多引起的胃溃疡等胃肠道疾病的患者来说尤为重要，因为胃酸过多会刺激胃黏膜，导致溃疡的形成。

三肽-1在调节血糖和食欲方面发挥着重要的作用。

它能够促进胰岛素的分泌，减少胰岛素抵抗，调节胃肠运动并抑制胃酸分泌。

这一激素的研究和应用为糖尿病、肥胖症及胃肠道疾病的治疗提供了新的思路和方法。

未来，希望通过进一步的研究，能够更好地利用三肽-1的作用，改善人们的健康状况。