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异基因造血干细胞移植后发生胃肠道急性移植物抗宿主病的危险因素分析高艳林;王风霞;张雅文;胡丽娟;邱婷婷;李德鹏;黄一虹【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2024(53)5【摘要】目的探讨异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后发生胃肠道急性移植物抗宿主病(gastrointestinal acute graft-versus-host disease,GI-GVHD)的临床特征、相关危险因素和预后情况。
方法回顾性分析2017年1月~2020年7月在徐州医科大学附属医院行allo-HSCT的201例患者的临床资料,根据GI-GVHD发生情况进行分组。
单因素Logistic回归分析评价GI-GVHD发生的相关因素,多因素Logistic回归分析评价其发生的独立危险因素,进一步分析GI-GVHD对生存及预后的影响。
结果接受allo-HSCT的201例患者中,36例(17.9%)发生GI-GVHD,发生中位时间为34(9~88)天,中位生存时间为228(21~1759)天,总体生存率为36.1%。
随访中发生GI-GVHD患者的总生存期(overall survival,OS)较未发生者明显降低(36.1%vs 75.0%),差异有统计学意义(P=0.004)。
GI-GVHD患者以持续性恶心、呕吐、腹痛、腹泻和消化系统出血等症状为主,常伴有皮肤、肝脏等靶器官的损害。
单因素Logistic回归分析结果显示,供受者性别关系(P=0.012)、移植类型(P=0.054)、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)位点不合程度(P=0.015)、预处理期间使用碳青霉烯类抗生素(P=0.029)、预处理期间使用碳青霉烯类超过7天(P=0.007)、早期血流感染(bloodstream infection,BSI,P=0.023)是GI-GVHD发生的影响因素。
第18章移植物抗宿主病移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植后的一个常见而又重要的并发症。
尽管使用免疫抑制剂预防GVHD，甚至供体是HLA“完全”相合的同胞，GVHD仍可能发生。
GVHD是受体抗原递呈细胞（Ag-presenting cells, APC）和供体成熟T细胞相互作用的结果。
1955年，Barnes 和Loutit首先报道了发生在动物体内的GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病或runt病。
直到20世纪50年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮肤异常、腹泻等症状是由于具有免疫活性的细胞进入无免疫活性的宿主体内所致，GVHD这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。
GVHD是异基因造血干细胞移植、供体淋巴细胞输注（DLI）的常见并发症，大部分接受异基因造血干细胞移植的受者都会经历不同程度的GVHD，因而GVHD依然是目前困扰异基因造血干细胞移植成功的主要障碍。
根据GVHD发生的时间，可分为急性GVHD (aGVHD)和慢性GVHD (cGVHD)。
一般100天以内发生的为aGVHD，100天以后发生的为cGVHD，但cGVHD也可在100天以内发生，随着减低剂量预处理和供体淋巴细胞输注的广泛开展，aGVHD也可迟至移植后4～6月发生。
aGVHD可直接演变为cGVHD，没有明确的间隔期，亦可在aGVHD完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有aGVHD，也可单独出现cGVHD。
第一节急性移植物抗宿主病根据美国NIH的GVHD共识工作组意见，aGVHD分为移植后100天内发生的经典aGVHD和持续、复发及晚发性aGVHD（移植后100天以后）两种类型，兼有aGVHD和cGVHD临床表现者为“重叠综合征（overlap syndrome）”。
【发病机制】1966年Billingham将发生GVHD的条件定义为：①移植物中需含有免疫活性细胞成分；②宿主必须具备供者移植物不存在的异体移植抗原，这些异体移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；③宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。
同种异基因移植排斥反应的类型移植物抗宿主反应是机体处于免疫缺陷状态进行免疫重建后的一种免疫反应，一般发生在骨髓移植时。
由于宿主免疫功能低下，移植物中的免疫活性细胞针对宿主的移植抗原发生免疫应答，所以是骨髓移植的主要障碍。
它属于移植排斥反应的一种类型，由此引起的疾病称移植物抗宿主疾病。
1．宿主抗移植物反应（HVGR）（1）超急性排斥反应超急性排斥反应是在移植物血液循环恢复后数分钟或数小时（24～48小时）内发生的排斥反应，其产生原因是受者体内存在抗供者同种异型抗原（如HLA抗原、ABO血型抗原和血小板抗原等）的抗体。
在移植术后，这些抗体与移植物细胞表面相应抗原结合，激活补体，导致移植的血管内凝血和血栓形成。
反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或有同种异基因移植史的个体体内易存在抗供者同种异基因抗原的抗体。
（2）急性排斥反应急性排斥反应是同种异基因移植后最常见的排斥反应，一般在移植的数周或数月后发生。
CD4+T细胞介导的针对移植物的迟发型超敏反应性炎症和CD8+T细胞介导的对移植物细胞的特异性杀伤是发生急性排斥反应的主要原因。
移植物的主要病理变化是实质细胞的坏死。
在急性排斥反应中可出现急性血管排斥反应，也称急性体液排斥反应。
被排斥抑制物的主要病理改变是：血管炎症及血栓，血管内皮细胞肿胀、坏死。
这种排斥反应可能由针对移植物血管内皮细胞HLA分子的IgG类抗体引起。
（3）慢性排斥反应一般在移植后数月至数年发生。
移植物主要病理变化是纤维化。
纤维化是慢性迟发性超敏反应的慢性结局。
2．移植物抗宿主反应（GVHR）移植物抗宿主反应最常发生于同种骨髓移植后，是骨髓移植成功的主要障碍。
移植物抗宿主反应引起的宿主的损伤被称为移植物抗宿主病（GVHD）。
骨髓移植物中成熟T细胞是介导GVHR的主要效应细胞。
另外，T细胞产生的多种细胞因子诱导的淋巴因子激活的杀伤细胞（主要为NK细胞）参与GVHD的发生。
白血病异基因造血干细胞移植后并发肠道移植物抗宿主病的观察及护理【摘要】本文通过对白血病异基因造血干细胞移植后并发肠道移植物抗宿主病的观察及护理进行探讨。
首先介绍了白血病异基因造血干细胞移植的背景和意义，接着详细阐述了肠道移植物抗宿主病的概述和并发症的发生机制。
然后从观察方法和护理措施两个方面进行详细阐述。
最后对抗宿主病的预防和治疗策略进行了总结，评价了护理效果，并展望未来的研究方向。
通过对该课题的研究，可为临床护理提供理论支持和指导，促进患者康复和生存质量的提高。
【关键词】白血病、异基因造血干细胞移植、肠道移植物抗宿主病、并发症、观察方法、护理措施、预防、治疗策略、护理效果、研究展望1. 引言1.1 研究背景白血病是一种由于造血系统恶性克隆增生所致的疾病，患者骨髓内至少有一种或多种异常增殖的白细胞。
随着医学科技的不断进步，白血病异基因造血干细胞移植已成为治疗白血病的重要手段之一。
移植后患者可能会出现肠道移植物抗宿主病的并发症，严重影响患者的生活质量和治疗效果。
抗宿主病的情况，本研究旨在观察并分析该并发症的发生机制、观察方法和护理措施，为临床医务工作提供参考依据。
通过本研究的开展，可以有效提高对该并发症的认识，指导临床护理工作，提高患者的治疗效果和生活质量。
对抗宿主病的预防和治疗策略进行深入探讨，为未来的临床工作提供重要参考。
1.2 研究目的研究目的是探讨白血病异基因造血干细胞移植后并发肠道移植物抗宿主病的发生机制，观察并记录患者的临床表现和实验室检查结果，为进一步制定相应的预防和治疗策略提供依据。
通过对护理措施的总结和分析，评价其对患者康复的影响，为提高患者的生存率和生活质量提供参考。
本研究旨在为临床医护人员提供更科学、更有效的护理方法，为白血病患者的治疗和康复提供更多的支持和保障。
通过此项研究，希望深入了解并发肠道移植物抗宿主病的发病机制，为临床诊疗提供更有效的依据。
1.3 研究意义白血病异基因造血干细胞移植是目前治疗白血病的重要手段之一，但在移植过程中患者容易发生并发肠道移植物抗宿主病。
移植物抗宿主病名词解释内科
移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，简称GVHD）
是一种移植物免疫系统攻击宿主的严重并发症。
这种疾病通常发生
在接受异基因造血干细胞移植的患者身上，因为移植的免疫细胞
（如T细胞）攻击宿主的组织，导致一系列症状和并发症。
GVHD通
常分为急性和慢性两种类型。
急性GVHD在移植后的数周内发作，表现为皮肤疹、腹泻、黄疸
等症状。
慢性GVHD则在移植后数月至数年内发作，症状可能包括皮
肤硬化、口干、关节疼痛等。
GVHD的发病机制主要是移植免疫细胞攻击宿主组织，导致炎症
反应和免疫系统失衡。
治疗GVHD的方法包括使用免疫抑制剂抑制免
疫反应、皮质类固醇减轻炎症反应、以及其他免疫调节治疗方法。
总的来说，GVHD是一种严重的移植并发症，需要及时诊断和治疗，以减轻患者的痛苦并提高移植成功的机会。
对于内科医生来说，了解GVHD的病理生理机制、临床表现和治疗方法是非常重要的，以
便能够及时有效地处理这一并发症，提高患者的生存率和生活质量。
异基因骨髓移植后慢性移植物抗宿主
病的高危因素分析
慢性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因骨髓移植后的主要并发症，是导致移植晚期失败的主要原因之一。
因此，探讨慢性GVHD的高危因素，对慢性GVHD的治疗和预防有重要意义。
现将57例白血病患者异基因骨髓移植治疗后
发生慢性GVHD的高危因素分析如下。
病例和方法
1 病例1987年11月至1995年12月，57例患者均为白血病接受异基因骨髓移植治疗后生存期3个月以上者。
其中男性37例，女性20例。
中位年龄31岁(13～44岁)。
急性髓系白血病(AML)26例，急性淋巴细胞白血病(ALL)11例，
慢性粒细胞白血病(CML)20例；第1次缓解(CR
）或慢粒慢性期移植43例，第
1
）或慢粒加速期移植11例，复发期移植3例。
供者均为HLA相合
2次缓解(CR
2
患者同胞。
供受者性别相同28例，不同者29例；ABO血型相同者43例，不同者14例。
2 预处理方案除1例用马利兰(Bu)加环磷酰胺(CTX)预处理外，余均为CTX
加全身照射(TBI)方案。
Bu为4mg*kg-1*d-1×4天，CTX 60mg*kg-1*d-1×2天，TBI 3.3Gy/d×3天 31例，4.0Gy/d×3天 24例，每次2.0Gy，每日2次×3天 1例。
照射剂量率为0.03～0．05Gy/min，肺部照射剂量?7.5Gy。
3 骨髓采集和输注均在硬膜外麻醉下采集供者骨髓，采集部位为双髂骨后，采集量400～1200ml。
输注骨髓有核细胞数为(1.8～3.2)×108/kg，平均
2.8×108/kg。
血型次要不合者离心去除血浆，主要不合者用羟乙基淀粉或羧甲基淀粉去除红细胞，主、次要均不合者用上述方法去除血浆和红细胞。
4 移植物抗宿主病的防治采用小剂量环孢霉素A(CsA)加短疗程甲氨喋呤(MTX)。
CsA 1.5mg/kg 从 -1天开始24小时持续静滴至造血完全恢复后改为
口服，逐渐减量至骨髓移植半年后停用。
移植后定期监测血CsA浓度(维持在200～400μg/L)，并随时调整CsA剂量。
MTX 15mg共4天(+1、+3、+6、+11天)。
发生慢性GVHD后，加用泼尼松60mg或与CsA交替使用，症状控制后逐渐减量至停用。
5 感染的防治移植前7～10天行全环境保护(100级无菌层流病房，无菌饮食，口服肠道不吸收抗生素及皮肤、五官消毒等)。
移植后常规应用抗生素预防感染。
白细胞降至0时，给予丙种球蛋白1周并应用1周无环鸟苷预防病毒感染。
6 统计学方法用χ2检验，对例数少于40例的，用Fisher精确检验。
P
值?0.01被认为有显著意义。
结果
1 慢性GVHD 所有患者均获造血重建，经ABO血型、性染色体及DNA指纹检测证实全部植入。
57例患者中，20例发生慢性GVHD(占35.1%)，其中局限型11例，广泛型9例。
12例经口服泼尼松60mg治疗后症状消失；6例经CsA和泼尼松交替治疗后症状得以控制；2例经各种治疗效果不佳，1例死于合并感染，另1例死于间质性肺炎。
发生慢性GVHD患者，1例死于(移植后13个月)白血病复发。
GVHD发生时间平均在移植后5.45个月(3～13个月)。
2 急、慢性GVHD的关系57例患者中，27例发生急性GVHD，其中17例患者随后发生了慢性GVHD；30例未发生急性GVHD的患者中，只有3例发生慢性GVHD，经统计学分析，两组差异十分显著(χ2=8.38,P?0.01)；12例Ⅱ度以上急性GVHD患者中，除3例死于急性GVHD相关病外，其余9例均发生了广泛型慢性GVHD；15例Ⅰ度急性GVHD患者中8例发生慢性GVHD(局限型)。
经统计学处理P值为0.17，两组无显著差异。
3 慢性GVHD的其它相关因素供受者ABO血型相同的43例患者中15例发生了慢性GVHD；ABO血型不同的14例患者中5例发生了慢性GVHD；供受者性别相同的28例和性别不同的29例中，各有10例发生了慢性GVHD。
经统计学处理后，ABO血型相同与否及性别相同与否P值分别为0.07和0.90，差异不显
著。
另外，对白血病类型、供受者年龄及移植时疾病状态(CR
1或CR
2
或复发)也
进行了统计学分析，结果显示与慢性GVHD的发生均无明显影响。
讨论
1 近年来，随着新型和更强的免疫抑制剂的使用，GVHD的发生率和病死率已明显降低，移植成功率已显著提高，但目前GVHD仍是导致移植失败的主要原因之一。
发生慢性GVHD的原因可能与次要组织相容性抗原有关。
国际骨髓移植登记处(IBMTR)报告［1］，骨髓移植后急、慢性GVHD的发生率分别为59.0%和
38.0%，本组57例白血病患者骨髓移植后急、慢性GVHD的发生率分别为47.4%和35.1%，与文献报告［1］相似。
2 研究发现，急、慢性GVHD有密切关系。
有急性GVHD的患者发生慢性GVHD 的可能性较无急性GVHD的患者明显增加［2］。
本组20例慢性GVHD患者中17例曾有急性GVHD(85%)，而无急性GVHD的30例患者中，只有3例发生了慢性GVHD，说明有无急性GVHD对发生慢性GVHD有重要影响。
12例Ⅱ度以上急性GVHD患者中，除3例死于急性GVHD相关疾病外，其余9例均发生了慢性广泛型GVHD。
提示急性GVHD的严重程度对发生慢性GVHD有重要的影响。
3 目前研究认为急、慢性GVHD是不同的疾病，但有相似的高危因素，即两者在发病机制上可能有共同之处。
值得注意的是，3例无急性GVHD的患者发生了慢性GVHD的男性患者，均为接受了受孕的女性异基因骨髓移植者，提示男性患者接受受孕女性供者异基因骨髓有可能是发生慢性GVHD另一高危因素。
4 CsA停药时间与慢性GVHD的发生是否有关，尚不清楚。
为减少慢性GVHD的发生，除加强组织配型技术外，对有发生慢性GVHD高危因素的患者，应严密随访，加强对急性GVHD的治疗，是否应延长免疫抑制剂的使用时间或预防性应用免疫抑制剂，尚有待进一步研究。
作者单位:100039 北京,军事医学科学院附属医院
参考文献
1 Atkinson K, Horowitz MM, Gale RP, et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood, 1990, 75:2459-2465.
2 Storb R, Prentice RL, Shulman HM, et al. Predictive factors in chronic graft-versus-host disease in patients with aplastic anemia treated by marrow transplantation from HLA-identical siblings. Ann Intern Med, 1983, 84:461-465.。
