非综合征性先天缺牙相关基因的研究进展叶年嵩;王晟【摘要】先天缺牙是牙发育过程中的数目异常，包括个别牙先天缺失、多数牙先天缺失和先天无牙症。
先天缺牙根据是否有伴发症状可分为综合征性和非综合征性，表现为常染色体的显性或隐性遗传、X-连锁遗传特性等。
先天缺牙可以是有家族遗传史的，也可以是散发的。
本文就与非综合征性先天缺牙有关的配对盒基因-9、肌节同源盒基因-1、轴抑制基因-2和外胚叶发育不全综合征基因的研究进展作一综述。
%Tooth agenesis refers to tooth absence during tooth development, including hypodontia, oligodontia and anodontia. Tooth agenesis, which is grouped into syndromic and non-syndromic (isolated) types according to the existence of concomitant abnormalities, could be trigered by autosomal dominant, autosomal recessive and X-lin-kage inheritence under either family or isolated backgroud. Progress involving paired box gene-9, muscle segment homeobox gene-1, axis inhibitor-2, ectodermal dysplasia in associate with non-syndromic tooth agenesis is reviewed here.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2011(038)004【总页数】4页(P416-418,422)【关键词】非综合征性先天缺牙；配对盒基因；肌节同源盒基因；轴抑制基因；外胚叶发育不全综合征基因【作者】叶年嵩;王晟【作者单位】四川大学华西口腔医院正畸科成都610041;四川大学华西口腔医院正畸科成都610041【正文语种】中文【中图分类】Q786先天缺牙是牙胚在形成过程中未能发育和未形成牙齿的先天性异常，或是发生在牙胚发育早期，即牙蕾形成期的先天性异常。
先天缺牙常发生在侧切牙、第二前磨牙和第三磨牙。
按缺牙的数量可分为个别牙缺失、多数牙缺失和先天无牙症。
先天缺失6颗以下的为个别牙缺失，先天缺失6颗及6颗以上（不计第三恒磨牙）者为多数牙缺失，而全口完全先天无牙则为先天无牙症。
根据是否伴发症状，先天缺牙又常被划分为1）综合征性先天缺牙：先天缺牙并伴随全身其他器官系统的发育异常，临床上较常见的伴发疾病有单纯性唇腭裂，少汗性外胚叶发育不全，角膜、虹膜中胚层发育障碍，witkop牙-甲综合征等；2）非综合征性先天缺牙（单纯性先天缺牙）：仅有牙齿的先天缺失。
先天缺牙既有家族遗传史的，也有散发的，表现为常染色体显性遗传、隐性遗传或X-连锁遗传等。
与非综合征性先天缺牙有关的基因有配对盒基因（paired box gene，pax）-9、肌节同源盒基因（muscle segment homeobox gene，msx）-1、轴抑制基因（axis inhibitor，axin）-2和外胚叶发育不全综合征基因（ectodermal dysplasia，eda）。
1 配对盒基因-9人类pax-9基因位于染色体14q12～q13，其mRNA长度为1 630 bp，由4个外显子构成。
外显子1为非转录区。
外显子2、3、4为编码区，编码341个氨基酸，其中第4～131位氨基酸为pax-9基因DNA结合域，位于第2个外显子内的这个序列高度保守，是pax-9基因的重要功能域，具有和某些基因启动子的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能，其在胚胎的发育过程中对多种组织器官的发育起重要的调控作用。
纯合子pax-9基因缺陷小鼠于出生后不久很快死亡，这些小鼠存在全部牙缺失以及一系列颌面部发育缺陷，其牙胚发育阻断于蕾状期。
即pax-9基因是牙发育到蕾状期后能继续发育所必需。
自从报道人类pax-9基因突变导致牙缺失以来，目前国内外共报道了20种和先天缺牙有关的pax-9基因突变型[1-16]。
以往发现，pax-9基因突变主要位于外显子2；近来发现，外显子1、3、4上位点的突变导致多数牙缺失。
以上研究中的基因型均对应出现先天性多数牙缺失的表现型，这些患者的恒牙多数缺失，缺失牙的牙位涉及切牙、前磨牙和磨牙，部分患者的乳牙也有所受累，而且受累的主要是乳磨牙。
这些研究结果都证明，pax-9基因突变与先天性缺牙密切相关。
2 肌节同源盒基因-1人类msx-1基因位于染色体4p16.1上，全长1 713 bp，包含2个外显子，所编码的蛋白质为含297个氨基酸的转录因子，在牙发育各个时期的诸多组织中表达，是成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号传导网络中的重要调控分子[17-18]。
纯合子msx-1基因缺失的小鼠颅面发育缺陷，磨牙牙胚的发育阻断于蕾状期[19]。
还有学者发现，msx-1基因在牙胚外胚间充质中表达，其部分碱基的缺失可使BMP-4和成纤维细胞生长因子-3的表达受到抑制，而将bmp-4加入msx-1基因突变的牙培养液里，可恢复牙胚的发育。
在人类，msx-1基因突变同样能引起少牙症。
Vastardis等[20]发现，人类4p16位点上msx-1基因同源异型框序列发生G587C错义突变，致使相应的氨基酸精氨酸（arginine，Arg）196脯氨酸改变，蛋白质的热稳定性降低，DNA结合能力以及与其他转录因子的相互作用都受到影响，从而导致第二前磨牙和第三磨牙先天缺失。
van den Boogaard等[21]发现，msx-1基因的外显子1上的序列发生C314A错义突变，导致氨基酸S105x改变，引起牙缺失和口面裂。
Lidral等[22]发现，msx-1基因发生T182A的错义突变，致相应的第61位氨基酸由蛋氨酸（methionine，Met）变为赖氨酸，可能干扰了Msx-1和远端较小的同源异形盒（distalless homeobox，Dlx）聚合体的形成，进而引起牙发育障碍和先天缺失。
Mostowska等[23]发现，msx-1基因发生的C581T的错义突变，导致相应的氨基酸A194V发生改变。
譬如一患者有14颗恒牙先天缺失，但没有乳牙的先天缺失，而且其家族中没有先天缺牙的情况；但该患者的父母有与患者相同的msx-1基因突变，却没有牙齿缺失。
对于这种情况，研究者们认为，其一该家族的先天缺牙疾病不是完全显性的，其二这一现象可能支持关于少牙畸形是由多个基因突变导致的。
袁林天等[24]发现的与先天缺牙有关的msx-1基因上的3个可能的单核苷酸多态性位点均位于外显子1中，而且来自不同家系的3名患者的基因在这3个位点上同时出现杂合突变。
其中，G311A的错义突变，导致对应的氨基酸由甘氨酸（glycine，Gly）变为天冬酰胺；C402A的同义突变，导致对应的密码子由CCC 变为CCA，但仍编码脯氨酸；C458T的错义突变，导致对应的氨基酸由丙氨酸（alanine，Ala）变为缬氨酸。
他们发现，3个多数牙先天缺失患者的msx-1基因突变位点相同，但缺牙的位置、数目等临床表现却不尽相同。
对于这种现象，他们认为原因有三：1）msx-1不是先天缺牙的唯一致病基因，先天缺牙可能由多个基因突变引起；2）同一基因的不同位点，遗传方式可能不同；3）基因的突变是否影响蛋白质的功能，其功能可能还受到环境因素、种族、性别和分子调控网络等诸多因素的制约。
也有学者认为msx-1基因突变不仅与散发的先天缺牙有关，而且也与综合征性的先天缺牙有关，如先天缺牙和指甲发育不良等Witkop综合征，先天缺牙伴发口面裂等畸形。
3 轴抑制基因-2除msx-1和pax-9基因外，先天缺牙还可能和axin-2基因突变有关。
axin-2基因表达产物是Wnt信号转导系统的负性调控因子，而Wnt信号转导系统在组织发育和肿瘤发生过程中起重要作用。
Lammi等[25]发现的2例位于axin-2基因上的位点突变导致的非综合征性先天缺牙伴发结直肠癌的病例，证明了Wnt信号通路与牙发育有关，同时也提示先天缺牙可能有伴发癌症的危险。
Mostowska等[23]调查了一群已排除msx-1和pax-9基因突变的先天缺牙人群，发现了3个位于axin-2基因的异常位点：c.956＋16A＞G、c.1060-17C＞T、c.2062C＞T。
以上的研究表明，axin-2基因异常所引起的表达产物的改变将导致异常激活或抑制Wnt信号通路，从而对牙的发育产生影响，甚至导致肿瘤的发生。
4 外胚叶发育不全综合征基因研究显示，eda基因突变会导致X染色隐性遗传的X连锁少汗性外胚叶发育不全（X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia，XL-HED），男性患者表现为典型的汗腺发育异常、毛发稀疏和牙发育不全三联征；而女性患者的症状较为多样，从轻微到严重均有。
XLHED导致的缺牙属于综合征性先天缺牙，但是近来的研究显示，eda基因突变也可导致非综合征性先天缺牙。
eda基因定位于Xq12～13.1，其编码的蛋白质属于肿瘤坏死因子配体家族。
eda基因极易发生突变，其碱基突变可分布于1～9外显子以及内含子及其连接处，从而导致eda基因编码的蛋白质功能改变。
eda基因在小鼠牙的形态发育中起重要的调控作用。
一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Arg65Gly），导致其X连锁非综合征性先天缺牙[26]；一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Gln358Glu），导致其家族X连锁非综合征性先天缺牙[27]；一个家族由于eda基因上的错义突变（p.Thr338Met），导致其X连锁非综合征性先天缺牙[28]。
Song等[29]调查了15个无家族相关的非综合征性先天缺牙的男性患者，发现了3个位于eda基因的突变位点（p.Ala259Glu、p.Arg289Cys、p.Arg334His）。
从以上的研究可见，eda基因突变不仅可以导致XLHED，也可导致X连锁非综合征性先天缺牙，而且主要影响到男性家族成员。
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