肿瘤发生机制学说
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肿瘤发生的分子机制肿瘤从正常细胞转化成癌细胞,再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤,是一个漫长的过程。
肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。
第一节肿瘤发生发展概述一、肿瘤发生的多阶段性学说化学致癌过程是一个多阶段的过程,多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动(initiation)、促进(promotion)、进展(progression)和转移(metastasis)等阶段。
二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性克隆(clone)是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。
多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源,也存在肿瘤的多克隆起源。
肿瘤的异质性(heterogeneity)是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。
第二节肿瘤病因学肿瘤的病因包括环境因素(外因)和机体自身因素(内因)两大方面。
环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类,机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。
一、化学致癌因素化学致癌物(chemical carcinogen)引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80%,是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。
共同特点:①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应;②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应;③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞;④大多数化学致癌物本身并不直接致癌,在体内经过生物转化,所形成的衍生物具有致癌作用的,称为间接致癌物(indirect carcinogen)。
(一)化学致癌物的分类1. 芳烷化剂(aralkylating agents):其代表性的是多环芳烃类(polycyclicaromatic hydrocarbons,PAH),多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布最广、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物。
肿瘤发生机制研究进展肿瘤发生机制是肿瘤学研究的核心内容之一,它探讨了肿瘤形成和发展的原因和机理,对于肿瘤的预防、诊断和治疗具有重要的指导意义。
过去几十年来,科学家们对肿瘤发生机制进行了广泛的研究,为人类认识肿瘤提供了深刻的理论基础。
本文将对肿瘤发生机制的研究进展进行综述。
肿瘤发生机制的研究主要从遗传变异和环境因素两个方面入手。
遗传变异方面主要研究继承性肿瘤以及肿瘤相关基因的突变情况。
继承性肿瘤是指由一种或多种遗传突变导致的肿瘤,如乳腺癌、结肠癌等。
这类肿瘤通常有明确的家族史,因此科学家通过研究患者的家庭成员,发现了一些与肿瘤相关的遗传突变。
除了继承性肿瘤外,普通肿瘤也存在大量的基因突变现象。
近年来,高通量测序技术的快速发展使得研究者能够对肿瘤全基因组进行快速、精准的测序,揭示了肿瘤基因组的变异所带来的新认识。
例如,一些基因的突变可以导致抑癌基因的失活,从而导致细胞失去正常的生长调控机制,发展成为肿瘤。
此外,细胞周期检查点和DNA修复途径的突变也是肿瘤发生的重要因素,它们导致了细胞不受正常的周期控制,从而引发细胞的无限增殖。
环境因素对肿瘤发生机制的影响也是肿瘤学研究的重要方向之一、已有大量的研究表明,环境因素与肿瘤的发生密切相关。
例如,吸烟是肺癌的主要致病因素,许多致癌物质可以通过吸入进入肺部,引发细胞的DNA 突变,从而导致肺癌的发生。
此外,饮食结构、环境污染物、职业暴露等环境因素也与肿瘤的发生有一定的关联。
除了遗传变异和环境因素外,肿瘤发生机制的研究还涉及到肿瘤干细胞、肿瘤微环境、免疫逃逸等方面。
肿瘤干细胞是指肿瘤中具有自我更新和不受控制增殖能力的一类细胞,它们能够不断产生新的癌细胞,从而维持肿瘤的生长和发展。
肿瘤微环境是指肿瘤周围的一系列组织和细胞,在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。
例如,肿瘤髓样间充质细胞能够提供营养物质和细胞因子,促进肿瘤生长。
免疫逃逸则是肿瘤细胞通过各种机制逃避免疫系统的攻击,继续生长和扩散。
肿瘤发生的分子机制肿瘤是一种恶性疾病,它能够影响人体细胞的正常生长和分化,导致细胞失控的增殖和侵袭周围组织。
肿瘤的发生和发展都是由一系列分子机制所决定的,本文将从分子遗传学、肿瘤干细胞和肿瘤免疫学等方面,详细介绍肿瘤发生的分子机制。
一、分子遗传学分子遗传学是研究基因遗传变异、基因表达调控、RNA修饰等方面的分子生物学学科。
肿瘤是受到基因突变的影响而发生的,而这些基因突变又与多种原因有关系,如化学物质暴露、电离辐射暴露、病毒感染和遗传因素等等。
分子遗传学研究也发现了一类具有关键作用的突变基因,即肿瘤抑制基因和癌基因。
肿瘤抑制基因主要有p53、Rb、BRCA1和BRCA2,它们的突变与肿瘤发生有直接关系。
癌基因主要有Ras、Bmi、Myc、Src等,它们的过度表达也与肿瘤发生有关联。
此外,分子遗传学还能够揭示肿瘤基因底物的分子机制、细胞周期的调控和细胞凋亡等肿瘤基本病理生理机制。
二、肿瘤干细胞肿瘤組織中的肿瘤干细胞( Tumor stem cells )是自我更新且能够形成多个细胞系的细胞群体,这一种细胞能够对肿瘤形成和复发产生影响。
在人类肿瘤中,可以被认为是能够维持肿瘤生长和转移的重要细胞群体,这一部分肿瘤细胞具有多向分化和自我更新能力,当肿瘤细胞侵犯身体其他部位时,肿瘤干细胞能够保证肿瘤的再生产。
目前肿瘤干细胞的定义和分离量寻尚属于较为微小的领域,但是针对肿瘤细胞的特别研发和治疗对于抑制肿瘤的形成和传播具有相当重要的意义。
三、肿瘤免疫学肿瘤细胞对免疫系统产生的免疫应答能够影响肿瘤的生长、转移和复发。
肿瘤免疫学是一门研究肿瘤细胞与免疫系统的交互作用,以及调节免疫应答的分子机制的学科。
当肿瘤细胞遭受到诸如抗原识别、免疫识别等免疫效应负面影响时,它就能够激活免疫系统,并且让免疫系统对其产生免疫应答,从而使其出现减少的现象。
当然,肿瘤免疫学还面临许多阻碍和挑战,如抗肿瘤药物的较为昂贵、如何处理肿瘤细胞产生的免疫抑制、如何处理肿瘤细胞后期的免疫抑制,等等………………总之,肿瘤存在于分子层被许多分子机制所决定,而如何在这些分子机制的有效干预下达到肿瘤的有效控制与治疗,是需要我们以更为专业、科学、严谨的态度,持续深入、持久探究的重要问题。
肿瘤发生的主要分子机制
肿瘤发生的主要分子机制可以分为以下几个方面:
1. 基因突变:肿瘤细胞中的某些基因发生突变,导致细胞
增殖和分化异常。
这些基因突变可以是体细胞突变,也可
以是细胞系突变,例如肿瘤抑制基因(如p53、PTEN),癌基因(如RAS、MYC)等。
2. 染色体异常:肿瘤细胞中的染色体结构和数量异常,导
致基因的正常调控机制受到破坏。
例如,染色体重排、染
色体缺失或重复,可以导致关键调控基因的表达异常。
3. 基因表达调控异常:肿瘤细胞中的基因表达受到异常调控,导致某些细胞生长和分化相关的基因异常表达。
例如,DNA甲基化和组蛋白修饰的异常可以导致基因的表达失控。
4. 细胞信号通路异常:肿瘤细胞中的信号通路发生异常,
导致细胞增殖和凋亡等生物过程失控。
例如,细胞周期调
控通路、凋亡通路和DNA修复通路等的异常可以导致细胞异常增殖和抗凋亡能力增强。
5. 靶标蛋白异常:肿瘤细胞中靶标蛋白的异常表达,导致肿瘤细胞对特定药物的敏感性或耐药性发生改变。
这些靶标蛋白异常包括细胞表面受体、传导分子、转录因子等。
综上所述,肿瘤发生的主要分子机制是基因突变、染色体异常、基因表达调控异常、细胞信号通路异常和靶标蛋白异常。
这些分子机制相互作用,共同影响细胞的增殖、分化和生存能力,进而导致肿瘤的发生与发展。
肿瘤的发生与发展机制一、肿瘤的发生机制肿瘤是一种由于体内细胞发生异常而失去正常生长调控机制的疾病。
它可以通过多种方式发生,包括遗传突变、表观遗传改变、DNA修复能力损害等。
在肿瘤的发展过程中,细胞逃脱了正常细胞凋亡和增殖机制的调控,从而导致不受约束的细胞分裂和扩散。
1. 遗传突变与癌症遗传突变是指基因组DNA序列的永久性改变,它可能导致基因功能的丧失或增强。
遗传突变在肿瘤发生和发展中起着重要作用。
例如,某些人群携带特定的突变体,在遭受特定环境因素刺激后更容易罹患某种类型的癌症。
这些突变可能会累积并导致正常细胞转化为恶性肿瘤细胞。
2. 表观遗传改变与癌症除了DNA序列上的突变外,表观遗传改变也是肿瘤发生的重要机制。
表观遗传改变是指影响基因表达而不涉及DNA序列改变的细胞遗传学变化,如DNA甲基化和组蛋白修饰。
这些修饰可以通过改变染色质结构和功能来调节基因表达,并对肿瘤形成起着关键作用。
3. DNA修复能力损害与癌症DNA修复系统是保持基因组完整性的重要机制,它能够纠正DNA中的错误或损伤。
当DNA修复系统发生损伤或缺陷时,细胞将面临累积的突变风险,从而增加癌症发生的可能性。
例如,BRCA1、BRCA2等基因在DNA双链断裂修复中发挥重要作用,其突变会显著增加乳腺和卵巢癌发生的风险。
二、肿瘤的发展机制肿瘤的发展是一个多步骤、多基因参与的过程。
正常细胞逐渐积累了一系列突变,从而失去了对分裂、凋亡、血管生成和免疫反应等过程的调控。
1. 细胞周期调控失衡肿瘤细胞往往存在细胞周期调控失衡的问题。
例如,癌细胞可能会进入无限增殖状态或逃脱正常细胞周期停滞检查点,从而形成快速生长的肿瘤。
2. 不受约束的增殖和分化正常细胞在一定条件下进行有序的增殖和分化。
但是,在肿瘤发展过程中,这种有序调控被破坏,细胞逃脱了对增殖和分化的约束。
结果导致肿瘤细胞无限制地增殖并失去其特定功能。
3. 血管生成促进肿瘤需要大量营养物质和氧气来支持不断增长的细胞群体。
常见肿瘤的发生机制与治疗方法一、背景介绍近年来,肿瘤发病率快速增长,已成为全球公共卫生问题。
了解肿瘤的发生机制和治疗方法对于预防和控制该疾病具有重要意义。
本文将对常见肿瘤的发生机制和治疗方法进行详细讨论。
二、肿瘤发生机制1. 遗传因素遗传突变可以影响细胞的正常分裂和凋亡过程,导致恶性肿瘤的发生。
一些遗传突变如BRCA1、BRCA2等基因突变与乳腺癌及卵巢癌关联密切。
此外,染色体异常、DNA修复基因突变等也是导致肿瘤形成的重要遗传因素。
2. 环境因素环境中存在着大量可能致癌物质,例如化学品、辐射等物质对人体组织产生损害,并引起潜在癌变。
吸烟是导致各种类型癌症最主要的环境因素之一,其中包括气管癌、食管癌、肺癌等。
3. 免疫系统异常免疫系统在抵御肿瘤发生和发展过程中扮演着重要角色。
当免疫系统功能受损时,导致机体对肿瘤细胞的识别和清除能力下降,从而增加了肿瘤的发生风险。
4. 炎症反应长期存在的慢性炎症会引起细胞持续性损伤和再生修复过程,增加突变累积的可能性。
同时,慢性炎症过程中产生的一些细胞因子也可以促进肿瘤形成。
三、常见肿瘤治疗方法1. 手术切除手术切除是用于治愈早期局部限制的恶性肿瘤最常见且有效的方法之一。
通过完整切除肿瘤组织,可以达到根治目的,并防止肿瘤转移和复发。
2. 化学治疗(化疗)化学治疗是指使用抗癌药物杀灭或控制癌细胞的治疗方法。
化学药物可以通过静脉注射或口服的方式进入体内,杀灭体内的癌细胞。
化疗通常适用于恶性肿瘤晚期或已经发生远处转移的患者。
3. 放射治疗放射治疗使用高能辐射束直接照射在癌细胞上,杀灭或抑制癌细胞的生长。
这种治疗方法可以针对局部肿瘤进行精确治疗,并且对于不能进行手术切除的部分患者也具有重要意义。
4. 免疫治疗免疫治疗通过增强人体免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。
一些免疫药物如抗CTLA-4抗体、PD-1抑制剂等已经被广泛应用于多种肿瘤的治疗中,并取得了显著效果。
5. 靶向药物治疗靶向药物通过特异性作用于恶性肿瘤细胞的生长信号通路,从而阻断其生长和扩散。
肿瘤学中的肿瘤发生和发展知识点肿瘤学是研究肿瘤的起源、发生、发展以及治疗等方面的科学学科。
在肿瘤学的研究过程中,我们需要了解肿瘤的发生和发展知识点,这有助于我们更好地理解和应对肿瘤疾病。
本文将重点介绍肿瘤学中的肿瘤发生和发展知识点。
一、肿瘤的发生机制肿瘤的发生机制是指肿瘤细胞在机体内生长、扩散和迁移到其他部位的过程。
肿瘤的发生主要与基因突变和环境因素的相互作用有关。
基因突变是肿瘤细胞发生的根本原因,而环境因素则可以促进或促发肿瘤的发生。
1.1 基因突变基因突变是指基因序列的改变,包括基因的点突变、缺失、插入、重排等。
这些突变会导致癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活,从而使细胞发生恶性转化并形成肿瘤。
1.2 环境因素环境因素是指外界环境中与肿瘤发生相关的各种因素,如化学物质、病毒感染、辐射等。
这些环境因素可以通过直接损伤细胞的DNA,改变细胞的生理功能,进而促使肿瘤的发生。
二、肿瘤的发展过程肿瘤的发展过程是指肿瘤从初次发生到生长、扩散和转移的过程。
肿瘤的发展经历了多个阶段,包括癌前病变、原位癌、浸润性癌和转移性癌。
2.1 癌前病变癌前病变是指肿瘤发生前的病理变化,它是肿瘤发生的早期阶段。
一些癌前病变可以通过治疗和干预来避免或延缓肿瘤的形成。
2.2 原位癌原位癌是指肿瘤生长在其发生的组织或器官内,尚未侵犯周围组织和器官。
原位癌可以通过手术等方法治疗,预防其进一步转化为恶性肿瘤。
2.3 浸润性癌浸润性癌是指肿瘤细胞穿过基底膜,侵犯周围组织和器官的过程。
它是肿瘤生长和扩散的关键阶段,也是治疗肿瘤的关键时期。
2.4 转移性癌转移性癌是指肿瘤细胞从原发部位转移到其他部位的过程。
肿瘤的转移性是肿瘤生命活动中最危险和最可恶性的表现,也是肿瘤治疗中最具挑战性的问题之一。
三、肿瘤的治疗方法在肿瘤学中,肿瘤的治疗方法涉及手术切除、放射治疗和化学治疗等多种治疗手段。
肿瘤治疗的目标是尽可能多地清除肿瘤细胞,减少副作用和保护正常组织。
肿瘤的发生机制肿瘤,又称癌症,是一类细胞异常增殖的疾病,它的发生机制至关重要。
了解肿瘤的发生机制有助于我们更好地预防和治疗这种疾病。
本文将就肿瘤发生的机制进行探讨。
1. 遗传因素遗传因素是肿瘤发生的重要原因之一。
许多肿瘤有明确的遗传倾向,例如乳腺癌、卵巢癌和结肠癌等。
BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺和卵巢癌的风险增加相关,而APC基因突变则与结肠癌的发生有关。
2. 环境因素环境因素在肿瘤发生机制中起着至关重要的作用。
吸烟、饮食、暴露在致癌物质中、辐射暴露等环境因素都可能导致肿瘤的发生。
例如,长期吸烟会增加肺癌的风险,高脂肪饮食与结肠癌的发生相关。
3. 炎症和免疫系统异常炎症和免疫系统异常也是肿瘤发生的因素之一。
长期存在的炎症反应会导致细胞损伤和遗传物质的突变,从而增加肿瘤的风险。
免疫系统的异常也可能导致肿瘤的发生,例如免疫抑制剂使用者患肿瘤的风险较高。
4. 基因突变和表观遗传学改变基因突变和表观遗传学改变是肿瘤发生的关键机制。
基因突变可以导致细胞失去正常的生长和分化控制,从而导致异常细胞的增殖。
表观遗传学改变指的是DNA甲基化和组蛋白修饰等不改变DNA序列但影响基因表达的改变。
这些改变会导致细胞的基因表达异常,进而发展成肿瘤。
5. 细胞周期调控紊乱正常的细胞周期调控是细胞生长和分裂的基础。
然而,在肿瘤发生过程中,细胞周期调控往往受到紊乱。
肿瘤细胞可能丧失对细胞周期的控制能力,导致异常细胞的无限增殖。
6. 血管生成的改变肿瘤细胞需要大量的营养物质和氧气来维持其生长和扩散。
因此,肿瘤细胞会在发生过程中诱导血管生成,以确保其获得足够的营养供应。
这种血管生成的改变也是肿瘤发生的重要机制之一。
综上所述,肿瘤发生涉及多个复杂的机制,其中包括遗传因素、环境因素、炎症和免疫系统异常、基因突变和表观遗传学改变、细胞周期调控紊乱以及血管生成的改变。
了解和掌握肿瘤的发生机制对于预防和治疗肿瘤具有重要意义,未来的研究将继续深入探索肿瘤发生的机制,以提供更有效的策略来应对这一严重疾病。
cypress1975 wrote:很多研究生研究肿瘤,但是由于对于肿瘤的认识有限,因此在设计实验方面存在一些误区:很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因,相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因,更进一步,促进细胞存活的基因就是癌基因,相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。
在这样思想的意识指导下,研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞,观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响,然后得出该基因与癌症的关系,最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。
另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系,但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样,然后推测该基因与肿瘤的关系。
大家看看上述什么地方有误?欢迎讨论20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。
癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展,使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。
信息学和网络技术的飞速发展,让人们只需鼠标一点,排山倒海般的文献便尽收眼底。
尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。
对此,被普遍接受的解释是,技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解,还没有达到应有的水平。
第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。
正如美国肿瘤学家哈纳汉(D. Hanahan)所讲:“很多人认为本世纪的前几十年,我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式,越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中,但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然,这种改变首先依赖于技术的进步,但最根本的改变还有赖于观念的更新。
”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么,但若干研究结论确实已经暗示,过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。
由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变,肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释,对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现,过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。
肿瘤的发生机制与治疗方法肿瘤是一种常见的疾病,对患者的生活造成了巨大的影响。
了解肿瘤的发生机制以及治疗方法,可以帮助我们更好地预防和治疗这一疾病。
首先,我们来了解一下肿瘤的发生机制。
肿瘤的发生是由于细胞的异常增殖和分化失控所导致的。
正常情况下,细胞会按照一定的规律进行生长和分裂,但当细胞发生突变或遭受到外界致癌因素的影响时,细胞的生长和分裂过程就会失去控制,从而形成肿瘤。
这些突变可以是遗传性的,也可以是后天获得的。
遗传突变通常是由于某些基因的突变或缺陷,如BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌的发生有关。
而后天获得的突变则可能是由于长期暴露在致癌物质中,如烟草、化学物质和辐射等。
了解肿瘤的发生机制对于制定有效的治疗方法至关重要。
目前,肿瘤的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗等。
手术是最常见的治疗方法,通过切除肿瘤组织来达到治疗的目的。
然而,手术并不能完全消除所有的肿瘤细胞,因此通常需要辅助治疗。
放疗利用高能射线杀死肿瘤细胞,可以用于治疗早期肿瘤或作为手术后的辅助治疗。
化疗则是通过使用药物来杀死肿瘤细胞,常用于治疗晚期肿瘤或转移性肿瘤。
然而,随着科学技术的不断进步,肿瘤的治疗方法也在不断更新。
靶向治疗是一种新兴的治疗方法,它通过针对肿瘤细胞中的特定分子进行治疗,从而达到更精确的治疗效果。
例如,HER2阳性乳腺癌患者可以通过使用HER2靶向药物来延长生存期。
免疫治疗是另一种新的治疗方法,它通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
免疫检查点抑制剂是一种常用的免疫治疗药物,它可以阻止肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制,从而提高治疗效果。
除了传统的治疗方法外,还有一些新的疗法正在不断研究和发展中。
基因治疗是一种有前景的治疗方法,它通过改变患者体内的基因来治疗肿瘤。
例如,CAR-T 细胞疗法利用改造的T细胞来攻击肿瘤细胞,已经在某些类型的白血病患者中取得了显著的疗效。
此外,研究人员还在探索使用纳米技术来治疗肿瘤,通过纳米粒子将药物直接送达到肿瘤细胞,从而提高治疗效果。
cypress1975 wrote:很多研究生研究肿瘤,但是由于对于肿瘤的认识有限,因此在设计实验方面存在一些误区:很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因,相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因,更进一步,促进细胞存活的基因就是癌基因,相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。
在这样思想的意识指导下,研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞,观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响,然后得出该基因与癌症的关系,最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。
另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系,但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样,然后推测该基因与肿瘤的关系。
大家看看上述什么地方有误欢迎讨论20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。
癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展,使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。
信息学和网络技术的飞速发展,让人们只需鼠标一点,排山倒海般的文献便尽收眼底。
尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。
对此,被普遍接受的解释是,技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解,还没有达到应有的水平。
第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。
正如美国肿瘤学家哈纳汉(D. Hanahan)所讲:“很多人认为本世纪的前几十年,我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式,越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中,但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然,这种改变首先依赖于技术的进步,但最根本的改变还有赖于观念的更新。
”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么,但若干研究结论确实已经暗示,过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。
由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变,肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释,对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现,过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。
尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛,但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性,这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中,如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变,实际并非易事。
每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。
爱因斯坦认为,一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。
基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性,在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。
笔者坚信,肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理,不必用繁杂多变的基因突变来解释,但基因突变又可被纳入其中。
重要的是,这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。
正如哥白尼如果不提出日心说,人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文;爱因斯坦如果不提出相对论,人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样,肿瘤学的研究,也已到了必须在观念上发生改变的时候了。
肿瘤发生:基因外因素的重要作用从1960年代癌基因的发现,到1970年代末发现抗癌基因;从1960年费城染色体的发现,到染色体分带技术进一步提高后,染色体异位和融合基因在白血病、淋巴瘤的发生和分类中认识的深化;从实体瘤中相对特异的基因突变,到大肠癌发生过程中序列基因突变的分析;从基因表达的异常到基因扩增、甲基化等基因修饰的改变,所有这一切无不给人这样的感觉:肿瘤是一种分子病,是基因改变的结果。
这一结论也界定了肿瘤学研究的主流,无论是发生机理研究还是治疗,人们无不试图从基因水平寻找答案。
不妨将这种基于基因改变导致肿瘤形成的理论称为基因突变理论。
基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常(异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等)。
该理论认为:细胞内系列的基因突变是引发肿瘤的根本原因,因此肿瘤是单克隆的,正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞;肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷,特定的基因突变引起了增殖和凋亡这一对矛盾的不平衡,信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键;肿瘤细胞几乎所有特点,包括低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等,都可归因于特定基因的异常;几乎所有的致癌因素(物理的、化学的、生物的)都作用于特定基因,通过诱发基因突变起作用;控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基因或引入自杀基因。
但是,基因突变理论在解释肿瘤的成因时,的确存在着若干难以回避的矛盾。
肿瘤细胞的基因组表现出极度的不稳定性,随时间和空间的变化而持续地变化[2, 3]。
虽然某些基因改变有一定的代表性,如白血病和淋巴瘤中相对特异的染色体异位、K-ras和P53基因的突变等,但同一器官的肿瘤在不同的群体乃至同一群体不同个体中,表现为不同的基因突变谱;同一肿瘤组织内不同的癌细胞,也呈现不同的细胞遗传学和分子遗传学表型[3]。
尽管可以把这种不稳定性归因于监控机制的失常,并引入致突基因(mutator)的概念如突变的P53基因[4],但实体瘤中大多数致突基因实际上存在于肿瘤发生的进展期或晚期阶段。
动物实验表明,畸胎癌细胞向早期动物胚胎移植可以产生发育正常的嵌合型小鼠,说明癌细胞可以参与正常个体的发育。
同样,肿瘤细胞向正常成年动物体内移植可以不产生肿瘤,而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。
对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预也可导致肿瘤细胞恶性表型的逆转,而且体内外实验均已表明,通过化学干预可以诱导恶性细胞向正常细胞分化。
相反,基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤,正常上皮细胞向不正常微环境的移植或改造细胞的微环境,也可导致肿瘤的产生,这些恶性肿瘤可以没有任何的基因改变。
而且,恶性细胞几乎所有的“恶性”特点并非肿瘤细胞所特有,正常细胞在个体发育的特定阶段乃至成年后也具备这些特点,它们无需基因突变来解释。
另外,许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的,细胞的间质成分是它们作用的靶点。
这也难以用基因突变理论来解释。
医学发展的历史表明,对疾病的解释可以通过不同的层次来达到,包括群体、个体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子水平。
比如感染性疾病可以从器官和组织水平得到解释,线粒体肌病需要在亚细胞水平,而镰刀型贫血却需深入到分子水平。
肿瘤的产生实际上是在组织和细胞水平发生了异常,肿瘤的本质是组织结构异常性疾病,基因的变化可能只是一种伴随状况。
从胚胎发育可知,正常组织的发生是一个非常有序的过程。
组织内细胞需要增殖到多大程度、向什么方向分化,均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。
每一个分化或部分分化的细胞,都通过产生某种信使来诱导或抑制其他细胞的增殖程度与分化方向,同时自身又受到其他细胞或间质结构的影响。
也就是说,在“组织形态发生场”(tissue morphogenetic field)里,细胞通过不断的信息交流,逐渐获得其分化状态的形态与功能,以形成和维持完整的组织结构。
组织的分化尽管表现为基因的有序表达与关闭,但基因的有序表达与关闭并非自发产生,而是通过细胞与细胞、细胞与环境的信息交流促成。
对于成熟的个体,由于成熟体细胞不间断地衰老和死亡,加之意外的疾病和伤害,都需要组织细胞经常地再生与修复。
机体的整体因素和局部因素在维持细胞再生与组织修复中都具有重要的作用。
此时,“组织结构场”(tissue organization field)的完整性,仍有赖于细胞与外界微环境间不断的信息交流而实现。
如果非生理性的组织损害与细胞丢失反复发生,比如各种慢性炎症,组织持续性损伤与再生的结局往往伴有组织结构的破坏,并产生异常的组织结构如肝硬化、腺上皮萎缩或增生、化生等,因而人们所见的大多数肿瘤都伴有慢性的组织损伤和组织改造。
组织结构的改变为组织内细胞的增殖分化提供了不利的微环境。
在异常微环境中,再生的细胞其增殖水平与分化方向仍然要接受外界信息的指令。
由于微环境结构的破坏,诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生,或者产生的量减少,或者信号分子不能到达靶细胞;或因致癌因素的存在干扰了信号传导的关键步骤,从配体灭活、受体封闭到对细胞内信号通路的干扰,此时由于增殖的细胞不能分化成熟,机体有功能的细胞数量减少,这一矛盾的存在使得机体不断地产生刺激性的增殖信号,从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态。
此时,恶性增殖便不可避免。
因此,组织微结构的异常和/或致癌物的存在干扰组织内细胞与其微环境的正常交流,是肿瘤产生的前提之一。
这有点类似于索南夏因(C. Sonnenschein)所提出的癌症发生的“组织结构场理论”[5]。
它对致癌作用的解释首先强调组织微结构和细胞微环境的改变,细胞外间质成分是各种致癌因素首先作用的靶点,这一改变所引发的细胞与细胞、细胞与间质信号交流的异常,便成了细胞失控性增殖的原因。
重视并重新理解肿瘤组织的低分化状态肿瘤细胞除了恶性增殖和侵袭转移以外,另一个重要的特点是其低分化状态。
无论肿瘤的组织来源如何,肿瘤总表现出低于其对应组织的分化程度,从未分化状态到高分化状态不等。
简言之,肿瘤是处于部分分化状态的细胞所形成的组织。
分化和增殖一样,也是肿瘤组织具有普遍性的特点。
若干用比较分析技术所获得的肿瘤细胞的差异基因,实际上是肿瘤细胞在特定的分化水平上所对应的分化基因,只是由于它们在正常组织不表达或表达量低,被当成是潜在的癌基因。
鉴于肿瘤细胞大多数的恶性特点实际上也为低分化状态的正常细胞所具备,如何正确理解肿瘤细胞的低分化问题,恰恰隐含了对肿瘤本质的理解。
按发育生物学观点,肿瘤的细胞来源只能有两种:成熟分化的细胞去分化(de-differentiation);机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常(dys-differentiation)。
从组织结构和生化特点上,可能由于肿瘤组织与其原发组织的相似性,加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果,人们理所当然地认为,肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。
但的确有一些线索使笔者有理由相信,肿瘤可能是来源于干细胞的分化失常,而不是成熟细胞的去分化。
首先,按照基因突变理论,致癌因素作用于靶组织后,敏感细胞通过发生基因改变而获得增殖活性和/或抗凋亡特性,进入正性扩增状态。
但理论和经验表明,成熟细胞,比如肝细胞,无需返回低分化状态(即去分化),即可在增殖信号的刺激下进入旺盛的增殖,也无需重新恢复端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力内将宿主摧毁,无端粒酶活性的细胞仍可增殖50代。