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他汀类药物的作用机制及应用研究进展他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。
近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。
本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。
[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。
早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。
他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy -3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG -CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。
他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。
但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。
另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。
他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。
他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。
他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。
1 心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果 临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI 联合表现较高降压效果。
此外，因为酶Ras 相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少Ang Ⅱ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。
他汀类药物多效性对心肌的保护作用进展周静波【摘要】目的探讨他汀类药物的多效性对心肌的保护作用,为合理应用该类药物提供参考.方法查阅近期相关文献资料,对他汀类药物的多效性作用进行综合分析.结果他汀类药物除调脂作用外,还具有抗氧化、抗炎、抗血栓、改善血管内皮功能等多效性作用.结论他汀类药物的多效性作用对心肌具有保护作用,临床可用于心肌疾病的预防和治疗.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2011(020)012【总页数】2页(P78-79)【关键词】他汀类药物;多效性作用;心肌疾病【作者】周静波【作者单位】安徽省蚌埠市第二人民医院,安徽蚌埠,233000【正文语种】中文【中图分类】R972+.6他汀类药物属于羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，通常用于高脂血症的治疗，可通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶HMG－CoA还原酶减少胆固醇的合成。
其多效性作用(pleiotropic effects)主要与其在胆固醇合成途径中抑制代谢产物生成、降低“类异戊二烯”代谢活性相关。
近年随着研究的不断深入，他汀类药物的多效性作用日益受到重视，在此，笔者就其多效性对心肌的保护作用进行综述。
1 多效性作用1.1 抗氧化心肌氧自由基生成增多可对心肌细胞造成损害。
细胞生物学效应的改变，可促使心肌氧自由基重要来源之一的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化，RacⅠ的活化使其产生超氧化物，导致心肌肥厚。
缺血性心肌病患者服用他汀类药物后，可使RacⅠ活性降低，氧自由基生成减少[1]。
他汀类药物的异戊二烯化可使RacⅠ失活，减少氧自由基生成达到抗氧化作用，减轻心肌损害，延缓心肌肥厚的进程。
1.2 抗炎血液中炎性因子浓度增高，促使氧自由基生成增加，并可产生促增生因子，对心肌病患者不利，其预后差、死亡率高[2]。
炎症过程可使许多促增生因子增多而加速心肌和血管发生增生性变化，造成心肌损害，导致心肌病发生及加重。
他汀类药物除调脂作用外的临床多效性摘要】他汀类药物的调脂作用在临床上的应用效果已得到肯定，本文参阅最新的文献资料，对他汀类药物除调脂作用外在临床上的多效性进行综合和归纳。
他汀类药物具有治疗骨质疏松、肾脏疾病、阿尔茨海默病、抗肿瘤、凝血系统疾病、心脑血管疾病等的作用，为临床应用他汀类药物提供一定的理论依据。
【关键词】他汀类药物非调脂作用临床应用多效性【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0102-02他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，主要包括普伐他汀（Pravastatin）、洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿抚伐他汀（Atorvastatin）及西立伐他汀（Cerivastatin）等等，能与HMG-COA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性，具有显著的调脂作用。
但近年来的临床研究证明，他汀类药物除了具有很好的降脂作用外，还具有多种调脂外的临床作用，现综述如下。
1.治疗骨质疏松，刺激骨形成他汀类药物通过阻断HMG-COA还原酶，使其直接的下游代谢产物甲羟戊酸盐也被抑制，而甲羟戊酸盐可抑制骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的启动及新骨生成。
张柳[1]等所做实验表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加速骨折愈合的作用。
梁春雨[2]等亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。
曾天舒[3] 等认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，且在一定范围内存在明显量效关系。
谢莲娜[4]的研究表明，应用阿托伐他汀治疗1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指骨密度（BMD）,提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松，预防骨折事件的作用。
国外学者的研究也证实他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低[5];高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物后髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高[6]。
他汀类药物药物临床应用的多效性通过对兔血管平滑肌细胞的培养，发现了他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用；他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物，减少人内皮细胞组织因子，使凝血途径阻断，发现了他汀类药物抑制血栓形成的作用；他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用，发现了他汀类药物对肿瘤疾病的作用。
标签：他汀类药物；多效性他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。
随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括修复受损内皮、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑塊、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚等。
他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。
一他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。
Corsini等发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。
研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。
此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。
他汀类药物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔1〕。
从而得出结论，他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用。
二他汀类药物抑制血栓形成的作用他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。
他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。
这些均与他汀类药物的降脂作用有关。
他汀类药物发挥多效性对糖尿病肾病的防治进展舒洁综述；刘佳审校摘要：他汀类药物作为有效的降脂药物，在糖尿病肾脏的治疗中已得到广泛应用。
近年研究发现，这类药物具有非依赖降脂的肾脏保护作用。
他汀类药物可抑制甲羟戊酸代谢产物－异戊二烯类化合物如焦磷酸法尼酯（ＦＰＰ）和牛龙牛ＪＬ（基）焦磷酸（ＧＧＰＰ）的合成，使依赖ＦＰＰ、ＧＧＰＰ修饰的小ＧＴＰ蛋白不能定位于细胞膜，从而抑制细胞内信号传导起到抗炎抗增殖等非降脂肾脏保护作用，其中Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶信号通路发挥举足轻重的作用。
本文就他汀类药物对糖尿病肾病的多效性保护作用机制研究进展作一综述。
关键词：他汀类药物；糖尿病肾病；小ＧＴＰ蛋白；Ｒｈｏ激酶中图分类号：Ｒ３３２．５文献标识码：Ａ文章编号：１００４．２３６９（２００９）ｌｌ４）６３９－０４ＲｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔａｔｉｎｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＳＨＵＪｉｅ．ＬＩＵＪｉａ．ｔｈｅＦｉｒｆ；ｔＡｆ－ｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｔａｔｉｎｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｌｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｓｔａｔｉｎｓｍａｙａｌｓｏｅｘｅｒｔｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｅｙｏｎｄｔｈｅｉｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗ・ｅｆｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｂｙｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｓｕｃｈａｓＦＰＰａｎｄＧＧＰＰ，ｗｈｉｃｈｆｏｒｍａｄｄｕｃｔｓｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｗｈｏｓｅｐｒｏｐｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｒｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔ０１＂１ｉｓｏｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ，ｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｍａｎｙｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｌｉｋｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＡｍｏｎｇｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＲｈｏａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅＲｈｏ—ｋｉｎａｓｅａｌｅｉｎｆｌｕｅｎｔｉａｌ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｓｔａｔｉｎｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｔｒｅａｔｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｔａｔｉｎｓ；Ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ；ＳｍａｌｌＧＴＰＰｒｏｔｅｉｎ；Ｒｈｏ－ｋｉｎａｓｅ（ｈａｔＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００９，３６：６３９－６４２）糖尿病肾病是当今世界上导致终末期肾病的首位因素。
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
