ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验
ICH 三方协调指南
1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次
1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，
并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。
本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。
1．序言
1．1 指南的目的
本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需
要的稳定性资料。它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。
本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的
科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。1．2 指南的使用范围
本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。本指南通常不寻求包括简略申请、
变更申请或临床试验申请等所递交的信息。
本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。
1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间
是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。世界
上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。本指南描述了I 和
II 气候带。下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个
地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。
2．指南
2．1 原料药
2．1．1 通则
原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。
2．1．2 强制降解试验强制降解试验有助于鉴别可能的降解产物，它能帮助建立降解途径和分子内在的稳定性，并验证所用分析
方法的稳定性指示能力。强制降解试验的特性依据具体原料药和有关制剂的类型。强制降解试验可用单批原料药完成。试验应包括在温度（以10℃为单位增加到加速试验温度之上，如50℃、
60℃等）、适当的湿度（如75%的相对湿度或更高）、氧化和光照作用下对原料药的影响。试验还应通过在溶液
或悬浮液情况下，在较宽的pH 值范围，评估原料药对水解的变化情况。光稳定性应该是强制降解试验主要的
组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有描述。
在强制降解试验条件下，检测降解产物对建立降解路径和开发、验证适当的分析方法是有用的。但是，如
果已经证明降解产物不会在加速或长期贮存条件下形成，那么对它的鉴别检查可能是没必要的。
来源于这些研究的结果构成了提交给药政管理机构信息的主要组成部分。
2．1．3 批号的选择正式的稳定性研究数据至少包括最初的三批原料药。这些批至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产
批相同，生产方法和流程与生产批最终使用的工艺相似。放入正式稳定性研究的原料药批号的全部质量应能代表按照生产规模制造的产品质量。
其它支持性的数据也可以提供。
2．1．4 容器密闭系统稳定性研究应在原料药按照相同的或模拟的拟提交贮存和销售的
包装形式下进行。
2．1．5 质量规格
质量规格已在ICH Q6A 和Q6B 中规定，是参考分析方法，由一系列检测和递交的可接受标准组成。此外，原料药中降解产物的规格在ICH Q3A 中讨论。
稳定性研究包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的测试项目。如适当，稳定性试验应当包括物理、化学、生物和微生物特性。应使用已验证的、有稳定性指示性的分析方法。是否重复和重复的程度取决于方法验证研究的结果。
2．1．6 检测频次
对于长期研究，检测频次应当足够，以建立原料药的稳定性档案。对于至少有12 个月提议复验期的原料药，长期贮存条件下的检测频次通常应当是，第一年每三个月，第二年每六个月，此后在提议的复验期内每年一次。
在加速贮存条件下，建议进行6 个月的试验，其中至少在三个时间点，包括起点和终点（如0、3、6 月）。当加速研究的结果表明很可能接近显著的标准改变时（根据开发经验），应增加检测，包括要么在终点增加样品，或在研究设计中增加第四个时间点。
在加速贮存条件下，当检测结果有显著变化时，而需要中间贮存条件的试验时，建议在为期12 个月的试
验中至少包括4 个时间点，包括起点和终点（如0、6、9、12 月）。
2．1．7 贮存条件通常，原料药的评估应当在贮存条件（有适当的误差）下进行，测试其热稳定性和对湿度的敏感性。贮存
条件和研究时间的长度应足以包括贮存、运输和以后的使用。
在递交文件时长期试验至少应包括三个起始批号、为期至少12 个月的数据，此后应继续试验一段时间，足以包括提议的复验期。如果需要，在注册申请期间所积累的数据也应向主管当局提交。加速贮存条件下的数据，有时是中间贮存条件下的数据，可以用来评估短期内超过标签贮存条件的影响（如运输过程中可能发生的）。
原料药的长期、加速和适当情况下的中间贮存条件，都在下面章节中详细描述。如果原料药在后续的章节中没有特殊提到，应该遵守一般条件。如有充足正当的理由，可以用其它贮存条件。
2．1．7．1 一般条件
**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，并且在加速条件下的6 个月的试验过程中任何时间
有“显著变化”时，应当在中间条件下增加试验，并与显著变化的数据比较。在中间贮存条件下的试验应包括所有检验，除非有其它正当理由。初次申请至少应包括中间贮存条件下12 个月研究中的6 个月的数据。
一般，原料药的“显著变化”是指不能满足它的规格。
2．1．7．2 拟订在冰箱中贮存的原料药
冰箱贮存条件下的数据应当按照本指南评价部分进行评估，除非有以下明确注意的情况。如果在加速贮存条件下，3 个月和6 个月之间出现显著变化，拟订的复验期应当根据在长期贮存条件真实
时间数据而定。
如果在加速条件下，头3 个月发生显著变化，应当提供对短期内超过标签规定的贮存条件（如在运输或处
理过程中）产生的影响说明的讨论。如果适合，应通过单批原料药在短于3 个月周期，但比正常情况更频繁的
检测以支持该项讨论。当在头3 个月内已发生显著变化时，原料药通常没必须继续检测到6 个月。
2．1．7．3 拟订在冰柜贮存的原料药
原料药没有加速贮存条件的情况下，在适当的时间阶段内应当通过单批原料药提高温度（如5℃±3℃或25℃
±2℃）进行试验，以对短期内超过标签规定的贮存条件（如运输或处理过程中）而产生的影响进行说明。
2，1，7，4 拟订在-20℃以下贮存的原料药
拟订在-20℃以下贮存的原料药应具体情况具体处理。
2．1．8 稳定性承诺
如果在获得批准时起始批号的长期稳定性数据还没有覆盖拟订的复验期，应当做出继续在批准后进行稳定
性试验的承诺，以稳固地建立复验期。
在递交申请时已包括覆盖拟订复验期的三批生产批号的长期稳定性数据时，批准后的承诺被认为是不必的。然而，应做出如下承诺之一：
●如果递交申请时包含至少三批生产批号的稳定性数据时，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期。
●如果递交申请时包含少于三批生产批号的稳定性数据，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期，并
放入增加的生产批号，至总数至少三个批号到长期稳定性研究中，直到拟订的复验期。
●如果递交申请时没有包含生产批号的稳定性数据，应承诺将头三个生产批号放入长期稳定性研究，
直到拟订的复验期。
稳定性承诺的长期稳定性试验所用的稳定性方案，除非有科学正当的理由，应与初始批号的相同。
2．1．9 评估
稳定性试验的目的就是根据至少三批原料药的检测结果和对稳定性信息（适当时包括物理、化学、生物学
和微生物检测）的评估，以确定在相同条件下生产的所有未来原料药批号的复验期。单个批号的变化幅度影响
着这样的信心，即未来生产批号在设定的复验期内将保持合格。
有时数据表明降解和变化非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的复验期是合理的。在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，需提供充足的不做的正当理由。
对随时间而变化的定量项目数据的分析，一个确定时间的方法是以平均降解曲线在 95%单侧置信限和可接
受标准相交的时间来确定。如果分析表明批与批间的变化较小，最好将数据合并进行全面的评估。具体做法是
首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P 值>0.25 表示拒绝的显著性水平）。如果几个批号
的数据合并是不适当的，整体的复验期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合格标准内的最短时间来
定。
任何降解关系的性质，将决定数据在进行线性回归分析时是否需要进行转换。通常这种关系可用算术或对
数的线性、二次或三次函数关系来表示。统计方法应用于测试各批号及合并批号（如适合）的数据与假设的降
解直线或曲线的拟合程度。
为了延长复验期，从长期贮存条件下得到的实时数据有限度外推超过已观测到的数据，如果有正当理由，
在批准时可能被采用。正当的理由应基于对降解机理的了解程度、在加速条件下的测试结果、数学模型的似合
程度、批量大小、支持性稳定性数据的存在等。但是，这种外推是假定相同的降解关系延伸应用到已观测到的
数据之外。
所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的水平和其它有关的项目。
2．1．10 声明/标签应当按照相关国家或地区的要求，在标签上建立贮存声明。该声明应当基于原料药的稳定性评估。如可能，
应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。诸如“自然条件”或“室温”之类的术语应避免使用。复验期应从稳定性信息中得到，如可能，复验日期应在容器标签上显示。
2．2 制剂
2．2．1 通则
制剂正式的稳定性试验设计应以对原料药的性质和行为的了解、以及从临床处方研究和原料药稳定性研究
中得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及在正式稳定性研究中检测项目选择的基本理由。2．2．2 光稳定性试验
如可能，光稳定性试验至少应以一个起始制剂产品批号开展。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有规定。
2．2．3 批号的选择稳定性研究应提供至少三个制剂起始批号的数据。起始批号应与拟市场上销售的批号有相同的处方和相同
的包装。起始批号使用的生产工艺应模拟生产批号的工艺，应能提供相同质量的产品，并能满足与拟上市销售相同的质量规格。三批中的两批至少应是试生产放大的批号，如有理由，第三个批号可以小一些。如有可能，制剂的各个批号应使用不同批号的原料药生产。
除非使用交叉法或矩阵法，应该对制剂的每个剂量和包装尺寸分别进行稳定性研究。其他支持性数据也可以提供。
2．2．4 包装密闭系统稳定性试验应该按照制剂拟上市的包装密闭系统条件进行（如适合，包括任何外包装和容器标签）。在未
加内包装或其它包装材料中完成的任何制剂有用研究，可成为该剂型强制降解试验有用的组成部分，或者可做为相应的支持性资料。
2．2．5 质量规格质量规格，是由一系列测试项目、参考的分析方法和拟订的可接受标准组成，包括产品放行的可接受标准
和货架寿命质量规格概念的区别等，在Q6A 和Q6B 中都有规定。此外，制剂中降解产物的规格在ICH Q3B 中规定。
稳定性研究应包括那些在贮存过程中容易变化和可能影响质量、安全性和（或）有效性的制剂项目的测试。如适合，检测项目应包括物理的、化学的、生物学和微生物特性、防腐剂含量（如抗氧化剂、抗菌防腐剂）和
功能性测试（如剂量给药系统）。分析方法应该充分验证并具有稳定性指示性，是否重复以及重复的程度取决于方法验证研究的结果。
有效期的可接受标准应该来自于对所有有用的稳定性信息的考虑。依据稳定性评价和贮存中观察到的变化得到的放行可接受标准和有效期可接受标准有差别，有正当理由也可能是适当的。对于抗菌防腐剂含量的放行和有效期可接受标准之间任何的差别，都应通过已验证的化学含量和防腐剂效力的相互关系得到支持，防腐剂效力（除了防腐剂浓度）已在产品的开发阶段用产品拟上市的最终处方证明。不管在防腐剂含量的放行和有效期的可接受标准是否有差异，制剂起始稳定性批号中有一批应在拟订的有效期时进行抗菌防腐剂效力（除防腐剂含量以外）的测试，以确认能达到目的。
2．2．6 检测频次
对于长期研究，检测频次应足以建立制剂的稳定性档案。对于拟订有效期至少12 个月的制剂，长期贮存
条件下的检测频次通常应当是第一年每三个月，第二年每六个月，此后每年一次直到拟订的有效期。
在加速贮存条件下，建议进行6 个月的试验，至少在三个时间点，包括起始点和终点（如0、3、6 月）。
当加速研究的结果表明很可能接近显著变化的标准情况存在时（根据研发经验），应增加试验，包括在终点增
加样品或在研究设计中增加第四个时间点。
当因加速贮存条件下有显著变化的结果，需要采用中间贮存条件的试验时，建议进行为期12 个月的试验，至少包括4 个时间点，包括起始点和终点（如0、6、9、12 月）。
简化设计（即交叉或矩阵），减少检验频次或某些因素组合根本不检验，如果证明是合理的也可以采用。2．2．7 贮存条件
通常，制剂应该在贮存条件下（有适当的偏差）进行评价，测试它的热稳定性，以及它对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失（如适合）。选择的贮存条件和研究时间长短应该足以覆盖贮存、运输和后续使用。
配制或稀释后制剂进行的稳定性试验，如可行，应该能为配制或稀释后的制剂的贴签、贮存条件和使用阶段提供信息。试验应该用配制或稀释后的制剂进行，使用正式稳定性试验的起始批，在预期使用期的起始点和最终点，如果递交前整个有效期的长期数据不全，应提供12 月或最新时间点的数据。通常，这种试验不必要在承诺批号上重复进行。
在递交文件时，长期试验至少应包括三个起始批号、为期至少12 个月的数据，此后应继续试验一段时间，足以覆盖拟订的有效期。如果需要，在注册申请评审期间所积累的数据也应向主管当局提交。加速贮存条件下的数据，有时是中间贮存条件下的数据，可以用来评估短期内超过标签贮存条件的影响（如运输过程中可能发生的）。
制剂的长期、加速、有些情况下的中间贮存条件，在以下章节详述。如果制剂不是在后续章节包括的特殊情况，应采用一般情况。如有正当理由，替代的贮存条件也可以使用。
2．2．7．1 一般情况
**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，并且在加速条件下的6 个月的试验过程中任何时间
有“显著变化”时，应当在中间条件下增加试验，并与显著变化的标准进行评价。初次申请至少应包括中间贮存条件下12 个月研究中的6 个月的数据。
通常，制剂的“显著变化”定义为：
1．含量较它的初始值变化了5%，或用生物或免疫学方法检测效价时不符合可接受标准；
2．任何降解产物超过了它的可接受标准；
3．外观、物理特性和功能性测试（如颜色、相分离、重新混悬能力、结块、硬度、每次给药剂量）不符合可接受标准，然而，加速条件下有些物理特性的改变可以除外（如栓剂的软化、乳剂的熔
化）；
4．pH 值不符合可接受标准；
5．12 个剂量单位的溶出度不符合可接受标准。
2．2．7．2 非渗透性容器包装的制剂包装在非渗透性容器中的制剂，其包装提供了湿气和溶剂通过的持久屏障，对于潮湿的敏感性或潜在溶剂
损失不再是关注问题。所以，贮存在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可以在任何控制的或室内湿度条件下进行。
2．2．7．3 半渗透性容器包装的制剂包装在半渗透性容器中以水为介质的制剂，应评价除物理的、化学的、生物学和微生物学稳定性之外潜在
的水分损失。这种评价可在如下面讨论的较低相对湿度的条件下进行。最后，应能证明贮存在半透性包装中以水为介质的制剂能够耐受较低相对湿度的环境。
对于非水的、以溶剂为介质的制剂，可开发和上报其它可比的方法。
**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，如果在加速条件下的6 个月的试验过程中除了失水
外出现其它显著变化时，应当按一般情况描述的条件，增加在中间贮存条件下的试验，以评估在30℃时温度的影响。在加速贮存条件下只是失水方面的显著变化不需要在中间贮存条件进行试验。然而，必须提供数据证明在25℃和相对湿度40%贮存条件下，制剂在整个拟订的有效期内没有显著的失水。
包装在半透性容器中的制剂，经过40℃和相对湿度不大于25%条件下3 个月等效贮存后，比初始值失水5% 被认为有显著变化。然而，对于小的包装（1ml 或更小）或单剂量包装制剂，经过40℃和相对湿度不大于25% 条件下3 个月等效贮存后，比初始值失水5%或更多，如果有正当的理由，可能也是适当的。上面表格中推荐的相对湿度条件下（对长期或加速试验）研究的替代方法，是在更高的相对湿度条件下进
行稳定性研究，通过计算得出在指定相对湿度下的水分损失。这可以通过实验确定容器密闭系统的渗透系数来完成，或像下面的例子，使用相同温度下两个不同湿度条件下的水分损失率计算比来完成。容器密闭系统的渗透系数可通过指定产品的最坏情况假设实验确定（如一系列一系列的最稀情况）。
测定失水的方法举例：在给定容器密闭系统、容器尺寸和填充量下，得到指定相对湿度条件下的水分损失率是通过相同温度下另
一相对湿度条件下测得的水分损失率乘以下表中给出的水分损失系数。贮存期内另一相对湿度条件下线性水分损失系数应证明。
例如，在指定温度（如40℃）条件下，计算贮存在相对湿度不大于25%条件下的失水速率是在相对湿度75% 下测定的失水速率乘以3.0（相对的失水速率比）。
2．2．7．4 拟在冰箱中贮存的制剂
除了以下明确说明的情况，源于冰箱贮存的数据应按本指南的评估章节进行评价。
如果加速贮存条件下3 个月至6 个月之间发生显著变化，拟订的有效期应以长期贮存条件的实时数据为依据。
如果在加速贮存条件下的头3 个月出现显著改变，应当对标签规定的存放条件（如在运输或处理过程中）外的短期偏离影响做出讨论。该讨论应有单批制剂进一步检验数据支持，该检验期限可以少于3 个月，但应比正常情况检验频次更频繁。在显著改变在头3 个月发生时，通常没必要继续检测到6 个月。
2．2．7．5 拟在冰柜条件下贮存的制剂
放的制剂没有加速贮存条件，应当在适当的时间周期内进行单批产品提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）的
试验，以进行短期内偏离拟订的标签贮存条件之外影响的说明。
2．2．7．6 拟在-20℃以下贮存的制剂
拟在-20℃以下贮存的制剂应具体情况具体对待。
2．2．8 稳定性承诺
如果在获得批准时起始批号的长期稳定性数据还没有覆盖拟订的有效期，应当做出继续在批准后进行稳定
性试验的承诺，以稳固地建立有效期。
在递交申请时已包括覆盖拟订有效期的三批生产批号的长期稳定性数据时，批准后的承诺被认为是不必的。然而，应做出如下承诺之一：
1．如果递交申请时包含至少三批生产批号的稳定性数据时，应承诺继续进行试验直到拟订的有效期和加速研究到6 个月。
2．如果递交申请时包含至少三批生产批号的稳定性数据，应承诺继续进行试验直到拟订的有效期和加速研究到6 个月。并放入增加的生产批号，至总数至少三个批号到长期稳定性研究中，直到拟
订的有效期和加速研究到6 个月。
3．如果递交申请时没有包含生产批号的稳定性数据，应承诺将头三个生产批号放入长期稳定性研究直到拟订的有效期，进行加速研究直到6 个月。
稳定性承诺的长期稳定性试验所用的稳定性方案，除非有科学正当的理由，应与初始批号的相同。当初始批的加速贮存条件出现重大改变需要中间条件试验时，承诺批的试验可以在中间或加速贮存条件进
行。然而，如果承诺批加速贮存条件下出现显著变化时，也应该进行中间贮存条件的试验。
2．2．9 评估
提交和评估稳定性信息时应采用系统化的方法，如适合，应包括物理、化学、生物学和微生物学检验的结果，包括剂型的特殊属性（如口服固体制剂的溶出度）。
稳定性试验的目的就是根据至少三批制剂的检测，来建立相同条件下生产和包装的所有未来批制剂的有效
期和标签贮存指示。单个批号的变化幅度影响着这样的信心，即未来的批在确定的有效期内将保持合格规格。
有时数据表明降解和变化非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的有效期是合理的，这时通常不
必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。对随时间而变化的定量项目数据的分析，一个确定时间的方法是以平均降解曲线在95%单侧置信限和可接
受标准相交的时间来确定。如果分析表明批与批之间的变异较小，最好将数据合并进行整体评估，具体做法是
首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P 值>0.25 表示拒绝的显著性水平）。如果不能合并，
有效期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合格标准内的最短时间来定。
进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术或对数的一次、二
次或三次函数关系来表示。各批次及合并批次（如适合）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该
用统计方法进行检验。
如果经过评价，在正式批准时，可在观察时间范围外将实测数据外推到有效期。这种评价应建立在对降解
机制的了解、加速条件下的试验结果、数学模型的拟合度、批量大小和（或）支持性稳定性数据的基础上。然而，这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系。
所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的水平和其他有关的项目。适当时，还应该关注审核物
质平衡、不同的稳定性和降解属性。
2．2．10 声明/标签应当按照国家（地区）的要求在标签上建立贮存声明。该声明应当建立在制剂的稳定性评估之上。如可能，
应提供具体说明，特别是对不能冰冻的制剂。应避免使用“自然条件”或“室温”这类的术语。
制剂标签贮存说明应与证明的稳定性有直接的关系。有效期应在容器标签上注明。
3．术语
以下定义有助于对本指南的解释。加速试验：做为正式稳定性研究的一部分，是使用超常的贮存条件，设计的提高原料药和制剂的化学降解
和物理变化速度的研究。从这些研究得到的数据，加上长期稳定性研究数据，能够用来评价在非加速条件下的
长期化学影响，以及评估可能发生的短期偏离标签贮存条件的影响，如在运输过程中。加速稳定性试验研究的
结果不总是能预测物理变化。
交叉设计：这是一种稳定性试验方案的设计，按照这种设计，在所有规定的时间点，仅对某些设计因素（如
剂量、包装尺寸）的极端情况下的样品进行试验。这种设计假定中间条件下的样品稳定性可用极端条件下的样
品稳定性代表。当试验制剂的剂量范围时，交叉法适用于剂量相同或组分非常相近的制剂（如相似的颗粒压成
不同片重范围，或相同组分用不同大小的填充塞加入到不同体积空胶囊制成不同剂量的胶囊）。交叉设计可应用
于不同容器尺寸或相同容器密闭系统的不同填充量。
气候带：根据普遍的年度气候条件特征，将世界划分为4 个带。以W. Grimm 描述的概念为基础（《德国生
产的药品》，28：196-202，1985 和29：39-47，1986）。承诺批号：注册申请中承诺的原料药或制剂的生产批号，用于稳定性研究的开始或批准后的完成。容器密闭系统：包括容纳和保护剂型的包装组成的总和。包括内包装组成和外包装组成，如果后者用于对
制剂提供额外的保护。包装系统与容器密闭系统是等同的。剂型：通常含有原料药与辅料结合（但不是必须的）的药品类型（如片剂、胶囊、溶液剂、软膏剂）。制剂：以最终直接包装的拟上市的剂型。原
料药：后续可能与辅料配方生产剂型的未成型的药用物质。辅料：剂型中除了原料药外的任何其它成
分。
失效期：制剂容器标签上标注的日期，如果在规定的条件下贮存，在这个时间前认为药品保持在批准的有
效期规格内，超过此日期药品不能使用。
正式稳定性研究：用于建立或确认原料药的复验期或制剂的有效期，按照规定的稳定性方案对起始批和
（或）承诺批进行的长期和加速（和中间）研究。非渗透性容器：提供持久的气体或溶剂通过通过的屏障的容器（如用于半固体的密封铝管、溶液的密封玻
璃官瓿）。
中间试验：对长期拟在25℃贮存的原料药或制剂，在30℃/65%RH 条件下进行的适度加速的化学降解或物
理变化的研究。
长期试验：在推荐的贮存条件下进行的稳定性研究，其用于确定标签上拟订的（或批准）的复验期或有效
期。
物质平衡：将含量和降解产物含量相加，以观察是否接近初始值100%的过程，同时考虑分析误差的影响。
矩阵化设计：是一种稳定性试验方案的统计学设计方法。在任一指定的时间点，只需从总样品中取一部分
进行测试。在随后的时间点，必须测定总体中不同组的样品。此设计假定被测样品的稳定性具有代表性。同一
制剂样品的各种差异应明确，如不同批号、不同剂量、同一容器密闭系统不同的尺寸、可能在有些情况下不同
的容器密闭系统。
平均动力学温度：一个单独的温度源于如果保持规定的时间周期内，原料药或制剂在相同规定的周期内在
温度上限和下限之间，经受了相同的热力学挑战。平均动力学温度高于算术平均温度，并考虑了Arrhenius 方程。确定建立规定周期内的平均动力学温度时，可用J.D. Haynes 公式（J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971）。
新分子实体：以前没有在相关国家或地区药政当局注册的任何制剂中包含的一种活性药物。在本指南下为
了稳定性研究的目的，已批准的原料药衍生出来的新盐、酯或非共价键结合物被认为是新分子实休。
中试规模批号：按照完全代表和模拟全规模生产批方法生产的原料药或制剂批号。对于口服固体剂型，中
试规模通常最少是正常生产规模的1/10，或100，000 片片剂或100，000 粒胶囊，选择两者的较大者。
起始批：正式稳定性研究中使用的原料药或制剂，从中得到在注册申请中递交的稳定性数据，目的是分别
建立复验期或有效期。原料药的起始批至少是中试规模，对于制剂，三批中的两批至少是中试规模批，如果关
键生产步骤有代表性，第三批可以小一些。然而，起始批可以是生产。
生产批：使用在申请中指定的生产设施的生产设备，以生产规模生产的原料药或制剂。复验期：过了该日期原料药的样品就应检验，以保证物料仍然符合质量规格并适合特定制剂生产使用。复验周期：复验周期是一段时间，在这段时间内原料药质量应该保持在质量规格范围内，并且可用于特定
制剂的生产使用。过了该周期，用于制剂生产使用的原料药应复验，满足质量规格后并立即使用。一批原料药可以多次复验，每次复验后可使用本批的不同部分，只要它持续符合质量规格。对大多数生物技术/生物产品，已知是不稳定怕，更适合建立有效期而不是复验期，对某些抗生素也是如此。
半透性容器：允许溶剂（通常是水）通过，但阻止溶质流失的容器。溶剂传输发生的机理是吸附至容器一侧表面，通过容器材料扩散，再从另一侧脱附。传输受局部压力梯度驱动。半透性容器的例子包括塑料袋、装大容量注射剂的半硬质低密度聚乙烯（LDPE）袋和LDPE 安瓿、瓶子和小瓶。
货架寿命（也叫有效期）：指一个时间周期，在这个时间周期内，如果在容器标签规定的条件下贮存，制剂质量应该保持在批准的有效期规格内。
质量规格：见ICHQ6A 和Q6B。放行规格：制剂放行时确定其符合性的物理、化学、生物学和微生物检测及其可接受标准的结合。有效期规格：确定原料药在整个复验期或制剂在整个有效期内确定其符合性的物理、化学、生物学和微生
物检测及其可接受标准的结合。贮存条件允许误差：正式的稳定性研究贮存设施温度和相对湿度可接受的变化。设备有能力控制贮存条件
在指南规定的范围之内。在稳定性贮存期间实际的温度和湿度（被控制的）应监控。由于贮存设备开门短期的波动不可避免，可以接受。由于设备的故障造成漂移的影响，如果对稳定性结果有影响，应说明和报告。超过规定的误差超过24 小时的漂移，应在研究报告中描述并评价它们的影响。
强力试验（原料药）：为说明原料药内在稳定性而进行的研究，这项测试是整个产品开发策略的一部分，通常在比加速试验条件更剧烈的多种条件下进行。
强力试验（制剂）：为评估剧烈条件对制剂的影响进行的研究，包括光稳定性试验（见ICHQ1B）和对某
些产品（如定量吸入剂、软膏、乳剂、冷冻水溶液剂）的特定试验。
支持性数据：除正式稳定性研究以外，支持分析方法、预定的复验期或有效期和标签贮存声明的数据。这些数据包括：（1）原料药的早期合成路线的批号、物料的小规模的批号、非上市的研究处方、相关的处方和存放在非上市包装容器中的产品的稳定性数据；（2）包装容器有关测试结果的信息；（3）其它科学的基本原理。
4．参考资料
ICH Q1B：新原料药和制剂的光稳定性试验
ICH Q1C：新剂型的稳定性试验
ICH Q3A：新原料药的杂质
ICH Q3B：新制剂的杂质
ICH Q5C：生物技术产品/生物制品的稳定性试验
ICH Q6A：质量规格：新原料药和新制剂的检验方法和可接受标准（化学物质）
ICH Q6B：质量规格：新原料药和新制剂的检验方法和可接受标准：生物技术产品/生物制品
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
实验课程：数值计算方法专业：数学与应用数学班级：08070141 学号：37 姓名：汪鹏飞 中北大学理学院
实验1 赛德尔迭代法 【实验目的】 熟悉用塞德尔迭代法解线性方程组 【实验内容】 1.了解MATLAB 语言的用法 2.用塞德尔迭代法解下列线性方程组 1234123412341234 54 1012581034 x x x x x x x x x x x x x x x x ---=-??-+--=?? --+-=??---+=? 【实验所使用的仪器设备与软件平台】 计算机，MATLAB7.0 【实验方法与步骤】 1.先找出系数矩阵A ，将前面没有算过的x j 分别和矩阵的(,)A i j 相乘,然后将累加的和赋值给sum ，即(),j s u m s u m A i j x =+?.算 出()/(,) i i x b sum A i i =-,依次循环,算出所有的i x 。 2.若i x 前后两次之差的绝对值小于所给的误差限ε，则输出i x .否则重复以上过程，直到满足误差条件为止. 【实验结果】 (A 是系数矩阵，b 是右边向量，x 是迭代初值，ep 是误差限) function y=seidel(A,b,x,ep) n=length(b); er=1; k=0; while er>=ep
k=k+1; for i=[1:1:n] q=x(i); sum=0; for j=[1:1:n] if j~=i sum=sum+A(i,j)*x(j); end end x(i)=(b(i)-sum)/A(i,i); er=abs(q-x(i)); end end fprintf('迭代次数k=%d\n',k) disp(x') 【结果分析与讨论】 >> A=[5 -1 -1 -1;-1 10 -1 -1;-1 -1 5 -1;-1 -1 -1 10]; b=[-4 12 8 34]; seidel(A,b,[0 0 0 0],1e-3) 迭代次数k=6 0.99897849430002 1.99958456867649 2.99953139743435 3.99980944604109
L- 腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L- 肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体： L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L- 肉碱生产工艺为 间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存 入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L- 肉碱产品的 整个生产周期，L- 腈化物入库后可能存放的最长时间为4 周（约28 天）。以此周期为时间依据制定了L- 腈化物稳定性试验方案，用于验 证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符 合L- 腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28 天，具体 的稳定性试验方案以ICH 药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L- 腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010 年1 月13 日- 2010 年2 月10 日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L- 腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品 批次与最终规模生产所用的L- 腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与 最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同
3）抽样频率和日期：从2010.1.13 起，每隔7 天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13 、2010.1.20 、2010.1.27 、 2010.2.3 、2010.2.10 ，以确保试验次数足以满足L- 腈化物的稳 定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L- 腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这 些指标在L- 腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响 其质量和有效性。 5）试样来源和抽样：L- 腈化物由公司102 车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L- 腈化物均取自于该中间体仓 库，其抽样方法和抽样量均按照L- 腈化物抽样方案进行抽样。抽 样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳 定性数据评估的依据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L- 腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L- 腈化物是否适用 现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的
附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
新饲料原料稳定性试验报告 摘要： XX是一种新型饲料，可取代进口优质蛋白，提高饲料利用率。本试验旨在研究XX的稳定性，即考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。本试验采用高温、高湿、光照等试验方法，通过测定其有效成分的含量，得出其稳定性较好，产品有效期X年以上，暂定其有效期为X年。 XX是以XX为原料，营养价值较高，蛋白质含量达XX，是我国重要的植物来源蛋白饲料。本产品利用XX，获得新型的XX功能饲料。本产品的上市对于应对目前我国蛋白原料短缺局面和食品安全问题新挑战具有重要的经济和社会效益。 本试验旨在研究XX的稳定性，即考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。 1. 样品信息 样品信息见表1。 表1 样品信息 批号生产日期生产地点批量包装规 格 包装袋试验类型 影响因素试验 加速试验 长期试验 加速试验 长期试验 加速试验 长期试验 2. 质量标准 产品质量指标见表2。 表2 产品质量及卫生指标 项目指标检测方法 外观 水分，% ≤
粗蛋白，% ≥ xx xx xx 大肠菌群，MPN/100g ＜ 4. 试验方法 4.1影响因素试验 4.1.1高温试验 将批号为xx的xx样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于电热干燥箱中（101-1-AB型，天津泰斯特仪器有限公司），60℃放置10天，分别于第0天、第5天和第10天取样，检测外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如检测指标均符合质量标准则高温试验结束。 4.1.2高湿试验 将批号为XX的XX样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于恒温恒湿箱中（HWS型，上海精宏试验设备有限公司），25℃、湿度（RH）90％±5％条件下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，检测吸湿增重、外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如吸湿增重小于5%，且检测指标均符合质量标准则高湿试验结束，如变化超过规定的范围，则重新取此批次样品将温度降至25℃、湿度降至75%±5%放置10天。于第0天、第5天和第10天取样，检测吸湿增重、外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如吸湿增重小于5%，且检测指标均符合质量标准，则高湿试验结束，如指标仍不符合要求，则该产品稳定性较差。 4.1.3光照试验 将批号为XX的XX样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于光照试验仪中（LS-3000型，北京天星科仪科技公司），于照度4500Lx±500Lx 条件下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，检测外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。 4.2加速试验 取采用上市包装的三批中试样品，批号分别为XX、XX、XX，放置在恒温恒湿箱中，温度设置为40℃±2℃，湿度设置为75%±5%，进行6个月试验，
L-腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010年1月13日----2010年2月10日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同
3）抽样频率和日期：从2010.1.13起，每隔7天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以确保 试验次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标 在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效 性。 5）试样来源和抽样：L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽 样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进 行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依 据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。
系 统 稳 定 性 的 研 究 的 实 验 报 告 学院：机械工程学院班 级：09 级过控（2）班 姓名：周军 学号：12009240361
实验三系统稳定性的研究 一. 目的要求 1. 验证自动控制系统中：增加开环放大系数使系统的震荡加剧，以致于不稳 2. 控制系统中时间常数错开，可以提高系统的临界稳定放大倍数二. 实验仪器、 设备、工具及材料 名称型号或规格数量备注 教学实验系统EWB 1 计算机Thin kpad 1 实验原理和设计 应用模拟电路来模拟典型三阶系统。 线性控制系统稳定的重要条件是：他的微分方程式的特征方程的根都是负实数的复数，亦及：全部根都位于S复平面的左半面。 心心心心__________ K WK(S) = (T1S OES IXT3S 1) =(T￡ 1)(T2S IXT3S 1) 其闭环特征方程式为： T订2T3S 3+(T 订3+T 订2+T2T3)S 2+(T1+T2+T3)S+K+1=0 四.实验内容和步骤 在下列各组参数下，调节K a,观察阶跃响应；求出系统临界稳定之K a值 ①R1=400K，3= 5卩F，R2=361K，C2=1 卩F，R3=400K，C3=1 卩F。 ②C1=0.25^F, R1、R2、R3、C2、C3 同①。 ③C1=0.1yF，R1、R2、R3、C2、C3 同①。 系统方框图如图1所示 (K a )
图6-1系统方框图 ① R1=400K , 3= 5卩 F , R2=361K , C2=1 卩 F , R3=400K , C3=1 卩 F , Ro=100K T1=R1C1=361*5*10A -3=1.805 T2=R2C2=5*10*10A -3=0.05 T3=R3C3=361*10A-3=0.361 带入b ）中数据闭环传递函数得： 0.13S 3+1.26S 2+2.6S+27.12K a +1=0 或 S 3+9.15S 2+19.25S+193.3K a +7.6=0 由劳斯判据可求出系统稳定的开环增益： s 3 1 19.25 2 s 9.12 193.3K a +7.6 1 175.56-193.3Ka+7.6/9.12 s K 仁R1/R3=3.61 K3=R3/R03=3.61 系统接线图如图 6-2所示: T i R 2C 2 K 2 R 2/R 02 1.5 R 3C 3 系统稳定性的 电路图如下所示：
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同
稳定性试验总结
复方双氢青蒿素片稳定性试验总结报告 张美义、肖文中、林燕芳、詹利之 摘要:复方双氢青蒿素片是由双氢青蒿素、磷酸派喹、甲氧苄啶三种主要成分组成。本品经过强光照射试验、高温试验、高湿试验、室温空气放置试验等影响因素试验，以及加速试验、室温留样考察等试验，证明本品除在高温80℃下，双氢青蒿素不稳定外，其他成分在各种试验条件下均比较稳定。 关键词：稳定性影响因素加速试验室温放置 一、试验材料与方法 1.样品来源：复方双氢青蒿素片，批号：由重庆通 和制药有限公司提供，批号：。981020批、981021 批、981022批共三批（影响因素试验使用981020 批），按临床用药质量标准（草案）检验符合规定。 2.主要试验仪器： 高效液相色谱仪：岛津LC-10AT 色谱柱：YWG C18 10μm 250×46mm 紫外可见分光光度计：TU-1901 电子分析天平：SHINKO SH-210R 智能溶出度试验仪：ZRS-6型 3.试验方法： （1）影响因素试验样品除去外包装，样品在裸露条件下进行观察。 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除
①强光照射试验：将复方双氢青蒿素片置于平皿中，于室 温3600Lx光下照射，并于5、10天各取样测定一次。 ②高温试验：把复方双氢青蒿素片置于密闭器皿中，分别 置于40℃、60℃、80℃的恒温箱中，在3天、5天、10天各取样测定一次。试验前供试品先准确称重，样品取出时再准确称重。 ③高湿试验：把复方双氢青蒿素片置于平皿中，放在相对 湿度分别为75%及92.5%条件下的封闭干燥器中，恒温 25℃，分别于5、10天取样观察和检测。 ④室温空气放置试验：供试品置于室温空气中，第5、10 天各取样测定一次。 （2）加速试验：将铝箔包装的复方双氢青蒿素片（模拟上市包装）3个批号的样品放置在40℃，相对湿度为 75%的条件下三个月，每月每批样品检测一次 （3）室温留样观察试验：将铝箔包装的复方双氢青蒿素片（模拟上市包装）3个批号的样品置于室温条件下，定期分别于0、3、6、12、18、24、36个月，按考察项目进行检测。 4.考察项目：①外观色泽；②片芯性状；③溶出度；④含量；⑤色谱检查分（降）解产物。 5.考察项目的检测方法： （1）、外观色泽、片芯性状用肉眼观察。 （2）、含量： 双氢青蒿素取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于双氢青蒿素0.1g）置研钵中，加适量无水乙醇充分研磨，使双氢青蒿素溶解，以无水乙醇约75ml将研钵中的供试品定量移入100ml量瓶中，超声振荡15分钟，放至室温， 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除
稳定性试验： 新原料药和制剂的光稳定性试验 1．通则 新原料药和新药制剂的I01 稳定性试验指导原则(以下称总指导原则)指出光照试验是强 力破坏试验中的重要组成部分。本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些 建议。 A．序言 新原料药和新药制剂应经过适当的光稳定特征考察，证明其本身的光稳定性，即光照不 能引起不可接受的变化。按照总指导原则中“批号选择”，光稳定性试验只须选做一批样品。在某些情况下如当这个产品发生变更或变化时(如处方、包装)，这些研究应再重复进行。这 些研究是否必须重复进行取决于起始文件中所测定的该物质的光稳定特征及变更或变化的 类型。 本指导原则主要阐述注册申报新化合物及其制剂时所需报送的光稳定性试验资料，不包 括已发放的药物(如在使用中的)的光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申 报内容。如果有科学合理的其他替代方法也可采用。 光稳定性试验研究包括： Ⅰ对原料药试验； Ⅱ对除去内包装的制剂试验(如需要)； Ⅲ对除去外包装的制剂试验(如需要)； Ⅳ上市包装的制剂试验。 按判断图指示进行药物光稳定性试验，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试 验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。 光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区来定。 B．光源 以下所述的光源可用于光稳定性试验。申报者可控制合适的温度以减少局部温度变化效 应，也可在相同环境中作一暗度控制(避光对照)(除另有规定外)。对方法1 和2，药物生产者 ／申报者可根据光源的光谱分布来选择。 方法1 采用任何输出相似于D65／ID65 发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧 光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标淮[IS010977(1993)]o。ID65 相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。 方法2 对于选择方法2，相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。 1．冷白荧光灯应具有(ISO10977) (1993)所规定的输出功率。 2．近紫外荧光灯，其光谱范围为320~400nm，在350~370nm 有最大发射能量；在 320~360nm 及360~400nm 谱带范围内紫外光应具显著的比例。 C．方法 在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr ／m2，直接在药物和制剂之间进行比较。 样品可与经论证过的光化强度系统并排暴露于有效的光化强度下，以确保获得指定的光 暴露，或在用经校正的测光仪／照度仪监测的条件下，持续相当的时间。附录中提供了光化 强度测定方法的例子。
目录 1.目的：--------------------------------------------------------------------2 2.范围：--------------------------------------------------------------------2 3.职责：--------------------------------------------------------------------2 4.内容：--------------------------------------------------------------------2 4.1需做稳定性试验的样品范围：----------------------------------------------2 4.2需做稳定性试验的样品包装：----------------------------------------------2 4.3稳定性试验的考察量： ----------------------------------------------------3 4.4稳定性试验频率：---------------------------------------------------------3 4.5稳定性试验方式及条件：---------------------------------------------------4 4.6稳定性试验检验方法及考察项目：-------------------------------------------5 4.7稳定性试验前准备：-------------------------------------------------------5 4.8稳定性试验检测：--------------------------------------------------------5 4.9稳定性试验后的总结：-----------------------------------------------------6 4.10有效期的计算：---------------------------------------------------------6 5.参考资料：----------------------------------------------------------------7 6.附件：--------------------------------------------------------------------7 1.目的：建立稳定性试验管理程序，考察公司药品在加速试验和长期试验中随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和考察检验方法提供科学依据，同时通过试验确立药品的有效期，以及中间产品、半成品贮存期。 2.范围：适用于公司内所有品种的成品以及中间产品、半成品的稳定性试验。 3.职责： 3.1稳定性试验管理人员负责对稳定性试验样品的日常管理，对试验到期品种的稳定性进行评价报告，并对相关记录汇总归档； 3.2质量控制部部长指定的化验人员负责按计划定期试验及检验； 3.3质量控制部部长对本管理程序的实施负责，对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。 3.4质量保证部部长负责审核稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。 3.5质量负责人负责批准稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。 3.6药品放行受权人应了解稳定性试验报告的结果，并根据相关的稳定性试验结果履行产品的放行程序。 4.内容：
摘要：xxx是，研究其稳定性是在考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。本试验采用高温、高湿、光照等试验方法，通过测定其含量，得出其稳定性较好，产品有效期以上，暂定其有效期为年。 关键词：稳定性试验、xxx、 正文 1 前言 1.1 xxx简介 1.2 xxx生产工艺（如工艺保密，可改为质量标准） 1.3 取样信息： 批号生产日期生产地点批量包装试验类型1.4 稳定性试验指导：化学药物稳定性研究技术指导原则2005年版
2考察项目及检测方法2.1性状 2.1.1 外观 2.1.2 熔点 2.13 水分 等等 2.2 含量测定 检测方法： 样品制备： 实验条件： 2.3 有关物质
3 试验方法 3.1高温试验 试验设备 取本品，在60℃条件下放置10天，于第5天、第10天取样，检测相关指标。 3.2高湿试验 试验设备 取本品，于25℃、RH90%±5%条件下放置10天，在第0天、第5天和第10天取样检测。 3.3光照试验 取本品，在光强度为4500lx的光源下，距光源30cm，放置10天，在0天、5天和10天取样测定。 3.4加速试验 试验条件 包材类型、来源及相关证明文件 项目容器 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 取采用包装的三批次样品，试验条件为
40℃±2℃、RH75%±5%，试验时间从开始，为6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样检测。 3.5长期试验 试验条件 包材类型、来源及相关证明文件 项目容器 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 取采用包装的三批次样品，试验条件为25℃±2℃、RH60%±10%，试验时间从开始，取样时间点为第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。（如为阶段性试验报告，可如下描述：试验时间从开始，已完成月试验，接下来将持续到年月，此报告为阶段性试验报告。）
新原料药和制剂的稳定性试验 ICH 三方协调指导原则 （1993年10月27日 ICH 指导委员会通过） 前言 本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。 本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。 对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。 本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。 目的 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。范围 本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。 本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。 原料药 总则 原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。 强力破坏试验 强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定
性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。 正规研究 主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。 批的选择 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。 试产规模 生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。 试验步骤和试验标准 试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。 规范 根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。 试验放置条件 研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。
ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验 ICH 三方协调指南 1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次 1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订， 并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。 本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。 1．序言 1．1 指南的目的 本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需 要的稳定性资料。它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。 本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的 科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。1．2 指南的使用范围 本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。本指南通常不寻求包括简略申请、 变更申请或临床试验申请等所递交的信息。 本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。 1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间 是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。世界 上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。本指南描述了I 和 II 气候带。下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个 地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。 2．指南 2．1 原料药 2．1．1 通则 原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。 2．1．2 强制降解试验强制降解试验有助于鉴别可能的降解产物，它能帮助建立降解途径和分子内在的稳定性，并验证所用分析 方法的稳定性指示能力。强制降解试验的特性依据具体原料药和有关制剂的类型。强制降解试验可用单批原料药完成。试验应包括在温度（以10℃为单位增加到加速试验温度之上，如50℃、 60℃等）、适当的湿度（如75%的相对湿度或更高）、氧化和光照作用下对原料药的影响。试验还应通过在溶液 或悬浮液情况下，在较宽的pH 值范围，评估原料药对水解的变化情况。光稳定性应该是强制降解试验主要的 组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有描述。 在强制降解试验条件下，检测降解产物对建立降解路径和开发、验证适当的分析方法是有用的。但是，如 果已经证明降解产物不会在加速或长期贮存条件下形成，那么对它的鉴别检查可能是没必要的。 来源于这些研究的结果构成了提交给药政管理机构信息的主要组成部分。 2．1．3 批号的选择正式的稳定性研究数据至少包括最初的三批原料药。这些批至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产
附件２ 化学药物（原料药和制剂)稳定性研究 技术指导原则（修订) 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期,并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则,其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NＤA/ＡNDA,Ｎew ＤrugＡｐplｉcaｔion/Ａbbreviaｔｅd New Drug Aｐｐlicaｔiｏn)。其他如创新药(NCＥ,New Ｃhem ｉcal Ｅｎtity）的临床申请（IND,Inｖestiｇational NeｗＤrｕg Ａｐpｌication）、上市后变更申请（VariatiｏｎApｐｌicatｉon）等的稳定性研究,应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑,其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路
（一)稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分,其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性,主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,还应根据其具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验;如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解,故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他