氯氮平的最佳血浓度

我院6464例氯氮平血药浓度日常监测结果分析黄敏芳;张巧真;唐亚芳【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》【年(卷),期】2017(027)007【总页数】4页(P615-618)【关键词】氯氮平;血药浓度;推荐剂量【作者】黄敏芳;张巧真;唐亚芳【作者单位】浙江省宁波市康宁医院药剂科宁波315201;浙江省宁波市康宁医院药剂科宁波315201;浙江省宁波市康宁医院药剂科宁波315201【正文语种】中文氯氮平是第一个用于临床的非典型的抗精神病药，属二苯并二氮卓类药，是20世纪90年代国内治疗精神分裂症的最常用药物之一。

氯氮平对阳性、阴性症状疗效都较显著，且很少产生锥体外系症状（EPS），是迄今为止唯一一个不引起治疗相关性迟发性运动障碍的抗精神病药[1]。

由于氯氮平有引发粒细胞缺乏症等副作用，目前各国治疗指南已不将氯氮平作为精神分裂症的首选药物，仅将其作为难治性精神分裂症的首选药物，据文献[2]报道，其他抗精神药无效或部分有效的难治性精神分裂症病例使用氯氮平治疗，约30%～50%有效。

由于氯氮平在难治性精神分裂症中的地位，当前国内仍然有很多精神分裂症患者在使用氯氮平治疗。

为避免或减少其不良反应的发生，确保临床疗效，实现个体化给药方案，我院多年来一直进行氯氮平血药浓度的日常监测工作。

为阐述不同性别、年龄、给药剂量间氯氮平血药浓度之间的关系，推算氯氮平治疗最佳剂量，指导临床使用，回顾性分析了我院6464例服用氯氮平治疗精神分裂症患者的血药浓度。

1.1 临床资料选择我院2012—2015年监测氯氮平血药浓度病例6464例，其中住院病例5570例，门诊病例894例，男性3587例，女性2877例；年龄12～86岁，平均（44.24±13.24）岁，男性平均年龄（45.16± 13.54）岁，女性平均年龄（43.09±12.77）岁。

用药剂量25～600mg/d，平均（243.74±114.06）mg/d，血药浓度21.32～1989.49ng/mL，平均（442.92±303.06）ng/mL。

& 一、检验项目:钾K(一)正常值:3.5-53mmol/L(二)危急值限值:<2.8mmol/L或>6. 2mmol/L(三)下限值相关疾病:低钾血症,长期进食不足、腹泻、使用排钾利尿剂等(四)下限值健康评估和指导1、评估：临床症状:肌无力,乏力、胸闷不适、食欲不振、腹胀恶心、便秘,重者可有发作性软瘫麻痹性肠梗阻、呼吸肌麻痹导致呼吸困难。

2、健康指导(1)进食含钾丰富的食物:包括肉类、菠菜、花菜、黑木耳、豆类、香蕉、桔子等。

(2)如感觉皮肤湿冷、四肢无力、胸闷心慌等异常,及时告知医护人员(3)多吃蔬菜、水果和多饮水,保持大便通畅,可以预防肠梗阻。

(4)尽量卧床休息,减少不必要的活动若行走不稳,应借助扶手等工具。

(5)如果采取安全防护措施,是预防您跌倒或碰伤,请不要自行解除(6)要了解“防跌倒”的相关事宜。

(五)上限值相关疾病:高钾血症,肾功能衰竭、代谢性酸中毒等。

(六)上限值健康评估和指导1、评估：临床症状:肌无力,胸闷不适,四肢及口周麻木,软瘫,呼吸麻痹,心律失常,可导致窒息、呼吸及心跳骤停。

2、健康指导(1)禁用含钾药物,禁食含钾丰富的食物(见低钾补充食物)。

2)出现胸闷、心慌加重或现四肢松弛性瘫痪等现象,及时告知医护人员。

(3)多饮水,注意观察排尿量,防止尿储留。

余同上“低钾”的健康指导(4)(5)(6)& 二、检验项目:钠Na一)正常值:136-146mmol/L(二)危急值限值:<120mmol/L或>160mmol/L(三)下限值相关疾病:低钠血症,为低渗性脱水。

长期低盐饮食,幽门梗阻,呕吐,腹泻,反复使用利尿剂,慢性肾衰竭,大量出汗等(四)下限值健康评估和指导评估：临床症状:软弱乏力,恶心呕吐,头痛嗜睡等2、健康指导(1)口服盐水或在食物中添加盐份、咸菜等,不宜过多饮水。

(2)了解低钠血症的原因及症状,配合各项检查与治疗。

余同上“低钾”的健康指导(4)(5)(6)。

氯氮平结构氯氮平(clozapine)又名长效氯氮平，为一种新型长效的5-羟色胺（ 5-HT）再摄取抑制剂，属于第三代抗精神病药物。

本品主要用于治疗重性抑郁障碍( MDD)、广泛性焦虑障碍和部分抗抑郁药物难治性抑郁症。

氯氮平的分子式为c8h14n2，分子量为254，属于碱性药物。

临床上常以其化学结构来命名。

如：阿洛哌唑(aloprazene，阿立哌唑)、阿立哌唑、阿曲库铵、安非他酮、苯扎托品、萘乙酸、托洛沙酮、利培酮等。

氯氮平可单独使用，也可与抗精神病药物(如利培酮)或抗焦虑药物(如安非他酮)联合使用。

氯氮平的作用特点为选择性的抑制5-羟色胺重摄取，此外还能减少去甲肾上腺素和多巴胺重摄取，而5-羟色胺是脑内主要的去甲肾上腺素能神经递质。

氯氮平的药理作用，根据服药后的动物生化指标，大鼠实验提示，氯氮平对哺乳类动物脑内5-羟色胺重摄取有抑制作用，其强度约为氟哌啶醇。

氯氮平在人体血浆中的浓度可达到血浆峰浓度的4～5倍，其清除半衰期约为13～18小时。

氯氮平口服后吸收迅速，大约1～3小时血药浓度达到峰值，其生物利用度约为50%，血浆蛋白结合率约为95%，口服后几乎完全以代谢产物形式从尿中排泄。

氯氮平进入体内后很快代谢成活性代谢产物(氯氮平酸和氧氮平酸)，活性代谢产物经尿液排出体外，半衰期约为6小时。

但是原形药物只占口服剂量的5～10%。

氯氮平在肝脏中经水解及氧氮平化等作用后，最终代谢为活性代谢产物，后者经尿液排出体外，半衰期为24小时。

所以，用药应遵医嘱，要按时用药，切不可因为自己感觉良好，擅自停药或增加药量。

氯氮平用药时间长了，患者对药物产生耐受性，导致病情反复，故需要定期检查肝功能，并随时调整用药剂量。

氯氮平治疗剂量对不同种族的药物相互作用，目前尚未确定，但是，小鼠和大鼠口服剂量的150mg/kg氯氮平没有显著影响，在人类长期使用时，观察到的最大血药浓度未超过50μg/ml，最大尿中排泄量未超过38μg/24小时，其他尚无显著差异。

【适用症】氯氮平片不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。

适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。

也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。

对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用氯氮平片可能有效。

氯氮平片也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。

因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。

【注意事项】1、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。

2、中枢神经抑制状态者慎用。

尿潴留患者慎用。

3、治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。

4、定期检查肝功能与心电图。

5、定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。

6、用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

7、用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

【用法与用量】口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。

维持量为一日100~200mg。

【禁忌症】严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。

对氯氮平片过敏者禁用。

【儿童用药注意事项】12岁以下儿童不宜使用。

【孕妇、哺乳期妇女用药注意事项】孕妇禁用。

哺乳期妇女使用氯氮平片期间应停止哺乳。

【老年人用药注意事项】慎用或使用低剂量。

【不良反应】1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。

2、常见食欲增加和体重增加。

3、可引起心电图异常改变。

可引起脑电图改变或癫痫发作。

4、也可引起血糖增高。

5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

【药物相互作用】1、氯氮平片与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。

2、氯氮平片与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。

3、氯氮平片与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。

氯氮平治疗精神分裂症血药浓度与剂量,疗效及付反应关系...盛小奇;华卡
【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》
【年(卷),期】1990(016)002
【摘要】51例精神分裂症病人随机分为两组:氟氮平低剂量组(300mg/日),高剂量组(600mg/日)。

疗程4周。

用BPRS及TESS量表进行分析。

高效液相色谱法测定氯氮平血浆浓度。

结果表明:(1)氟氮平血浓与剂量呈中等程度正相关(P0.05);(3)高剂量组付反应明显大于低剂量组(P0.05);(6)女性平均血浓高于男性(P<0.01);(7)推荐单用氯氮平治疗精神分裂症的合宜血浆范围为300—600ng/ml。

【总页数】2页(P90-91)
【作者】盛小奇;华卡
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R749.305
【相关文献】
1.在氯氮平治疗精神分裂症病人中第2周血药浓度与第4周疗效的关系 [J], 朱新凤;孙旦晖;高小宁;肖红;张石宁;喻东山
2.奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量与临床疗效、不良反应的相关性分析 [J], 龚坚;宋伟明
3.氯氮平治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效及不良反应的关系 [J], 石向群;李红;李卫东
4.氯氮平治疗精神分裂症疗效与血药浓度的关系 [J], 陈刚;姜维林
5.氯氮平治疗难治性精神分裂症血药浓度与临床疗效的关系 [J], 杨福收;吕路线;郭志华;徐建强;魏平
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吸烟降低精神药物浓度[综述]吸烟降低精神药物浓度汪春运(南京医科大学附属脑科医院,南京,210029)本文复习了吸烟对精神药物浓度的影响,发现吸烟显着降低氟奋乃静,氟哌啶,氯氮平,奥氮平,齐拉西酮,丙咪嗪,氯丙咪嗪,氟伏沙明,度洛西汀,米氮平,曲唑酮和拉莫三嗪血浓度;吸烟有可能降低氯丙嗪,利培酮,文拉法辛,阿普唑仑,氯羟安定,地西泮血浓度;吸烟不降低三氟啦嗪,奎硫平,阿立哌唑,阿米替林,去甲替林,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,西酞普兰,安非他酮,卡马西平,丙戊酸钠,加巴贲丁,碳酸锂,三唑仑,咪达唑仑,艾司唑仑,唑吡坦血浓度,现综述如下.有研究表明…,吸烟诱导肝脏微粒体细胞色素P450的1A1,1A2和2El酶,理论上讲,吸烟能降低经此酶代谢的口服药血浓度.相反,当戒烟时,1A1,1A2,2E1酶功能由升高回归正常,经此酶代谢的口服药血浓度由降低回到正常.1抗精神病药1.1典型抗精神病药氯丙嗪,氟哌啶醇和三氟啦嗪经1A2酶代谢,吸烟诱导1A2酶,理论上降低这些药物的血药浓度.1.1.1氯丙嗪研究发现,吸烟倾向降低氯丙嗪血药浓度.如一项研究发现,与不吸烟者(n=9)相比,吸烟者(n=8)服用氯丙嗪的达峰浓度和曲线下面积分别低24%和36%,但因样本较小,差异不显着.吸烟增加清除率.研究显示…,慢性精神分裂症病人单一服用氯丙嗪时,氯丙嗪清除率平均为127L?h～,如果吸烟,则升至175L?h～;如果既吸大麻又吸烟,则进一步升至263L?h～,推测是氯丙嗪经1A2酶代谢,大量吸烟诱导1A2酶,从而增加氯丙嗪的清除率.吸烟降低思睡率.给130例不吸烟者,120例轻度吸烟(&lt;20支?d)者和72例大量吸烟者(&gt;20支.d)服氯丙嗪比较引起的思睡率,结果发现…,思睡率以不吸烟者最高(16%),轻度吸烟者次之(11%),大量吸烟者最低(3%),可能是因E—mail:****************85-为:(I)吸烟诱导IA2酶,加快氯丙嗪代谢,降低氯丙嗪血药浓度;(2)尼古丁本身就有唤醒效应.戒烟升高血药浓度.1例25a服氯丙嗪的精神分裂症病人以前每天吸烟4O支时,氯丙嗪血浓度仅10g?L～,突然戒烟后,I周内血药浓度升至106g?L一….1.1.2氟哌啶醇吸烟降低氟哌啶醇血浓度.调查50例服氟哌啶醇的精神分裂症病人(23例吸烟,&gt; 1包?d),结果发现,吸烟比不吸烟者的氟哌啶醇和还原氟哌啶醇血浓度显着低,氟哌啶醇清除率显着高,吸烟者/不吸烟者的氟哌啶醇清除率之比为1.44:1,但两组临床大体印象量表评定差异无显着性,提示吸烟者可能需稍高的氟哌啶醇剂量….吸烟不影响高剂量氟哌啶醇血浓度.有研究调查43例服氟哌啶醇的精神分裂症病人(26例吸烟),当氟哌啶醇低于0.5mg?kg/d(如60kg体重的病人服氟哌啶醇&lt;30mg?d)时,吸烟者比不吸烟者的氟哌啶醇稳态浓度低;而当氟哌啶醇高于0.5mg?kg/d(如60kg体重的病人服氟哌啶醇&gt;30mg?d)时,吸烟者与不吸烟者的氟哌啶醇稳态浓度差异无显着性,可能是当高剂量时,还原氟哌啶醇浓度因饱和而向氟哌啶醇转化更多. 1.1.3三氟啦嗪给l3例吸烟(&lt;1包?d)和44例不吸烟男性单次服三氟啦嗪5mg,吸烟者与不吸烟者的达峰浓度,曲线下面积和清除率均差异无显着性,提示吸烟不影响三氟啦嗪血浓度….1.1.4氟奋乃静分析18例口服氟奋乃静(7例吸烟)和22例肌肉注射氟奋乃静癸酸酯(10例吸烟)病人.在氟奋乃静组,吸烟比不吸烟者的剂量差异无显着性,但血药浓度显着降低,清除率显着升高.吸烟/不吸烟的氟奋乃静清除率之比为1.67:1;在氟奋乃静组,吸烟比不吸烟者的清除率高,吸烟/不吸烟的氟奋乃静清除率之比为2.33:1-】].故吸烟者要达到与不吸烟者相同的氟奋乃静血浓度,需用更大的氟奋乃静剂量.1.2不典型抗精神病药氯氮平,奥氮平经1A2酶代谢,吸烟诱导1A286?酶代谢,理论上可降低这两种药物的血药浓度].1.2.1氯氮平男性吸烟降低氯氮平血浓度J.给148例服氯氮平12.5—700mg?d至少8d的精神分裂症病人测氯氮平血浓度,吸烟比不吸烟者的平均氯氮平血浓度显着降低,当男女分开分析时,只有男性吸烟比不吸烟者的氯氮平血浓度显着低(平均低67%),而女性吸烟与不吸烟者差异无显着性,可能是因为女性的1A2酶活性较低,对吸烟的诱导效应不敏感所致J.氯氮平治疗难治性病人戒烟可能影响疗效.年轻男性难治性精神分裂症患者如果吸烟,即使用氯氮平&gt;900mg?d一治疗,依然无效j.因此,对氯氮平治疗难治f生精神分裂症病人时应先评价其是否吸烟.如果吸烟,戒烟可升高氯氮平浓度,提高疗效.中断吸烟诱发癫痫大发作.1例服氯氮平病人原来吸烟1.5包?d～,这种情况已持续5a,突然中断吸烟3周,引起癫痫大发作….推测在中断吸烟后,诱导lA2酶效应需3周才能回到初始状态,此时如果氯氮平血浓度升高,会导致癫痫大发作.1.2.2利培酮回顾性研究¨(92例病人,32例吸烟)报告,女性和不吸烟者比男性和吸烟者服利培酮的日剂量显着低(P&lt;0.05).意味着吸烟者比不吸烟者治疗需要的利培酮日剂量高,暗示吸烟者可能比不吸烟者的利培酮血浓度低.1.2.3奥氮平吸烟降低奥氮平血药浓度.奥氮平主要经1A2酶代谢为l0一和4一N一去甲奥氮平,经黄素一氧合酶3代谢为奥氮平N一氧化物,次要经2D6代谢为2一羟甲基奥氮平.吸烟诱导1A2酶,降低奥氮平血药浓度11.Botts等(2008)研究表明,采用同等剂量奥氮平治疗吸烟者比不吸烟者的奥氮平浓度低41%_3J.从理论上讲,吸烟者需要增加奥氮平剂量.但实际上,目前不推荐吸烟者增加奥氮平剂量.吸烟降低奥氮平疗效.Berk等(2008)汇集了3项随机双盲对照双相躁狂试验,比较吸烟者与不吸烟者的临床反应,这3项试验分别是奥氮平(/’t=70)比安慰剂(=69)治疗3周;奥氮平(n=234)比氟哌啶醇(7/,=216)治疗12周;奥氮平(=125)比丙戊酸钠(=126)治疗47周.结果第2和第3个试验表明,不吸烟者的奥氮平治疗效果好.第1个试验显示两者的奥氮平治疗效果差异无显着性J.1.2.4奎硫平奎硫平主要经3A4酶代谢,吸烟不影响3A4酶.故吸烟不影响奎硫平的药动学参数¨J.1.2.5齐拉西酮Cherm~i等(2008)给370例病人中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2010.19(2):85—89 服齐拉西酮,中位数剂量为120mg?d(范围:20—320mg?d),并测定齐拉西酮血药浓度,结果发现,吸烟女性比不吸烟女性的齐拉西酮浓度/剂量之比(称为剂量标准化浓度)低J.1.2.6阿立哌唑阿立哌唑主要经2D6酶代谢,次要经3A4酶代谢,吸烟不影响2D6和3A4酶,故吸烟对阿立哌唑浓度无显着性影响o.2抗抑郁药2.1三环抗抑郁药阿米替林,氯丙咪嗪,丙咪嗪经1A2酶代谢,吸烟诱导1A2酶,理论上可能降低这些药物的血药浓度¨】. 2.1.1阿米替林或去甲替林多数研究未发现,吸烟与阿米替林或去甲替林血浓度有显着相关.Ziegler等(1977)研究了65例抑郁症病人,35例服阿米替林(18例吸烟,至少10支?d),30例服去甲替林(19例吸烟),剂量50—200mg?d..,结果发现,吸烟组与不吸烟组的三环抗抑郁药稳态浓度以及阿米替林转化为去甲替林的率差异无显着性¨. Rickels等和Norman等也得到类似结论.但Linnoila等结论恰好相反,给88例抑郁症病人单服去甲替林(23例吸烟)或阿米替林联合去甲替林(17例吸烟)至少7d,吸烟比不吸烟者的去甲替林和阿米替林+去甲替林血浓度显着低(P&lt;0.05)….根据以上资料,吸烟对阿米替林和去甲替林的血药浓度影响总体上不大,故当吸烟者服阿米替林或去甲替林时,无需调整剂量.尽管从理论上讲,阿米替林也经1A2酶代谢,吸烟诱导1A2酶,却不对阿米替林血浓度产生显着影响,说明阿米替林经1A2酶代谢只是次要途径.2.1.2丙咪嗪给22例吸烟和不吸烟抑郁症病人服丙咪嗪3.5mg?kg/d(如体重60kg的病人则为210mg?d),比较其丙咪嗪稳态浓度,每天吸15支烟或6支雪茄以上称为吸烟者,既往4个月内根本不吸烟称为不吸烟者,结果发现,吸烟比不吸烟者的丙咪嗪血药浓度显着低,提示吸烟者可能需更高的丙眯嗪剂量….2.1.3氯丙咪嗪研究了67例抑郁症病人(38例吸烟),90%的吸烟者和68%的不吸烟者完成该研究,提示吸烟比不吸烟者的氯丙咪嗪耐受性好,平均氯丙咪嗪血浓度显着低,但去甲氯丙咪嗪浓度差异无显着性.提示要么是吸烟诱导产生羟基化氯丙咪嗪的酶(而不是诱导产生去甲氯丙咪嗪的酶),要么是吸烟既诱导产生去甲氯丙咪嗪的酶,又中国药物依赖性杂志(ChinJDrul~Del~nd)2010.19(2):85.二诱导消除去甲氯丙咪嗪的酶….可是,分析147例服氯丙咪嗪25—200mg?d的抑郁症病人(50例吸烟),发现吸烟者增加去甲基化,而不改变羟基化能力,提示吸烟是既诱导产生去甲氯丙咪嗪的酶,又诱导消除去甲氯丙咪嗪的酶J.2.2选择性5一羟色胺回收抑制剂(SSRIs)2.2.1氟伏沙明氟伏沙明经1A2酶代谢,吸烟诱导1A2酶,理论上降低氟伏沙明的血药浓度.调查12例吸烟者(≥10支?d)和12例不吸烟者单次服氟伏沙明50mg的药动学,结果发现,吸烟比不吸烟者的氟伏沙明曲线下面积和达峰浓度显着低,提示吸烟者比不吸烟者需服更高的氟伏沙明剂量…. 2.2.2其他SSRIs吸烟对氟西汀,舍曲林,帕罗西汀和西酞普兰的效应尚未广泛评价,但这4种药物不通过1A1,1A2和2El酶代谢,估计吸烟不影响这4种药物的血浓度….2.35一羟色胺和去甲肾上腺素双回收抑制剂2.3.1文拉法辛Reis等(2002)给635例住院或门诊病人服文拉法辛325—412.5mg?d～,并测定文拉法辛及其主要代谢物O一去甲文拉法辛,N一去甲文拉法辛和N,0一二去甲文拉法辛的血药浓度, 结果发现,吸烟者比不吸烟者的0一去甲文拉法辛血浓度/剂量之比和N,O一二去甲文拉法辛血浓度/剂量之比显着低,可能会因此降低文拉法辛的功效.2.3.2度洛西汀度洛西汀治疗浓度为20—80?L～.Fric等(2008)测定28例病人度洛西汀的血药浓度,平均52.0Ixg?L±s67txg?L～,其中8例吸烟者的血药浓度平均为24.3/xg?L～4-s18.8tzg? L～,比不吸烟者显着低,可能是度洛西汀经1A2酶代谢,吸烟诱导1A2酶,加速度洛西汀代谢,降低度洛西汀血药浓度.要达到足够的血药浓度,吸烟者比不吸烟者需服用的度洛西汀剂量要高15%].2.4其他抗抑郁药2.4.1米氮平米氮平为四环抗抑郁药,其中s(+)一米氮平经2D6酶代谢.Lind等(2009)收集95例抑郁症病人,用米氮平30mg?d治疗4周,结果发现,吸烟者比不吸烟者的S(+)一米氮平浓度(23:39nmol?L～,P=0.026),R(一)一N一去甲米氮平浓度(39:51nmol?L～,P=0.036)和S(+)米氮平/R(一)米氮平比率(0.28:0.37,P=0.014)显着低,提示米氮平可能也经1A2酶代谢].2.4.2安非他酮安非他酮主要经2B6酶代谢,次要经1A2,3A4,2A6,2C19和2El酶代谢.吸烟诱导87?1A2和2El酶,理论上对安非他酮可能稍有影响.给17例吸烟者(≥10支?d)和l7例不吸烟者单次服安非他酮缓释片150mg,结果吸烟与不吸烟者的安非他酮及其代谢物药动学参数差异无显着性,提示吸烟不显着影响安非他酮及其代谢物的血药浓度….2.4.3曲唑酮43例抑郁症病人(16例吸烟,≥l0支?d)服曲唑酮150mg?d..1—3周,吸烟比不吸烟者的曲唑酮血浓度显着低,m一氯苯哌嗪/曲唑酮的比率显着高,但不升高血浆111一氯苯哌嗪血浓度.提示吸烟既增加曲唑酮转化为m一氯苯哌嗪,又增加m一氯苯哌嗪的清除uj.3心境稳定剂3.1卡马西平吸烟倾向降低男性血药浓度.卡马西平主要经3A4酶代谢,次要经1A2酶代谢,而吸烟诱导1A2 酶,理论上对卡马西平的血药浓度稍有下降.对吸烟男性(n=15)与不吸烟男性(n=16)使用卡马西平的血浓度进行研究发现,吸烟比不吸烟男性的平均卡马西平血浓度低(3.83mg?L～4-s0.89mg?L～:4.85mg?L～4-s1.35mg?L).类似的,吸烟与不吸烟女性的平均卡马西平血药浓度也无差异(4.56mg?L～4-s1.30rng?L～:4.58mg?L一4-s1.66mg?L一,P&gt;0.05),吸烟不影响清除率.给43例病人(33例吸烟)评价吸烟对卡马西平药动学的效应,结果发现,吸烟对卡马西平清除无效应.机制可能是,卡马西平已诱导1A2酶,1A_2酶对吸烟的进一步诱导不再敏感.故吸烟病人无需调整卡马西平剂量¨J.3.2拉莫三嗪Reinherger等(2008)评价44例单服拉莫三嗪的癫痫病人,其中15例吸烟,结果发现,吸烟者比不吸烟者的拉莫三嗪血清浓度/剂量之比显着低(0.0657:0.0785mmol?L一,P=0.0014)¨….3.3其他心境稳定剂丙戊酸钠主要经Ⅱ相葡萄糖醛酸结合代谢,加巴贲丁和锂主要经肾清除,吸烟(至少诱导1A2酶)对这些血药浓度无显着效应….4镇静催眠药4.1三唑仑三唑仑经3A4酶代谢,而吸烟诱导1A2酶,理论上不影响三唑仑代谢.有人收集12例吸烟男性(平均24 支?d一,范围15—30支?d)和12例不吸烟男性,评88?价吸烟对单次服三唑仑0.5mg的药动学影响,结果发现,吸烟者与不吸烟者的三唑仑达峰浓度,达峰时间,半衰期和曲线下面积均无统计学差异¨J.4.2咪达唑仑He等(2006)给54例人类肝微粒体测定咪达唑仑l一羟基化率,并调查吸烟对咪达唑仑1一羟基化的影响,结果发现,吸烟对咪达唑仑1一羟基化率无显着性影响.4.3阿普唑仑吸烟缩短阿普唑仑半衰期.阿普唑仑主要经3A4代谢,而吸烟诱导1A2酶,理论上不影响阿普唑仑代谢.1O例健康男性(5例吸烟,&gt;10支?d)单次服阿普唑仑0.8mg,结果吸烟者比不吸烟者的阿普唑仑清除半衰期显着短(P&lt;0.01),由于吸烟者诱导1A2酶,故I不疑1A2酶涉及阿普唑仑的代谢J.吸烟增加阿普唑仑清除率.给17例健康志愿者(8例吸烟)服阿普唑仑即释片和控释片,结果发现,吸烟者比不吸烟者的阿普唑仑清除率增加1倍.4.4艾司唑仑Aoshima等(2003)给l6例健康志愿男性(7例吸烟)单次口服艾司唑仑4mg,服药后72h抽取血样,评价其精神运动性,结果发现,吸烟组与不吸烟组的药动学参数和精神运动性差异均无显着性.4.5氯羟安定氯羟安定的处置不涉及I相氧化代谢(I相氧化代谢主要为硝基还原和去甲基),只涉及Ⅱ相葡萄糖醛酸结合(Ⅱ相反应主要为葡萄糖醛酸结合和硫酸酯结合).lO例健康吸烟者(平均31支?d)和lO例不吸烟者单次静脉注射氯羟安定2mg,结果发现,吸烟者比不吸烟者的艾司唑仑清除半衰期显着缩短(P&lt;0.05),总清除率稍稍增加(P&gt;0.05).4.6地西泮和利眠宁吸烟降低地西泮和利眠宁的思睡率.吸烟时,尼古丁能抵消地西泮和利眠宁的镇静效应,因此,大量吸烟者比不吸烟者服地西泮和利眠宁时,体验到的思睡较少.644例不吸烟者服地西泮的思睡率为7.9%,289例轻度吸烟者为7.7%,181例大量吸烟者为2.8%,3组思睡率差异有显着性(P&lt;0.05)¨j.216例不吸烟者服利眠宁的思睡率为9.7%,314例轻度吸烟者为6.1%,258例大量吸烟者为3.5%,3组思睡率差异有显着性(尸&lt;0.02).吸烟增加地西泮清除率.给22例老人(11例吸烟,仅1例&gt;10支)和22例年轻人(11例吸烟,中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2010.19(2):85—89有4例&gt;10支)单次静脉注射地西泮5一l0mg,结果发现,年轻人大量吸烟者增加了地西泮的清除率.4.7唑吡坦唑吡坦主要经3A4酶代谢,次要经1A2酶代谢¨引,吸烟诱导13_2酶,理论上可能稍稍降低其血药浓度.Olubodun等(2002)给16例健康女性(22—42a)服唑吡坦5mg,其中5例吸烟,吸烟者比不吸烟者的清除率倾向高(445:345ml?min),半衰期倾向短(1.8:2.7h),但无统计学意义¨引.表1将吸烟降低精神药物浓度的概貌做一归纳,以飨读者.表1吸烟对精神药物浓度的影响中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2010,19(2):85—89?89?5参考文献[1]DesaiHD,SeabohJ,JannMW.Smokinginpatientsreceivingpsyehotropiemedications:apharmaco kineticperspective[J].CNSDrugs,2001,15(6):469—494[2]PapettiF,Morel—PingaultV,BaisseV,eta1.Clozapine—resistantschizophreniarelatedtoanincrea sedmetabolismandbenefitoffluvoxamine:foureaserepots[J].Encephale,2007,33(5):811—818[3]BottsS,DiazFJ,SantoroV,eta1.Estimatingtheeffectsofco—medicationsOilplasmaolanzapinecon centrationsbyusingamixedmodel[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2008,32(6):1453—1458[4]PerkM,NgF,WangWV,eta1.Goingupinsmoke:tobaccosmokingisassociatedwith愀tmatn~ntouteoInesinmania[J].JAffectDisord,2008,110(1—2):126—134[5]Cherm6MD,ReisM,HaggS,eta1.Therapeuticdrugmonitoringofziprasidoneinaclinicaltreatment setting[J].TherDrugMonit,2008,30(6):682—688[6]BachmannCJ,Rieger—GiesA,Heinzel—GutenbrunnerM,rgevariabilityofaripiprazolea nddehydroaripiprazole serumconcentrationsinadolescentpatientswithschizophrenia[J].TherDrugMonk,2008,30(4):462—466[7]ReisM,LundmarkJ,Bji~rkH,eta1.Therapeuticdrugmonitoringofracemicvenlafaxineanditsmain 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氯氮平是第二代抗精神病药物，用于难治性精神分裂症患者的治疗。

氯氮平仅有口服制剂，服用后约3.2 h（1 ~ 4 h）达血浆峰浓度，生物利用度个体差异较大，平均约50% ~ 60%，有肝脏首过效应，半衰期12 ~ 16 h，蛋白结合率94%[1]。

氯氮平的治疗药物浓度范围在350 ~ 600 ng·mL-1，高于600 ng·mL-1时，患者将出现较多的不良反应[1-2]。

氯氮平的血药浓度个体差异很大，同一剂量下患者血药浓度差异可达50倍[3]。

本研究回顾性收集本院2019年住院精神分裂症患者氯氮平的给药剂量和血药浓度数据，考察血药浓度/剂量比（plasma concentration/dose ratio，C/D）的影响因素，为个体化治疗提供参考。

1　资料与方法1.1　资料来源通过HIS系统获取我院127例精神分裂症患者的病历资料，收集整理上述患者一般资料、氯氮平给药剂量及联合用药等信息。

纳入标准：①住院患者，有良好用药依从性；②初次服用氯氮平，给药时间大于1周，调整用药剂量后至少4 d（氯氮平半衰期12 ~ 16 h，血药浓度经4 ~ 5个半衰期可达稳态），清晨给药前测定血药浓度；③无其他氯氮平在精神分裂症患者中血药浓度/剂量比的影响因素研究陈英颖，孙赓冰，许德河，王美娟，林雪菜（台州市第二人民医院药剂科，浙江台州 317200）[摘要]　目的：探讨精神分裂症患者口服氯氮平后血药浓度/剂量比（C/D）的影响因素，为个体化治疗提供参考。

方法：采用回顾性研究的方法，收集我院2019年氯氮平血药浓度监测结果220份，分析患者的年龄、性别、N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比、联合用药对氯氮平C/D值的影响。

结果：氯氮平血药浓度均值为（331.58±196.93）ng·mL-1，氯氮平C/D均值为（1.69 ±0.99）ng·mL-1·mg-1·d-1；女性组氯氮平C/D值高于男性组（P < 0.05）；60岁及以上患者氯氮平C/D值高于40 ~ 59岁患者（P < 0.05），40 ~ 59岁患者氯氮平C/D值高于20 ~ 39岁患者（P < 0.05）；联用利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑、奋乃静、丙戊酸、氯硝西泮与未联用上述药物间有显著性差异（P < 0.05）。

卡马西平血药浓度分析方法及操作步骤A B临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL取血清200μL,加甲醇20μL 加卡马西平液(70.0μg/mL)20μL加内标安定液(89.6μg/mL)10μL混匀，加乙醚5mL旋涡震荡2min，离心3min(3000r/mL)取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中55℃水浴中挥干加甲醇：水(70∶30)200uL溶解4000r/min离心5min ，转移上清液至进样瓶色谱条件：zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v)柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm结果：卡马西平t=4.01,u=600；安定t=9.78,u=660总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。

安定血药浓度分析方法及操作步骤A B临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL取血清200μL,加甲醇20μL 加安定标准溶液(89.6μg/mL)20μL加内标卡马西平液(70.0μg/mL)10μL混匀，加乙醚5mL旋涡震荡2min，离心5min(3000r/mL)取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中45℃水浴中氮气吹干加甲醇水(60∶40)200uL溶解离心2min,取20uL进样色谱条件：zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v)柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm结果：卡马西平t=4.01,u= ；安定t=9.78,u=总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。

A B临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL取血清200μL，加甲醇20μL 加苯巴比妥液(236μg/mL)20μL加内标卡马西平液(53.6μg/mL)15μL混匀，加乙醚5mL旋涡震荡2min，离心3min(3000r/min)取乙醚液4.6ml到另一10mL玻璃管中55℃水浴中挥干加200uL甲醇水(70:30)溶解4000r/min离心5min，转移上清液至进样瓶色谱条件：zorbax XDB-C18柱流动相：甲醇∶水＝45∶55(v/v)柱温：30℃；流速：1mL/min；检测波长：220nm结果：苯巴比妥t=4.856,u=710；卡马西平t=12.353,u=620总结：检测波长220nm较240nm峰面积响应值高出两倍。