浙江大学医学院附属第二医院

临床试验方案首页临床批件号：MVI阳性HCC患者根治术后行TACE治疗有效性的随机对照临床试验临床研究组长单位：浙江大学医学院附属第二医院临床研究负责人：李江涛临床研究参加单位：浙江大学医学院附属第二医院普外科临床研究申报单位：浙江大学医学院附属第二医院试验负责人：日期：版本号：2.0研究方案1 研究背景肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，男性较女性好发。

在全世界范围内，HCC是男性第二大肿瘤相关性的死亡原因。

肝癌的治疗方式多种多样，包括手术、肝移植、无水酒精注射、冷冻治疗、放疗、生物治疗、局部消融等。

手术切除是目前治疗HCC的主要根治性手段，但是术后高复发率和高转移率使得手术治疗结果不令人满意。

经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是治疗肝癌及预防术后复发的常用手段，它可使化疗药物在局部肿瘤组织中集聚，但并不明显提高全身循环中的药物浓度。

另外，栓塞肝动脉可以阻断肿瘤血供、抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤缩小坏死，但对正常肝组织血供影响较小。

此外，有的栓塞剂还同时具有化疗、放疗等作用。

因而，TACE除了能阻断肿瘤血供外还可直接杀伤肿瘤细胞。

但是根据国内外相关文献及研究报道，TACE的治疗效果仍有一定争议。

目前尚无针对HCC的明确的TACE指南，多数情况下根据临床医师的经验选择性进行TACE，可疑复发即行TACE，并且根据临床实际决定TACE次数。

肝癌根治术后影响复发和生存的危险因子有很多，比如手术切除范围、肿瘤大小、浸润程度等，最新的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分级系统认为微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是单发性肝癌的术后重要不良预后指标之一，但目前MVI只能通过术后标本的病理检查才能被发现。

另外，目前缺乏MVI阳性患者在肝癌根治术后进行TACE治疗是否能够有效预防肝癌复发或转移的循证医学证据。

2 研究目的本研究拟对MVI阳性肝癌患者行根治术后能否从TACE治疗中受益进行探讨。

3 研究设计3.1试验设计采用随机对照试验设计方法。

3.2分组及样本量计算我们采用非劣效性设计。

根据相关文献报道，目前MVI阳性患者在肝癌根治术后行TACE和不行TACE的5年复发率分别为74.2%和87.9%，α对应统计检验的显著性水平（在此取0.05），单侧5%对应正态分布分位数1.645；β代表II类错误水平（在此取0.2，相当于检验把握度为80%），δ（检验界值）根据临床经验取15%，代入公式n=2×(Uα+Uβ)2×P(1-P)／δ2，并考虑20%的脱落率计算，每组需要的例数为106例，两组共计212例。

采用计算机随机分组，具体分组方案如下：（1）试验组：肝癌根治术后行2次相同方案TACE，并随访观察。

（2）试验亚组：肝癌根治术后进行1次TACE，第2次TACE之前出现复发或转移。

（3）对照组：肝癌根治术后不进行TACE，仅随访观察。

3.3试验步骤见附件，临床试验流程图。

4 病例选择4.1诊断标准（1）HCC及MVI病理诊断标准：参见《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）》。

（2）肝癌根治术标准：①肉眼所见（包括术前检查发现）肿瘤完全切除；②肝切缘与肿瘤最小距离大于2cm；③肝切面无肉眼和镜下血管癌栓；④肿瘤包膜完整者不受第二条标准限制；⑤对于肝内两个瘤灶者，如可明确为多克隆起源且符合前述标准者；⑥术前甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）阳性者，术后AFP短期内转阴者。

4.2入选标准1.年龄18-75周岁，性别、民族、宗教、地域等不设限制。

2.1月前行肝癌根治术治疗，术后病理诊断为HCC，且MVI阳性。

3.不合并其他系统恶性肿瘤。

4.TACE治疗前肝脏MRI检查未发现复发和转移证据。

5.受试者知情同意，理解并愿意配合试验方案，签署相关文件。

4.3病例排除标准有以下条件之一者不能入选参加本次试验：1.肝癌根治术前曾行任何抗肿瘤治疗。

2.病理诊断非HCC者。

3.病理诊断非MVI阳性者。

4.有大血管侵犯者。

5.术后恢复差，有单器官或多器官功能衰竭者。

6.首次TACE前发现转移或复发，或研究者判断不宜接受TACE治疗者。

4.4病例剔除标准1、接受本试验方案后未经允许使用药物、手术、射频等其他治疗方案者。

2、意外死亡者，如车祸、地震等不可预知灾难造成非该疾病死亡者。

剔除者数据可存档，做好标记，用以统计分析非该项研究的复发、生存等结果。

5 治疗方案5.1操作方式：用Seldinger改良技术常规穿刺左侧或右侧股动脉，将微导管超选至肝左或肝右动脉行TACE 方案。

5.2疗程：2次同方案TACE。

第1次为肝癌根治术后1个月，方式见上。

根据患者肝功能及全身情况，选择药物种类及药量行TACE治疗。

第2次为第1次TACE术后1个月，具体方案及药物剂量同第1次TACE方案。

6 临床试验步骤对拟纳入的病例，事先诊察病史、症状、体征等情况，取得本人的知情同意并签署知情同意书，按要求认真填写《研究病历（病例报告表）》，记录患者的性别、年龄、身高、体重、病史、症状、体征、病理结果、TNM 分期等内容，检查并记录TACE术前、术后肝功能（TBill、AST、ALT、Alb等）、肿瘤指标（AFP等）、肝胆胰脾B超、肝脏MRI等检查结果，对照组复查时间及次数同试验组。

按照试验要求，研究拟以5年为限，并以肝癌根治术当天为第0天，分别在第1、2、3、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60个月进行复诊，术后1月行肝脏MRI检查未发现复发或转移则纳入本研究，试验组患者完成1次TACE但未行第2次TACE时发现复发或转移，或患者不愿意再行TACE，或研究者认为患者不宜再行第2次TACE，或者没有符合剔除标准的情况出现，记录为次要终点1；完成2次同方案TACE后没有符合剔除标准的情况出现，但复查有复发或转移记为首要终点（复发标准见下文），否则随访至病人死亡或研究截止时间，记录为次要终点2（见下文）。

对照组患者如没有符合剔除标准的情况出现，以发现复发或转移时记为首要终点，否则随访至次要终点2。

所有结果记录在《病例报告表》中，作临床疗效评价及安全性评估，并观察记录不良事件发生情况。

如受试者不能来院复查，则通过电话、邮件等随访方式进行，确保信息的准确性。

7 疗效及安全性评定7.1 观测指标7.1.1诊断性指标肿瘤指标、肝脏B超、肝脏增强CT、肝脏增强MRI。

7.1.2疗效性指标（1）主要疗效指标：试验组和对照组无复发生存时间。

（2）次要疗效指标：试验组和对照组总生存时间。

7.1.3安全性指标（1）试验中出现的不良事件，密切访视术后可能出现的过敏、栓塞后综合征等不良反应、手术并发症。

（2）一般体检项目（包括体温、静息心率、呼吸、血压等）。

血常规、肝功能（TBill、AST、ALT、Alb 等）、肿瘤指标、胸片、肝胆胰脾B超等。

（3）以不良事件发生率为主要安全性评价指标。

7.2 疗效评定标准7.2.1首要终点肝癌复发或转移。

据美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）肝癌诊断标准，患者术前AFP阴性，在术后一段时间后转为阳性（>200 ng/ml），或术前为阳性，术后转阴后再次转阳性，并且肝脏增强MRI提示肝癌，可以考虑肝癌复发；而对于不能确定性质的肝内占位，则继续进行随访，如占位继续变大则考虑肿瘤复发，并以最早发现占位的时间为复发时间；如影像学检查均未发现肝脏占位性病变，但术后血清AFP持续上升高于400μg/L，并排除活动性肝病或妊娠，也可认为肝癌术后复发。

复发时间记录为从肝癌根治手术日至诊断肿瘤复发日。

7.2.2次要终点1：完成第1次TACE但未行第2次TACE，发现转移或复发，或经研究者评估后认为不宜再行TACE，或患者不愿意再行TACE。

7.2.3次要终点2：随访至受试者死亡时间或研究截止时间。

总生存时间记录为从肝癌根治手术日起至次要终点2时间。

7.2.4安全性评估比较治疗前后体格检查及实验室检查的变化情况；比较各组试验过程中不良事件和不良反应发生率。

汇总后进行统计学分析，p<0.05认为具有统计学差异。

8 不良事件记录及呈报治疗期间发生的非严重不良事件的信息应该记在临床试验观察表（Case Report Form，CRF）上，所有的严重不良事件将记录在CRF的严重不良事件报告表中。

本研究中极少部分患者术后可能出现严重的肝肾功能衰竭；可能出现化疗药物过敏反应、栓塞后综合征等不良反应。

针对上述可能情况，我们会在术前充分评估肝肾功能，围手术期间加强肝功能监测及药物对症治疗，术中仔细、谨慎操作，运用科学合理的操作流程，降低穿刺操作并发症。

加强与相关科室（如放射科等）的密切联系；若发生不良事件，第一时间向科室及医院主管领导汇报，并在规定时间内向院网上汇报。

9 数据管理与统计分析9.1数据记录和审核观察数据将由经治医生记录在病例报告表中，并保证数据记录及时、完整、准确、真实。

表格将用黑色（或蓝黑色）签字笔填写，任何修改都由相关人员进行，然后签字和标明日期，修改不得覆盖原始记录，如可能则将相关化验单复印后粘贴在CRF后面的附页中。

9.2数据录入建立数据录入程序及数据库，供统计分析使用。

10 知情同意受试者实施研究步骤前必须获得书面的知情同意，告知患方研究相关的具体内容，详见知情同意书。

获取知情同意的具体流程包括：由主管医生详细告知患方疾病特点、治疗方案及相关风险，患方对此研究的相关过程及风险充分知晓、充分理解后，由患者本人或具有民事行为能力的法定监护人签署知情同意书。

附件操作流程图。