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21 钙通道阻滞药-11-20(完整)

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钙通道阻滞药-11-20(完整)

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1（175 kDa）
L型钙通道
2（143 kDa）
主要功能单 位
I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区
（ 54 kDa）
协同或调控 1亚单位功能
（ 30 kDa）
（ 27 kDa）
亚型
L T N P Q R
分布 Heart, Nerve
Heart, Nerve
Nerve
小脑浦氏细 胞 小脑颗粒细 胞 Nerve
钙流特点
作用持续时间长、激活电压 高，电导大
作用持续时间短、激活电压 低且迅速失活，电导小
作用持续时间短、激活电压 高
作用持续时间长、激活电压 高
阻滞剂 维拉帕米
氟桂嗪
钙通道结构
维拉帕米
Ⅳ
硝苯地平
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构 成通道本身
α1亚单位：是主要的功能单位。 α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称 为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。
顺应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 硝苯地平增加细胞内cAMP,提高溶酶体酶及胆固醇酯
的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低细胞 内胆固醇。
(四) 对红细胞和血小板结构与功能的影响
对红细胞膜的稳定作用
Ca2+ 能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破坏膜结构，产生溶 血。抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，保护钙泵 （ Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，减轻Ca2+超载对红细胞的 损伤。
40 ~70
90 25 ~ 100 1.3
1~2
5
32
none
0 90
Nitren dipine >90

药理学第21章钙通道阻滞药

药理学第21章钙通道阻滞药

五．用途：
（一）心脏疾病
1．心绞痛:a.变异性心绞痛—首选
b.稳定型（劳累型）心绞痛
c.不稳定型心绞痛
2．心律失常
3．心功能不全
4．肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少
内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左
室肥厚，明显减轻左室重量。
医学ppt
19
（二）外周血管疾病
按时间先后分类
第一代:主要影响心脏电生理-----维拉帕 米、硝苯地平等
第二代:高度血管选择性---非洛地平、尼 莫地平等
第三代:半衰期长,作用持久---氨氯地平
医学ppt
8
三、对钙通道的作用方式
(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、
失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态 而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔 硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静 息态。
现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用 较弱。
医学ppt
5
电压依赖的钙通道根椐其电导值及动
力学特性的不同又分若干亚型：L型（ long-lasting）、T型 (transient)等，在心血 管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮 抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的L 型。
医学ppt
6
二．钙通道阻滞药分类：
2．严重心血管反应：促心肌缺血作用， 负性肌力作用，促心律失常作用，诱发 血压骤降等。
医学ppt
22
七．常用的钙拮抗药
维拉帕米(Verapamil)
H3C CH3
H3C O
CH
CH3
H3C O
C CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2

人卫版药理学第8版21钙拮抗药

人卫版药理学第8版21钙拮抗药

【分类】
1. 电压依赖性钾通道: 1)延迟整流钾通道(KV):Ik〔IKr IKs〕→AP 3相 2)瞬时外向钾通道(KA):IA 或Ito →AP１相 3)起搏电流(If) →心脏传导系统起搏电流之一
2. 钙依赖性钾通道(KCa): IK(Ca) →血管 SM 松弛 3. 内向整流钾通道(KIR) : IK1 →维持 4相 RP 4. ATP敏感钾通道(KATP) : IK(ATP) →调节机体C功
第21章 离子通道及 钙通道阻滞药
Chapter 21 Ion Channel and Calcium Channel Blocking Agents
【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床 应用； 2．熟悉作用于钠、钾通道的药物应用； 熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的 生理功能，通道分子构造及门控机制； 3．了解离子通道概念及研究简史；了解 钙通道阻滞药的分类和作用机制。
4.抗充血性心衰: 尼可地尔〔↓心脏负荷，↑CO〕 5.平喘,镇咳: 克罗卡林, 吡那地尔
机制：对抗PGE、5-HT等引起的支气管痉挛、 阿片样镇咳效应
第3节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers， CCBs) 是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外Ca2+ 内流，降低胞内Ca2+浓度的药物,又称钙拮抗药 (calcium antagonists)。
电压依赖性钙通道(VDCC):
〔2〕T-型(transient type): 激活电压低，失活速度快。 分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SM收
缩、N 放电、激素分泌等。 与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤
维化，高BP、癫痫、精神病等。
电压依赖性钙通道(VDCC):

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道病细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能专门，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。

近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的紧密关系。

随着分子生物学技术的进展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能专门，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。

随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开创离子通道病治疗的新途径。

离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。

近来大量研究说明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生专门，都能够导致疾病的发生。

依照引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。

第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它要紧在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。

钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。

一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料说明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。

（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。

第二十一章 钙通道阻滞药

第二十一章 钙通道阻滞药

钙通道阻滞药
(calcium channel blockers，CCB)
又称钙拮抗药,是指选择性地作用在电压依赖性钙 通道上，抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度
的药物。L-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦
房结起搏和房室结传导的主要通道。本章讲述的钙
通道阻滞药即为抑制L-型钙通道的药物。
一、 钙通道阻滞药分类
一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等
t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。
三代：氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性
作用于血管。
二、钙通道阻滞药作用机制
与钙通道特定位点结合： 增加了通道对Ca2+的亲和力，使Ca2+与位点结 合更牢固。 降低通道开放频率，延长通道处于失活态的时 间；
2. 舒张平滑肌作用
（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠 外钙内流。① 舒张动脉强，静脉弱；② 舒张冠 脉— 改善心肌供血，治疗各型心绞痛； ③ 舒张 外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝 本地平等）；④ 舒张脑血管—治疗缺血性脑病 （尼莫地平、桂利嗪） （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子 宫差
硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物
硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。
舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。
不稳定型—和用β阻断药。 2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导 治疗—室上性心律失常。 2. 舒张冠脉—治疗各型心绞痛。 舒张外周血管—治疗高血压。

钙通道阻滞药

钙通道阻滞药
离子通道概论及钙通道阻滞药
1
第一节
离子通道概论
►离子通道（ion channels） 一、简史 二、分类 按通道激活方式： 1. 电压门控离子通道（voltage gated channels，VGC） 2. 化学门控离子通道(ligand gated channels，LGC ) 按对离子选择性： 1. 钠通道 2. 钙通道 3. 钾通道 4. 氯通道 三、通道的分子结构及门控机制 1. VGC: 图21-1… 共性 2. LGC: 图21-2
3.内向整流钾通道: 维持4相RP、参与3相复 极
（1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心 房、Pf）
7
（2） KATP 通道：
心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放→ K+外
流→ APD缩短→ ↓ 心肌收缩性 ↓耗氧→保 护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑
肌-开放→C超极化→Ca2+内流↓ →血管扩张
22
（2）其它平滑肌：
支气管→支气管哮喘（ nif ）
3.抗动脉粥样硬化
4.抑制血小板聚集和增加红细胞变 形能力：改善组织供血，阻止冠脉损伤
5.肾脏： 肾血流量，排钠利尿， 保护肾脏（尼反应】
1. 颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便 秘
2.低血压和心肌缺血及心绞痛（nif）、 心动过缓和房室传导阻滞（ver、dil）
Ⅲ 类 非选择性钙通道调节药
地芬林（DPAAs）、普尼拉明、氟桂利嗪 3. 按应用时间的先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓， 心 肌电生理、降血压、降低心肌耗氧量 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平， 扩血管 第三代：普尼地平、氨氯地平(aml)、苄普地 尔，扩血管， 作用久
17
二、作用方式

药理学教案第21章 钙通道阻滞药

[不良反应]
1.一般反应：头痛、面红、眩晕、乏力、便秘、踝部水肿等。
2.严重的心血管反应：低血压、心动过缓、房室传导阻、心功能抑制等
思考题：1.钙拮抗药的分类及代表药？
2.钙拮抗药的作用、用途、不良反应？
2.心绞痛：
①变异型→硝苯地平
②稳定型→氨氯地平等三代
③不稳定型→维拉帕米、地尔硫卓
3.心律失常：
主用于室上性心动过速→维拉帕米首选
注意：硝苯地平使心率↑不用于心律失常
4.脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪可用于脑血管痉挛、脑缺血、脑栓塞等。
5.其他:
雷诺氏病、支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产及痛经等。
2.增加血管壁的顺应性
3.保护血管内皮细胞
4.降低细胞内胆固醇水平
（四）对RBC和PC结构与功能影响：
1.对RBC作用：抑制Ca2+内流→减轻Ca2+超负荷对红细胞的损害
2.对PC作用：
①抑制PC聚集与活性产物的合成与释放
②促进膜磷脂合成，稳定PC膜
（五）对肾脏功能影响
1.具有排钠利尿、保护肾脏作用
Ⅰc类：苯烷胺类；Ⅰd类：粉防己碱
Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道阻滞药：作用于T、N、P型钙通道
Ⅲ类：非选择性钙通道阻滞药：有双苯胺类和普尼拉明等。
按应用时间先后分类：
第一代钙通道阻滞药：维拉帕米、硝苯地平
特点：为一线心血管药，疗效稳定，不良反应少
第二代钙通道阻滞药：非洛地平、尼莫地平
特点：具有高度血管选择性，性质稳定疗效确切
药+Ca2+通道→使Ca2+通道蛋白构像变化→（-）Ca2+内流→作用
硝苯地平作用于失活态→激活门关闭

药理学钙通道阻滞药


哌啶类
总结词
代表药物是盐酸哌克昔林，具有扩张外 周血管、降低血压的作用，主要用于治 疗高血压等症状。
VS
详细描述
哌啶类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道 阻滞剂，主要作用于外周血管平滑肌，通 过抑制钙离子内流而发挥扩张血管的作用 。盐酸哌克昔林是哌啶类的代表药物，主 要用于治疗高血压，尤其适用于轻度和中 度高血压患者。
慎用于心动过缓和房室传导阻滞患者
钙通道阻滞药可能加重心动过缓和房室传导阻滞的症状，因此慎用于 这类患者。
钙通道阻滞药的禁忌症与慎用情况
禁忌症
对钙通道阻滞药过敏的患者禁用该类药物。 同时患有窦房结功能不全、高度房室传导阻 滞、重度心力衰竭等病症的患者也禁用钙通 道阻滞药。
慎用情况
患有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、休克 等病症的患者应慎用钙通道阻滞药。在使用 过程中，如出现过敏反应或严重不良反应， 应立即停药并就医。
如恶心、呕吐、腹泻等，但发生率较 低。
不良反应处理与注意事项
定期监测血压
服用钙通道阻滞药的患者应定期监测血压，以确保药物效果和预防低 血压反应。
避免突然停药
如需停药，应在医生指导下逐渐减量，避免突然停药导致病情反弹或 出现撤药反应。
注意药物相互作用
钙通道阻滞药可能与某些药物存在相互作用，如抗凝药、强心药等， 使用时应予以注意。
苯噻嗪类
总结词
代表药物是地尔硫䓬，具有扩张冠脉、舒张血管的作用，主要用于治疗高血压、心绞痛等症状。
详细描述
苯噻嗪类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道阻滞剂，主要作用于心肌和血管平滑肌，通过抑制钙离子内流而发挥 扩张血管和舒张心肌的作用。地尔硫䓬是苯噻嗪类的代表药物，主要用于治疗高血压和心绞痛，尤其适用于合并 心力衰竭的患者。

药理学大纲-药物分类

第八章抗高血压药药物分类：1. 肾素-血管紧张素系统抑制药①ACEI卡托普利、依那普利、雷米普利、贝那普利②AT1受体阻断药氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦2. 钙离子通道阻滞药硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓3. 利尿药（噻嗪类）氢氯噻嗪4. 交感神经抑制药①中枢性抗高血压药可乐定、莫索尼定、甲基多巴②去甲肾上腺素能神经末梢阻断药利血平、胍乙啶③α受体阻断药哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔④β受体阻断药普萘洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛5. 血管扩张药①直接扩血管药硝普钠②钾通道开放药米诺地尔、二氮嗪第九章抗心绞痛药1. 硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯2. β受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔、阿罗洛尔、其他3. 钙通道阻滞药硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓4. 其他抗心绞痛药曲美他嗪、吗多明、尼可地尔、伊伐布雷定第十章抗心力衰竭药物分类11. 作用于β受体的药物①β受体和α1受体阻断药卡维地洛②β1受体激动剂多巴酚丁胺、扎莫特罗2. 减负荷药①肾素-血管紧张素系统抑制药a. 血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）b. 血管紧张素II受体（AT1）拮抗药②利尿药轻度：噻嗪类；中度：口服袢利尿药或与噻嗪类与留钾利尿药合用；重度：静注呋塞米③血管舒张药④钙通道阻滞剂（二氢砒啶类慎用），氨氯地平和非洛地平3. 强心苷洋地黄毒苷、地高辛4. 非强心苷类氨力农、左西孟旦药物分类21. 正性肌力药①强心苷②β肾上腺素受体阻断剂③其他正性肌力药2. 非正性肌力药①血管紧张素受体阻断剂②血管紧张素转化酶抑制剂③利尿剂④血管扩张药第十一章抗心律失常药心律失常发生机制：1.冲动形成障碍：①正常自律机制改变；②异常自律机制形成。

2. 触发活动：①早后除极（EAD）；②迟后除极（DAD）3. 冲动传导障碍——折返激动：①环形通路，通路长度大于冲动“波长”；②单向传导阻滞;③折返。

钙通道阻滞药


近来发现传统的L型钙通道阻断剂硝苯地平、尼卡地平 等能舒张肾入球小动脉但对肾出球小动脉无作用，故 对肾性高血压不仅无效而且还会加重。现已知在肾脏 阻力血管肾出球小动脉有T钙通道，第3代新钙阻断剂 马尼地平、尼伐地平、依福地平能同时作用L及T型钙 通道，对肾出球小动脉也能舒张，故对肾性高血压也 有效，能起保护肾脏作用。
#
Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物： T、N、P、Q、R型钙通道，主要作用于神经系统。 Ⅲ类 非选择性钙通道调节药： ①哌嗪类 氟桂利嗪、马来酸桂哌齐特：能较显著舒张脑 血管，增加脑血流量。 ②普尼拉明（心可定）：对冠状血管有持续性扩张作用。 另有促进侧支循环的作用，可用于心绞痛、心肌梗死、 冠状动脉硬化症。对早搏和室性心动过速也有一定疗 效。
#
#
钙通道阻滞药分类：
Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物： Ⅰa类 二氢吡啶类（如：一代硝苯地平；二代缓释硝 苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平； 三代拉西地平、氨氯地平） Ⅰb类 地尔硫卓类（如：地尔硫卓 ） Ⅰc类 苯烷胺类（如：维拉帕米）
#
对血管作用以二氢吡啶类最明显，舒张血管平滑肌使 外周阻力下降，降压作用明显。 对心脏作用以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为 明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用。
钙通道阻滞药
左瑞平
电压依赖性钙通道分类：
已知电压依赖性钙通道分L、N、P、Q、R、T共6型， 分布于不同细胞。前5型钙通道均需高电压(-20mV)才 能激活，只有T型钙通道在低电压(-50mV)就能激活。 N、P、Q、R型钙通道主要分布在神经细胞，L、T型 钙通道则广泛分布在各种细胞。 L型钙通道主要是分布于心肌细胞和血管平滑肌细胞。 低电压T型钙通道广泛分布各种类型的神经元细胞中， 对神经元自发的突发性放电和阈下电位的活动非常重 要。转基因动痛的重要药物靶点。窦房结中存在T 型钙通道，当4期自动去极化到-50mV时，T型钙通道 被激活开放，引起少量钙离子内流，成为4期自动去极 化后期的一个组成成分。 #
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第十一章 钙通道阻滞药
1
【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。 2．了解离子通道的分类以及作用于心血管系 统离子通道药物的分类。
2
离子通道概念
细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选
择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
研究膜离子通道的通透机制及各种离子通透性
的变化对阐明细胞生物电现象和生命现象的机
29
2、心绞痛
1）变异型心绞痛
扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 2）稳定型（劳累型）心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。
3）不稳定型心绞痛(unstable angina)
30
3. 治疗心律失常
对室上性心动过速
后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。
31
4. 脑血管疾病
H3C H3C O
O
CH C C
降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌
力作用强。
2. 对血管的作用
舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉
侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢 吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。
38
【体内过程】 口服吸收完全，但生物利用度低 (10%~20%)。 主要经肝代谢生成去甲维拉帕米，后者扩血管作 用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排 出。严重肾衰竭情况下应减量使用。
25
(三) 对动脉粥样硬化的作用
减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害
抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁
顺应性
抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 硝苯地平增加细胞内cAMP,提高溶酶体酶及胆固醇酯
的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低细胞 内胆固醇。
26
(四) 对红细胞和血小板结构与功能的影响
6
Ca2+的代谢和生理功能
日常摄入的钙，2/3从消化道排泄，1/3 被吸收 入血液循环，然后到达骨骼，最后来到肾脏，
部分重吸收，剩下的部分由肾脏分泌排出。
心肌、骨骼肌、脏器平滑肌的收缩
血液凝固、腺体分泌、神经递质释放
基因表达
7
二、钙离子的病理生理意义
钙离子
在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。
ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与 受体结合后可使ROC直接开放。存在于细胞器如肌质网
和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。
1）Ryanodine受体（RyRs）钙释放通道： 2）IP3受体通道：
16
第三节 钙通道阻滞药
17
一、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年)
1. 选择性钙通道阻滞药（作用于L型钙通道） I 类 苯烷胺类 (phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米 (verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米 (tiapamil) II 类 二氢吡啶类 (dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平 (nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平 (nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫卓类 (benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫卓 (diltiazem) 克仑硫卓 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine)
5 ~ 40
4 ~10 3 ~ 14 12 ~15 72 none 0 70
2 ~ 12
21 6 ~ 12 35 ~45 28 none 0 60
34
Active metabolite
Metabolite activity (% of parent drug) Renal excretion (%)
制具有重要的理论和应用价值。
3
离子通道的分类
1. 按激活方式分为： （1）电压门控离子通道，即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关与膜电位大小和变化时间有关，按通过的
离子命名 （2）化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结 合位点相结合而开启，按递质和受体命名。 2. 根据离子选择性的不同，分为钠通道、钾通道、钙通 道和氯通道等。
L T
N
P
Nerve
作用持续时间短、激活电压 高
小脑浦氏细胞 作用
小脑颗粒细胞
Nerve
12
钙通道结构
13
维拉帕米
Ⅳ
硝苯地平
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构 成通道本身 α1亚单位：是主要的功能单位。 α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称 为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。 硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。
钙超载 (calcium overload)
在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有
重要意义。
8
二、钙通道的概念、类型及分子结构
1. 概念：正常情况下为细胞外钙内流的离
子通道，存在于肌体各种组织细胞膜上， 是调节细胞内钙离子浓度的主要途径。
9
2. 分类
1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel），
(一) 与钙通道的结合方式
电压依赖性钙通道受电 压调控，不同电压可使
钙通道发生构象变化而
表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R)
20
1. 钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道
开放的频率，延长通道处于失活态的时间。
2. L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞 药的结合位点 。
【不良反应】
常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二 氢吡啶类药物中更为多见。
严重的不良反应如低血压及心功能抑制。多发生 在服用verapamil和diltiazem的患者。
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基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦
综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性 旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、
最具药理学意义，骨骼肌、心肌，调节肌肉收缩。
T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel）。 P、Q、R等6种亚型。
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1（175 kDa）
主要功能单 位
I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区
L型钙通道
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电压门控钙通道特征
（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压
在各类通道都不一样。
（2）激活速度慢（20-30ms），失活速度慢于激
活（100-300ms ）：心肌细胞动作电位的上升相
取决于钠通道，而平台期取决于钙通道。
（3）对离子的选择性较低：在外钙浓度降低时，
也允许钠离子通过。
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2. 受体调控性钙通道（ROC）
预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉及脑栓塞等。
5.其它
外周血管痉挛性疾病
雷诺病（Raynaud’s disease）
预防动脉粥样硬化 支气管哮喘，偏头痛
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【体内过程】
本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸 收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆 蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在 肝代谢， t1/2 相差较大。其代谢产物主要经肾排出， 肾原形排泄极少。
逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动
过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类
药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。
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第四节 常用的钙通道阻滞药
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维拉帕米（verapamil，异搏定，isoptin）
H3C CH3 CH3 CH2 N CH2 CH2 N CH2 CH2 O O CH3 CH3
【药理作用】 1. 对心脏的作用
使心肌细胞内Ca2+量减少，抑制兴奋收缩偶联，降低心肌收
缩性和心 肌耗氧量。 2、负性频率和负性传导作用
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均
是由Ca2+内流所引起，传导速度和自律性由 Ca2+ 内流决定。 钙拮抗药能减慢传导，降低窦房结自律性，减慢心率。
ERP↑— 使折返消失，是治疗室上性心律失常的理论基础。
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【临床应用】
对红细胞膜的稳定作用
Ca2+ 能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破坏膜结构，产生溶 血。抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，保护钙泵 （ Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，减轻Ca2+超载对红细胞的
损伤。
对血小板活化的抑制作用
还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。
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抑制 Ca2+ 内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。
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Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists
Parameters Absorption (%) Bioavailability (%) Proteins binding (%) Therapeutic plasma concentration (ng/ml) Volume of distribution (L/kg) Peak time (h) Elimination half-lives (h) Plasma clearance (L/h) Verapamil >90 10 ~ 20 90 30 ~ 300 6.1 3~5 8 58 norverapa mil 20 ~ 30% 70 Diltiazem >90 45 85 50 ~ 200 5.3 0.5 5 49 desacetyldiltia zem 40 ~ 50% 30 Nifedi pine >90 40 ~70 90 25 ~ 100 1.3 1~2 5 32 none 0 90 Nitren dipine >90 60 ~70 98 10 ~ 40 2.0 7~8 6 ~15 48 none 0 45 Felodi pine >95 15 99 Amlodi pine >95 35 ~50 97.5