药物中间体对氟苄胺的合成

氟喹诺酮药物中间体合成研究
氟喹诺酮类药物是一类广泛应用于临床医学的抗菌药物，其具有广谱抗菌、抗病毒和
抗寄生虫等多种生物活性。

其中以环丙基氟喹诺酮、环己基氟喹诺酮等氟喹诺酮类药物的
药效最为明显。

而氟喹诺酮类药物的合成中间体的研究，对于氟喹诺酮类药物的生产、提
纯以及药效研究等均有重要影响。

氟喹诺酮类药物的合成一般采用格林纳德反应、还原反应、Scholl反应等各种化学反应路径，并经过多级纯化得到所需的目标化合物。

其中，环丙基氟喹诺酮的合成路线有两种，即通过吡啶甲酸着氨基甲酸脱水缩合和氯氰菊酯为起始原料的路线。

前者反应步骤较多，后者反应步骤相对减少，因此后者较为实用。

环六氟喹诺酮的合成路线主要采用Scholl反应，即以石墨为催化剂，将4-环己基苯
酚和醛类原料加热反应得到目标产物。

此路线反应条件温和，反应步骤简单，但出产率较低。

药物中间体合成的关键是对反应过程中中间体的合成和纯化控制。

在氟喹诺酮类药物中，关键的中间体有吡啶甲酸、乙醇胺、硫酸、六氟化硼等。

对于中间体的合成和分离纯化，需要充分掌握各种分离纯化技术，如结晶法、萃取法、渣蒸馏法、柱层析法等。

同时，还需要对产物的结构以及反应条件有足够的了解，以确保产物的纯度和收率都达到理想状态。

总之，氟喹诺酮类药物合成中间体是制备药物的关键步骤，需要采用合适的反应路径
和纯化技术来控制反应中间体的合成和分离纯化过程，以确保药物的纯度和收率达到理想
状态。

随着化学技术的不断发展，未来氟喹诺酮类药物的合成路线和中间体的制备技术也
将得到更加完善的提升。

氟喹诺酮药物中间体合成研究氟喹诺酮类药物是一类重要的抗生素，具有广谱的抗菌作用，被广泛应用于临床治疗。

本文主要介绍氟喹诺酮药物的中间体的合成研究。

氟喹诺酮类药物的合成主要分为两步：第一步是合成四环酮中间体，第二步是对四环酮进行C-7位取代反应。

合成四环酮中间体的方法有多种，其中最常用的方法是从苯并二氮杂茂和卤代酮合成。

该方法的反应步骤如下：首先将苯并二氮杂茂和卤代酮在碱性条件下反应，生成乙酰基苯并二氮杂茂。

接着，在酸性条件下进行酰胺化反应，生成相应的胺酸盐。

然后用盐酸和硫酸分别进行水解和酸化，得到四环酮的中间体。

用碳酸二乙酯和臭氧进行氧化反应，得到四环酮中间体。

第二步是对四环酮中间体进行C-7位取代反应。

一般采用的方法是利用碱性条件下的格氏试剂和溴代烷进行反应。

该反应可以在酸性条件下进行，通过去质子取得C-7位的氢，然后通过质子化和水解反应得到相应的C-7位取代产物。

还有一些其他方法可以合成氟喹诺酮类药物的中间体。

可以利用总合顺式扩环反应和串联反应来合成四环酮中间体。

总合顺式扩环反应指的是利用类催化剂、还原剂和缩合剂对合适的化合物进行加热反应，生成四环酮中间体。

串联反应是指在一个反应条件下连续进行多个反应步骤，生成目标产物。

氟喹诺酮药物的中间体合成研究主要包括合成四环酮中间体和对四环酮进行C-7位取代反应两个步骤。

这些方法都可以通过一些简单的化学反应得到，为氟喹诺酮类药物的合成提供了重要的基础。

未来还需进一步完善和改进这些方法，以提高中间体的产率和纯度，为氟喹诺酮类药物的研发和生产提供更好的支持。

药物中间体4-苄氧基-3-氯苯胺的合成郑苏【摘要】选用无水碳酸钾做缚酸剂,DMF做溶剂,由4-硝基-2-氯苯酚和氯苄制备4-苄氧基-3-氯硝基苯,进而,4-苄氧基-3-氯硝基苯在催化剂六水合三氯化铁/活性炭,还原剂80%水合肼,溶剂乙醇的作用下得到目标产物,着重考察了反应时间,反应温度,物料物质的量配比对目标产物收率的影响,确定了合成最佳条件为反应温度80℃,反应时间3 h,n(4-苄氧基-2-氯硝基苯):n(水合肼)=8:1,在此条件下,目标化合物收率83.6%,两步总收率收率77.8%,产物经过1 HNMR和MS确认.%Firstly, 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene was synthesized from benzyl chloride and 2-chloro-4-nitrophenol using potassium carbonate as an acid binding agent in DMF. Seondly, w ith FeCl3 ·6H2O-Pd/C as a catalyst and 80%NH2·NH2 as an reducing agent in ethanol, 4-benzyloxy-3-chlo-robenzenamine was synthesized from 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene. The reaction temperature, reaction time and mole ratios on the yield of the target product were investigated. The optimum condi-tion was given as follows: the reaction temperature of 80 ℃, reaction time of 3 h, the mole ratio of 80% hydrazine to 4-benzyloxy-3-chloronitrophenoxyl=8 : 1, and the yield of target compound was 83.6%. the total yield was about 77.8% with two steps. The target compound was determined by 1H-NMR and MS.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2017(028)003【总页数】4页(P310-313)【关键词】4-苄氧基-3-氯苯胺;4-硝基-2-氯苯酚;合成【作者】郑苏【作者单位】江苏省徐州医药高等职业学校制药工程系,江苏徐州221116【正文语种】中文【中图分类】O622.44-苄氧基-3-氯苯胺是一种重要医药中间体，可用于多种有生物活性的化合物的合成[1-4]，例如可用于合成一种EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制剂，该类酪氨酸激酶抑制剂可抑制卵巢、乳腺癌、非小细胞肺癌等[3]. 本文作者仅对4-苄氧基-3-氯苯胺合成进行研究，以4-硝基-2-氯苯酚起始原料，通过氯苄对酚羟基进行苄基保护合成4-苄氧基3-氯硝基苯，然后选用水合肼作为还原剂，六水合三氯化铁/活性炭作为催化剂将4-苄氧基-3-氯硝基苯还原成4-苄氧基-3-氯苯胺. 并且考察了苄基保护中缚酸剂的选择，硝基还原中反应温度、反应时间及物料物质的量配比对收率的影响.1.1 主要仪器和试剂micrOTOF-Q型质谱分析仪(德国Bruker公司)；400 MHz型核磁共振仪、FA2004N型电子天平(上海菁华集团公司)；显微熔点测定仪X-4(北京泰克仪器有限公司).无水碳酸钾(分析纯，山东浩中化工科技有限公司)；氯苄(分析纯，中盐常州化工股份有限公司)；无水乙醇(分析纯，上海翔圣化工有限公司)；4-硝基-2-氯苯酚(分析纯，武汉顶辉化工有限公司；DMF(分析纯，济南世纪通达化工有限公司)，95%乙醇(分析纯，上海翔圣化工有限公司)；六水合三氯化铁(分析纯，泰兴市鲁科化工有限公司)；活性炭(分析纯，深圳科天化玻仪器有限公司)；80%水合肼(分析纯，常州市启迪化工有限公司).1.2 实验方法整个合成路线见图1.1.2.1 4-苄氧基-2-氯硝基苯(2)的合成在一个装有球形冷凝管、温度计、机械搅拌器的三颈瓶中加入34.6 g(0.2 mol) 2-氯-4-硝基苯酚，100 mL DMF，41.4 g(0.3 mol) 碳酸钾固体，开始搅拌，加热，待溶解后，70 ℃下滴加30.2 g(0.24 mol)氯苄. 滴加完毕，升温到80 ℃，TLC点板检测跟踪反应，约3 h反应完全，停止反应. 反应完毕后，将反应液倒入冰水中，静置，有固体析出，抽滤，固体用水洗2次，然后用乙醇洗一次得到4-苄氧基-3-氯硝基苯固体. 收率：93.1%. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (m, 1H, ArH), 7.96 (m, 1H, ArH), 7.19 (m, 5H, ArH), 6.97 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2). MS,m/z: (M+H)+:264; m/z (M+Na)+: 286; (M+K)+: 302.1.2.2 4-苄氧基-3-氯苯胺(3)的合成在一个装有球形冷凝管、温度计、机械搅拌器的三颈瓶中加入26.3 g(0.1 mol) 4-苄氧基-3-氯硝基苯，80 mL 95%的乙醇，开动机械搅拌，溶解后再加入六水合三氯化铁4.05 g (0.015 mol),0.36 g(0.03 mol)活性炭，升温75 ℃下，慢慢滴加80%水合肼50 mL(0.8 mol)，滴加完毕，升温至80 ℃回流. TLC点板检测跟踪反应，约3 h反应完全，停止反应. 反应完毕后，趁热抽滤，将滤纸和三氯化铁活性炭装入瓶中封上，将滤液静置待其析出固体，抽滤，然后用50%的乙醇-水溶液洗，得到4-苄氧基-3-氯苯胺固体，收率为83.6%. m.p. 108～109 ℃， 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (m, 5H, ArH), 6.46 (m, 1H, ArH), 6.36 (m, 1H, ArH), 6.23 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2), 4.00 (m, 2H, NH2). MS, m/z: (M+H)+: 234;m/z (M+Na)+: 256; (M+K)+: 272.2.1 还原方法的选用硝基还原常用的还原方法有：电解还原法、铁酸还原法、硫化碱还原法、催化加氢法和水合肼还原法等. 电解还原法和催化加氢法设备投资较大,能耗相对较高，生产成本高；铁酸还原法产生的铁泥造成污染；硫化碱还原法产生污水也会污染环境；水合肼还原法具有收率高，设备投资小，无废气废渣，反应条件温和等特点 [5-8]. 因此，2-氯-4-硝基苯胺选用水合肼还原法.2.2 反应温度对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察温度对4-苄氧基-3-氯苯胺收率的影响, 结果见表1.由表1 中的数据可以看出, 4-苄氧基-3-氯苯胺的收率随着反应温度的升高而增大, 当反应温度达到75 ℃时, 转化率达83.6%，但温度过高, 水合肼分解所产生的初生态氢还没有与硝基反应便结合为氢气逸出, 使收率反而降低[9]. 故反应温度75 ℃比较合理.2.3 反应时间对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察反应时间对收率的影响, 结果见表2.由表3 中的数据可以看出，4-苄氧基-3-氯苯胺收率随着反应时间的增加而提高，反应时间达到3 h后，收率增加不再明显，因此，反应时间3 h比较合理.2.4 物料物质的量比对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察物料物质的量比对收率的影响. 结果见表3.从表4 可以看出, 随着水合肼的用量增加，4-苄氧基-3-氯苯胺的收率提高，但是当n(水合肼)∶n(对氯硝基苯) =8.0∶1,继续增加水合肼的用量，对产物收率的影响极小. 理论上n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=1∶1.5, 但是实际上，按此比例操作中，收率甚小，原因是水合肼分解出来的活泼氢中有一部分结合为氢气逃逸了[9]. 因此n(水合肼)∶n(4-苄氧基-2-氯硝基苯) =8.0∶1比较合理.以4-硝基-2-氯苯酚、氯苄起始原料，DMF做溶剂，75 ℃下，选用碳酸钾为敷酸剂，制得中间体4-苄氧基-3-氯硝基苯，产率93.1%；以然后选用80%水合肼做还原剂，六水合三氯化铁,活性炭做催化剂，乙醇做溶剂，对4-苄氧基-2-氯硝基苯进行还原，较合理的反应条件为∶温度80 ℃，时间3 h，n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8.0∶1下，在此条件下，收率83.6%，两步总收率77.8%.【相关文献】[1] ZHU J S, HANN L,DIAO Y Y, et al. 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Synthesis of p-chloroaniline by catalytic reduction of p-chloronitrobenzene with hydrazine hydrate in the presence of complex catalyst [J]. Guizhou Chemical Industry, 2004, 29(5): 21-23.。

对氟苯酚的合成工艺
氟苯酚是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料和材料等领域。

本文将介绍氟苯酚的合成工艺及相关反应机理。

氟苯酚的合成主要有两种方法，一种是通过芳香硝化反应合成，另一种是通过氟化反应合成。

芳香硝化反应是指将苯酚与硝酸反应生成硝基苯酚的过程。

在合成氟苯酚时，首先需要将苯酚与硝酸进行硝化反应，生成硝基苯酚。

随后，通过氟化反应将硝基苯酚中的硝基基团置换为氟基，从而得到氟苯酚。

在芳香硝化反应中，通常使用浓硝酸作为硝化剂，硫酸作为催化剂。

反应的温度和时间可以根据具体情况进行调控，一般在室温下进行反应。

反应过程中，需要注意安全防范，避免硝酸的腐蚀和爆炸危险。

氟化反应是指将硝基苯酚中的硝基基团置换为氟基的化学反应。

在合成氟苯酚时，可以选择氟化剂将硝基苯酚中的硝基基团进行氟化置换。

常用的氟化剂有氢氟酸和氟化氢钠等。

在氟化反应中，通常需要控制反应的温度、反应时间和反应物的摩尔比例等因素，以提高反应的选择性和产率。

此外，反应过程中需要注意操作的安全性，避免氟化剂的腐蚀和有毒性。

除了以上两种方法外，还可以通过其他合成路径合成氟苯酚。

例如，可以通过氯苯酚与氟化氢钠反应生成氟苯酚。

这种方法相对较简单，但产率较低。

总的来说，氟苯酚的合成工艺主要包括芳香硝化反应和氟化反应两个步骤。

通过控制反应条件和选择合适的反应剂，可以高效地合成氟苯酚。

未来，随着合成技术的不断发展，相信会有更多高效、环保的合成方法被开发出来，为氟苯酚的生产提供更多选择。

已上市HIV整合酶抑制剂及其合成介绍徐靖坤;王瑞;陈小峰;田磊【摘要】整合酶是艾滋病毒(HIV)复制过程中的四个关键酶之一.目前已作为药物上市的艾滋病毒整合酶抑制剂一共有四种,分别是拉替拉韦、多替拉韦、埃替格韦和bictegravir,分别介绍了这四种整合酶抑制剂的情况及其化工企业可行的制备方法.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2019(045)001【总页数】6页(P1-5,9)【关键词】艾滋病毒;整合酶抑制剂;制备方法【作者】徐靖坤;王瑞;陈小峰;田磊【作者单位】安徽贝克联合制药有限公司,安徽阜阳236626;安徽贝克联合制药有限公司,安徽阜阳236626;安徽贝克联合制药有限公司,安徽阜阳236626;安徽贝克联合制药有限公司,安徽阜阳236626【正文语种】中文【中图分类】TQ464.81981年，美国纽约和旧金山的医生同时发现一种奇怪病症，患者被诱发出现一些常见于有免疫缺陷人群的感染和癌症。

因此该病症被称为获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome），简称艾滋病（AIDS）[1]。

1984年，美国和法国科学家找到了致病的人体免疫缺损病毒（HumanImmunodeficiency Virus，简称HIV，亦称艾滋病毒）[2]。

AIDS传播速度快，死亡率高，如何阻止艾滋病毒入侵免疫细胞，恢复艾滋病患者的健康，一直是医药工业界的重要课题[3]。

自首个治疗HIV药物齐多夫定（Zidovudine）上市以来，目前用于临床的HIV药物主要以核苷/非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合酶抑制剂为主。

而整合酶是HIV复制过程中的四个关键酶之一 [4]。

HIV-1整合酶是由病毒的3’端pol基因编码的含288个氨基酸残基的蛋白质组成，折叠成3个结构域，即N端（N-terminal）结构域、核心（core）区域和 C端（C-terminal）结构域[5]。