成纤维细胞生长因子及其与受体作用机制的研究进展
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成纤维细胞生长因子13的研究进展作者:戴江波安宁张文亮吕淑楠王旭来源:《健康周刊》2017年第29期【摘要】成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor,FGF)13,是对人类卵巢细胞进行高通量测序得到的产物[1]。
FGF13因其N端缺乏典型的分泌序列,无法被分泌到细胞外,也无法与FGF受体的胞外端结合,又被称为成纤维细胞生长因子同源性因子(Fibroblast Growth Factor Homologous Factors,FHFs)2[2]。
本文探讨了FGF13的结构特点,FGF13在神经、肌肉发育中的影响以及在疾病中的表达。
【关键词】成纤维细胞生长因子13;结构;生理学功能;疾病1 FGF13的结构特点1.1 FHFs家族成员FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14作为成纤维细胞生长因子家族中的一类特殊成员,因为在结构上与其他FGFs家族成员存在差异,又被称为成纤维细胞生长因子同源性因子。
FHF-3、FHF-1、FHF-2、FHF-4共同构成FHFs亚家族[3]。
FHFs亚家族成员与FGFs家族成员间的同源性仅有30%-50%,而FHFs亚家族成员间的同源性高达60%-70%,FGF-13与 FGF-8氨基酸水平相似度高达70%[4]。
FHFs亚家族成员与FGFs其他家族成员在结构上有不一样的特性,FHFs亚家族的四个成员只有一个共同的核心区域[5, 6],研究表明该核心区域为晶体结构域[7]。
此外,该家族成员的N端上缺乏分泌信号序列,因此不能被分泌到细胞外,都储存于胞内,也不能与FGF受体胞外端结合进一步激活。
故FHFs也称为细胞内的成纤维细胞生长因子。
1.2 FGF13的结构与表达FGF-13是人类卵巢癌细胞文库高通量测序的分子克隆产物。
FGF-13的编码蛋白质由216个氨基酸组成,分子量为22KDa[1]。
FGF13 N末端存在由23个氨基酸组成的疏水区,缺乏自身的信号分泌序列,因此FGF13不能被分泌到细胞外[8]。
碱性成纤维细胞生长因子促进皮肤创伤修复机制的研究进展作者:丁子文陈茜茜连燚沛唐倩男朱忠欣来源:《健康周刊》2017年第29期【摘要】碱性成纤维细胞生长因子(Basic Fibroblast Growth Factor, bFGF)是成纤维细胞生长因子家族(FGFs)的成员,其在创伤愈合及组织再生过程中发挥着重要作用。
本文从bFGF对于伤口愈合几个阶段的作用机理、信号通路入手,初步阐明bFGF促进皮肤创伤修复机制的研究进展。
【关键词】bFGF;创伤修复机制;信号通路1 创伤愈合的过程伤口愈合是一个复杂的生理过程,涉及各种相互作用的细胞,生长因子,细胞外基质(ECM)组分和蛋白酶0。
在正常伤口愈合过程中,主要有炎症期,增殖期和成熟期,三个阶段连续发生,有时会有重叠0。
1.1炎症期创伤发生后,血小板第一时间到达伤口,许多生长因子从活化血小板中释放,包括表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-α、TGF-β)[2,3]。
这些生长因子扩散到周围组织,并趋化性地吸引嗜中性粒细胞和单核细胞到达伤口0。
同时,单核细胞分化成巨噬细胞,巨噬细胞吞噬并去除细菌和碎片,经吞噬作用后,释放出一系列能够刺激增殖期细胞分裂和迁移的细胞因子,促进胶原蛋白的合成0。
普通伤口炎症期一般持续1-2天0。
1.2增殖期增殖期的特征是肉芽组织的形成和起始血管发生0。
肉芽组织由成纤维细胞、新生血管、巨噬细胞、纤连蛋白、透明质酸(HA)和松散的胶原基质组成,填补伤口区域0。
在这个阶段,炎症细胞的数量减少,PDGF和TGF-β从炎症细胞释放,趋化性地诱导成纤维细胞进入伤口区域0。
成纤维细胞迁移和扩散发生在损伤后2-3天。
然后成纤维细胞释放胶原蛋白和糖胺聚糖,如硫酸软骨素-4-硫酸盐,硫酸皮肤素,硫酸肝素和HA0,成无定形凝胶。
其中,胶原蛋白和纤连蛋白形成细胞外基质(ECM),对于形成肉芽组织是必需的0。
成纤维细胞生长因子在缺血性脑卒中的研究进展王雪;陈珺;林丽【摘要】脑卒中是由于梗死导致血液不能流入大脑而引起的脑组织损伤的一类疾病,严重威胁人类的健康.溶栓治疗是目前治疗脑卒中最有效的方法,静脉溶栓常用的是组织型纤溶酶原激活剂,但是其治疗时间窗狭窄并且可能诱发严重的出血等副作用,因此,开发较好疗效的脑卒中药物成为研究热点.成纤维细胞生长因子是一类多功能的多肽信号分子,与FGF受体结合后可以诱发多种生物学功能,包括神经再生、血管再生、组织修复和代谢调控等.目前,有许多研究报道成纤维细胞生长因子可以改善缺血性脑卒中血流量,提高神经功能修复.【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2018(000)005【总页数】7页(P39-45)【关键词】成纤维细胞生长因子;缺血性脑卒中;神经功能修复【作者】王雪;陈珺;林丽【作者单位】温州医科大学药学院,温州 325035;温州医科大学药学院,温州325035;温州医科大学药学院,温州 325035【正文语种】中文成纤维细胞生长因子是一类多功能的多肽分子,以内分泌或是旁分泌的形式参与多种生理功能,包括创面修复、血管生成、器官发育及代谢调控等。
目前共发现23种成纤维细胞生长因子,其中,碱性成纤维细胞生长因子和酸性成纤维细胞生长因子是最早被发现的,也是目前研究应用最多的成纤维细胞生长因子。
脑卒中是目前严重影响人类生命健康的疾病之一,成纤维细胞生长因子可以增加脑中风缺血半暗带血流,促进血管发生和神经功能恢复,其应用可能为脑卒中治疗开辟新的途径。
本文就成纤维细胞生长因子在脑卒中方面的应用以及潜在的作用机理进行综述。
1 缺血性脑卒中的危害及治疗背景脑卒中是由于脑部血液循环障碍导致的以局部神经功能缺失为特征的脑部疾病,具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点,严重威胁人类的生命健康。
据2014年5月世界卫生组织全球疾病状况评估报告显示,脑卒中是继缺血性心脏病后,全球第二大死亡病因,占所有死亡病例的11.9%[1]。
成纤维细胞的生物学特性及其成骨作用的研究进展骨缺损(尤其是大型骨缺损)的治疗,由局部伤情简单和缺乏抱负的修复材料,始终是困扰临床医生和基础医学工的一大难题,而查找一种尽可能达到或接近自体骨移植效果的抱负的骨替代材料更是很多学者热切探究、孜孜以求的目标。
近年来日趋活跃的骨组织工程(bone tissue engineering)技术为这一课题的讨论带来了新的亮点和盼望。
目前动物试验已能从骨膜、骨髓等定向性骨祖细胞(determined osteogenic precursor cells, DOPC)密集处分别培育出成骨细胞,经体外扩增并与载体结合,回植体内骨缺损处取得骨缺损修复的胜利[1]。
与此同时,基于对患者易接受性、可操作性和更简洁易行性等方面的考虑,讨论者又开头把目光投向诱导性骨祖细胞(inducible osteogenic precursor cells, IOPC)。
其中,在体内分布广泛、数量巨大、部位表浅、取材便利、培育传代易行、分裂增殖快速的成纤维细胞首先成为了讨论的焦点。
由于目前很多相关讨论尚处于试验阶段,为此,本文着重就成纤维细胞的生物学特性及其成骨作用等作一综述。
1成纤维细胞的来源及其生物学特性成纤维细胞(fibroblast)是结缔组织中最常见的细胞,由胚胎时期的间充质细胞(mesenchymal cell)分化而来。
在结缔组织中,成纤维细胞还以其成熟状态—纤维细胞(fibrocyte)的形式存在,二者在肯定条件下可以相互转变。
不同类型的结缔组织含成纤维细胞的数量不同。
通常,疏松结缔组织中成纤维细胞的数量比同样体积的致密结缔组织中所含成纤维细胞的数量要少,故分别培育成纤维细胞多以真皮等致密结缔组织为取材部位[2,3]。
成纤维细胞形态多样,常见的有梭形、大多角形和扁平星形等,其形态尚可依细胞的功能变化及其附着处的物理性状不同而发生转变。
成纤维细胞胞体较大,胞质弱嗜碱性,胞核较大呈椭圆形,染色质疏松着色浅,核仁明显。
bFGF:碱性成纤维细胞生长因子的研究现状与应用碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是一种由成纤维细胞分泌的生长因子,对细胞增殖和分化起着重要作用。
本文将重点介绍bFGF的研究现状和应用。
一、研究现状bFGF的结构特点:bFGF由146个氨基酸组成,相对分子质量为16kDa,是一种双链性蛋白质。
bFGF具有五种亚型:bFGF-1(FGF-1)、bFGF-2(FGF-2)、bFGF-3(FGF-3)、bFGF-4(FGF-4)和bFGF-5(FGF-5),它们彼此之间结构不同,但功能相同。
bFGF的细胞作用:bFGF主要通过结合高亲和力的受体(FGFR)来发挥作用。
在不同细胞内,bFGF和FGFR的结合会触发不同的信号传导通路,例如细胞增殖通路、血管生成通路、抑制衰老通路等。
bFGF的生物学效应:bFGF具有促进细胞增殖、促进血管生成、促进细胞分化等生物学效应。
研究表明,bFGF在神经再生、骨折修复、肌肉再生、皮肤再生等方面具有很好的应用前景。
二、应用研究1、在组织工程中的应用组织工程是应用生物学原理,通过细胞、生长因子和支架材料等手段构建组织器官的一种技术。
bFGF在组织工程中的应用主要集中在以下几个方面:(1)bFGF能促进干细胞的增殖和分化,因此被广泛应用于干细胞的扩增和诱导分化,例如诱导人成骨骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化。
(2)bFGF在促进血管生成方面具有重要的作用,因此被应用于组织工程中的血管构建。
研究表明,bFGF能促进内皮细胞的增殖和管腔形成。
(3)bFGF在肌肉组织工程中的应用也非常广泛,能够促进肌肉干细胞的增殖,诱导肌纤维芽细胞向肌肉细胞分化。
(4)bFGF在皮肤再生方面也有很好的应用前景,能够促进皮肤细胞的增殖和修复。
2、在神经再生中的应用神经系统的再生能力非常有限,因此神经再生的研究备受关注。
bFGF在神经再生中具有以下应用前景:(1)bFGF可促进神经元的存活和神经突起的生长,因此被应用于神经退行性疾病的治疗。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子重组牛碱性成纤维细胞生长因子:作用机制与应用前景引言成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)是一类广泛存在于多种组织和细胞中的细胞因子,参与了许多生理和病理过程。
近年来,研究人员对重组牛碱性成纤维细胞生长因子(Recombinant Bovine Alkaline Fibroblast Growth Factor,rBAFGF)的作用进行了深入研究,并在多个领域展示了其潜在的临床应用前景。
本文将对rBAFGF的作用机制和应用前景进行综述。
1. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子的结构与特性rBAFGF是一种由基因工程技术制备的牛碱性成纤维细胞生长因子,其结构与天然BAFGF相似,由146个氨基酸残基组成。
rBAFGF具有多种生物活性,包括促进血管生成、促进细胞增殖和分化、维持干细胞自我更新等。
与其他FGF家族成员相比,rBAFGF具有较高的碱性,这使得其在一些特定的细胞生长环境中具有更好的生物活性。
2. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子的作用机制rBAFGF通过与细胞膜上的FGF受体结合,激活下游的信号转导通路,参与多种细胞和组织的生理过程。
rBAFGF主要通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路来发挥其生物学功能。
此外,rBAFGF还能够与其他生长因子和细胞因子相互作用,调节复杂的细胞信号网络。
3. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子在血管生成中的作用血管生成是新血管形成的过程,对维持正常的生理功能至关重要。
rBAFGF能够通过促进内皮细胞增殖和迁移,增加血管形成的效率。
临床试验表明,rBAFGF可用于治疗缺血性心脏病、冠心病和突发性心肌梗死等心血管疾病,极大地改善了患者的生活质量。
4. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子在创伤修复中的应用创伤修复是机体对损伤的自我修复过程,rBAFGF在创伤修复中发挥重要作用。
研究发现,rBAFGF能够促进创伤部位的血管生成和纤维组织增生,加速伤口的愈合。
成纤维细胞生长因子的转化研究及药物研发进展吴艳青;肖健;李校堃【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2016(000)006【总页数】4页(P21-24)【作者】吴艳青;肖健;李校堃【作者单位】温州大学生命科学研究院,温州 325035; 温州市生物医药协同创新中心,温州 325035;温州市生物医药协同创新中心,温州 325035; 温州医科大学药学院,温州 325035;温州大学生命科学研究院,温州 325035; 温州市生物医药协同创新中心,温州 325035; 温州医科大学药学院,温州 325035【正文语种】中文吴艳青,讲师,研究方向为FGFs在神经系统损伤疾病中的修复作用。
E-mail:*******************成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)是一类生物进化上高度保守的多肽,在机体内的许多组织和器官均有分布。
FGFs系统由多个受体和配体组成,其中碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和酸性成纤维生长因子(acidic fibroblast growth factor,aFGF)的研究最为活跃。
FGFs通过FGF受体(FGFR)促进细胞增殖、迁移、存活和分化,参与胚胎发育、损伤组织修复、新生血管形成、干细胞增殖分化、神经再生、钙磷代谢等,在创伤修复、心血管系统疾病、神经系统疾病以及骨软骨再生等方成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)是生物体内重要的生长因子,对来源于中胚层和神经外胚层的组织细胞具有广泛的生物学作用,参与创伤修复、神经修复、代谢调控、新生血管形成和胚胎发育等过程。
随着分子生物学等技术的不断进步,生物科学家们对FGFs的研究不断深入,FGFs有望成为一种新的治疗手段,为疾病的治疗提供新思路。
目前,FGFs运用于烧伤创面及慢性溃疡创面治疗已有新药上市应用。
雪旺细胞增殖研究进展引言雪旺细胞是一种神经胶质细胞,主要存在于中枢神经系统中,具有维护神经组织平衡和功能的重要作用。
其增殖与神经损伤修复密切相关,近年来对其增殖机制的研究成为神经生物学领域的热点。
雪旺细胞增殖激素许多研究表明,雪旺细胞增殖可以受到多种生物分子的调控,其中包括一些生长因子和细胞因子。
FGF-2FGF-2(成纤维细胞生长因子-2)是一种神经营养因子,已被证明能够促进雪旺细胞增殖。
FGF-2的受体位于雪旺细胞膜上,在与配体结合后,通过信号转导通路激活DNA合成和细胞质分裂,从而刺激细胞增殖。
研究还发现,在某些神经疾病中,FGF-2的增加可能是神经系统功能的恢复和修复的关键措施之一。
EGFEGF(表皮生长因子)是另一种已知能够促进雪旺细胞增殖的生长因子。
研究表明,EGF能够结合其在雪旺细胞膜上的受体,并激活细胞内的信号传导通路,如ERK1/2途径。
通过调节细胞周期蛋白,EGF促进雪旺细胞的DNA复制和细胞分裂,最终促进其增殖。
PDGFPDGF(血小板源生长因子)通过结合与其受体的配体,可以刺激雪旺细胞增殖。
PDGF有着多种生物学功能:促进细胞生长、细胞凋亡和肿瘤形成。
在神经损伤后,PDGF能够增加雪旺细胞的增殖能力,从而促进神经组织的再生。
雪旺细胞增殖分子机制对于雪旺细胞增殖的分子机制的深入研究,有助于揭示其生物学过程及其与神经损伤的关系,为神经系统疾病的治疗提供新思路。
miRNAmiRNA(microRNA)是一类小分子RNA,已经证实在雪旺细胞增殖过程中发挥作用。
一些研究表明,miRNA能够通过介导三磷酸腺苷合成酶和突触素转运酶通路,从而影响雪旺细胞增殖。
例如,miR-23a被证明可以通过抑制雪旺细胞CDK2和CCNA2表达来抑制细胞增殖,而miR-9则能够抑制ATF3和p21,从而促进细胞增殖。
mTORmTOR(哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白)也是雪旺细胞增殖调控的关键分子之一。
mTOR是一种蛋白质激酶,具有多种生物学功能,包括促进DNA复制、细胞代谢和增殖。
成纤维细胞生长因子21对能量代谢的调控作用及其在动物营养研究方面的前景关丹丹;陈代文;余冰;虞洁【摘要】Fibroblast growth factor 21( FGF21 )is a recently identified novel metabolic regulator which is a special member of fibroblast growth factors family. FGF21 is known as a regulatory molecule of energy metab-olism through various pathways. This paper reviewed the regulation of FGF21 in glucose and lipid metabolisms and the underlying molecular mechanisms. The potential application of FGF21 in animal nutrition studies was also mentioned in this article.%成纤维细胞生长因子21( FGF21)是新近发现的一种代谢调控因子,是成纤维细胞生长因子家族的特殊成员,可以通过多种途径在动物能量代谢中发挥重要作用。
本文综述了FGF21对机体糖代谢和脂质代谢的调控作用及其分子机制,并展望了 FGF21在动物营养研究方面的前景。
【期刊名称】《动物营养学报》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】7页(P2051-2057)【关键词】成纤维细胞生长因子21;糖代谢;脂质代谢;动物营养【作者】关丹丹;陈代文;余冰;虞洁【作者单位】四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养教育部重点实验室,雅安 625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养教育部重点实验室,雅安 625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养教育部重点实验室,雅安 625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养教育部重点实验室,雅安 625014【正文语种】中文【中图分类】S811成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrow th factor 21,FGF21)是一个新近发现的代谢调控因子,是FGF超家族的一个独特成员,属于FGF19亚家族[1]。
成纤维细胞生长因子及其与受体作用机制的研究进展1姜媛媛,任桂萍,王文飞,郝建权,李德山东北农业大学生命科学学院生物制药教研室,哈尔滨(150030)E-mail:deshanli@摘要:成纤维细胞生长因子(FGF)是一类多肽类物质,其中大多数成员可与肝素结合发挥作用。
目前已知FGF至少包括23个因子,即FGF1~23。
部分FGF家族成员N末端有大约3O个氨基酸残基组成的典型信号肽序列,可以分泌到细胞外。
FGF家族成员是一类生理功能较广泛的生长因子,功能包括促进细胞有丝分裂、趋化与血管生成、促进中胚层和神经外胚层细胞的存活与生长等。
本文根据最近的研究成果对 FGF因子及其受体研究进展做一综述,并主要对FGF因子特征及其研究趋势进行了探讨。
关键词:FGF,FGF受体,肝素中图分类号:Q74引言:成纤维细胞生长因子最早是从脑和垂体的提取液中发现的,该物质是一种能促进成纤维细胞生长的多肽类活性物质,可以通过与细胞膜特异性受体结合对细胞生长进行调节。
从70年代中期到目前已进行了大量广泛的研究,目前已知FGF至少包括23个因子,它们在一级氨基酸序列上有一定的同源性,并有类似的生物学功能,且广泛存在于体内多种组织中。
FGF对中胚层和神经外胚层来源的细胞具有十分明显的促细胞分裂增殖作用,并且在机体内的胚胎发育、细胞生长分化、创伤组织愈合及肿瘤发生发展中起着十分重要的作用。
1. 成纤维细胞生长因子(FGF)家族成纤维生长因子(Fibroblast growth factor, FGF)又被称为肝素亲和生长因子(Heparin binding growth factor, HBGF),是一类通过与细胞膜特异性受体结合发挥作用的多肽分子。
现已知FGF家族至少包括23个成员,即FGF1~FGF23。
FGF家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%,其每个成员都有140个氨基酸的中轴,该中轴在不同的成员中有高度的同源性。
结构分析表明,此中轴折叠成12条逆向平行的β链,它们又进一步形成圆柱状的结构。
部分FGF家族成员N末端有大约3O个氨基酸残基组成的典型信号肽序列,使得它们可通过内质网一高尔基复合体的经典(即自分泌和旁分泌)途径被分泌到细胞外,但其中也有部分FGF则因本身缺乏信号肽结构,不能向外分泌,只能在细胞受损时释放[1]。
多数FGF(如FGF3~8、10、15、17~19、21~23)的N末端具有典型的信号肽序列。
而FGF16和FGF20虽然没有明确的信号肽序列却也能高效地分泌到细胞外[12]。
FGF1 和FGF2也缺乏信号肽序列和正常的分泌途径,却也能出现在胞外基质,推测两者可能来自受伤的细胞,或者通过与内质网-高尔基体通路不同的细胞脱颗粒机制释放至胞外的。
此外,FGF 11~14没有典型的信号肽序列,因此认为这些FGF是在胞内发挥作用[13]。
由于FGF家族成员之间的氨基酸序列有25%~50%的同源性,分子结构有一定的共性,故FGF不同分子之间的生物学效应既有相似性,又有各自的特点[1-3]。
FGF1(aFGF)和FGF2(bFGF)是最先被发现,也是迄今为止研究最充分的两个成员,因其1本课题得到黑龙江省科技厅重点攻关项目(编号:2006G0461-00)的资助。
各自的等电点分别为酸性和碱性而被称为酸性和碱性成纤维细胞生长因子。
两者氨基酸同源性达55%,并通过相同机制被转运,该机制在肝素存在下可被增强。
两者作用于相同的受体通过一系列信号转导机制,发挥促进组织器官的形态发生、损伤修复、血管生成和神经细胞再生等作用,从而促进中胚层和神经外胚层来源的组织细胞(如成纤维细胞、血管内皮细胞和神经细胞等)的存活与生长,大量实验证明bFGF比aFGF的活性强3O~100倍[4]。
FGF3 (Int2),FGF4 (hst /KFGF);FGF5在发现时被鉴定为癌基因;FGF6(hst2)与FGF4氨基酸序列的相似性很高;FGF7(Keratinocyte Growth Factor, KGF) 在发现时被认为是表皮细胞的丝裂原也称为角质细胞生长因子[5,6];FGF8是从大鼠乳腺癌细胞分离出来的一种受雄激素诱导的生长因子,在上皮组织中表达并激活成纤维细胞生长因子受体2c,但FGF-8对成纤维细胞生长因子受体2b却无活性。
FGF9是从人神经胶质瘤细胞分离出的神经胶质细胞激活因子[7];FGF10主要在大鼠的正常前列腺细胞以及高分化的前列腺癌中表达并与FGF7具有很高的同源性[4],如上皮细胞表达的FGFR2b可以分别被FGF10与FGF7激活,其配体由间叶组织产生,但这些配体对间叶组织表达的FGFR2c却无活性。
FGF11、FGF12,FGF13,FGF14最初是从人的视网膜细胞中被鉴定分离出的,并分布于婴儿及成人的中枢神经系统中[8]。
FGF15为E2Apbxl同源结合域嵌合性癌基因的下游靶蛋白[9];FGF16最早是从大鼠心脏中利用PCR分离出来[7],并与FGF9具有很高的同源性。
FGF17是从大鼠胚胎脑组织中分离出的一种生长因子,与FGF8相似性较高,约有53.7%的同源性,人与大鼠FGF17有98%~100%的同源性,说明FGF家族在进化过程中很保守,同时大量实验证明FGF8与FGF17两者可协同调控中脑和后脑汇合处的神经上皮细胞增殖。
FGF18与FGF-8同源性较高,主要存在于人心脏、胰腺及骨骼肌中,在其它组织的分布较少。
另外Zhang N等人还发现原癌基因Pleiot- rophin 与中期因子Midkine也属于FGF家族,在种属间很保守,但与其它FGF家族成员关系目前还不是很清楚[10]。
FGF-20在成年人脑组织,尤其是小脑组织有特异性表达,在一些肿瘤细胞株中也有一定量表达,其对组织修复有一定的作用。
研究发现,FGF-21与FGF-19同源性较高,一些动物实验表明FGF-21主要参与体内葡萄糖和脂类代谢等生理过程,目前FGF-21 已经成为世界糖尿病研究的新热点。
发现FGF-22选择性表达于皮肤毛囊的内毛根鞘[11]; FGF-23是人体内一种重要的调磷因子,可调节钠-磷共转运蛋白Ⅱa(NaPiⅡa)和1α羟化酶的活性,从而引起低磷性佝偻病、骨软化症[5]。
作为一种生物因子家族,FGF的调节作用还有一定的细胞特异性。
2. FGF家族成员的基因定位FGF可以被分为FGF7 、FGF10 、FGF22和FGF9、FGF16、FGF20等多个亚型。
FGF 的各个亚型与各染色体定位之间无十分明显的关联性,人类FGF基因主要分布于整个基因组中,但也有一些FGF基因在基因组上呈群落分布,如FGF3、FGF4和FGF19位于染色体11q13区;FGF6、FGF23位于染色体13p13区;而FGF17、FGF20定位于染色体 8p21-p22 区相互链接的位置上;FGF18定位于14p11区;FGF-21定位于人α1,2-墨角藻糖基转移酶基因的5’侧翼区,编码209个氨基酸大小的多肽,主要表达于肝脏中,FGF-21与家族中FGF-19的同源性较高;FGF23则定位于染色体12p13区。
因此可推测FGF家族可能是在复制、进化和易位等复杂过程中形成的[13]。
人类FGF基因的编码区多数是由3个结构相似的外显子组成。
但在FGF11~14的编码区是由5个外显子构成的 [14],FGF基因编码区的大小约为5~100 kb。
此外,部分FGF 可通过选择性剪接(alternative splicing)形成FGF亚型,但目前其剪接机制还不是很清楚。
FGF广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物体内。
通过基因组的解读,在果蝇和线虫体内分别找到1种FGF(branchless)[13]和2种FGF(egl-17和let-756)[15],斑马鱼(zebrafish)体内则有4种FGF(FGF3、8、17、18),鸡体内有7种FGF(FGF2、4、8、12、14、18、19),然而在大肠杆菌和酵母等单细胞生物中未检到 FGF,显示FGF家族成员在进化过程中种类逐渐呈增多趋势[14]。
3. FGF家族的功能FGF家族成员是一种生理功能较广泛的生物因子,它不仅能促进细胞生长、而且还在组织形成与修复、胚胎发育、炎症和血栓的形成、肿瘤发生与转移、血糖及脂类代谢的调节、等生理及病理过程中起重要作用,它对成纤维细胞、上皮细胞及血管内皮细胞也有促分裂作用[16,17]。
据最新研究报道,FGF家族成员中的FGF-21与糖尿病及其并发症的发生和发展有着密不可分的关系[18],FGF-23是人体内重要的调磷因子与低磷性佝偻病及骨软化症的发病有密切关系[19]。
4. FGF受体及其与FGF的作用机制FGF主要通过和靶细胞膜表面受体结合发挥其生物学功能的,且FGF受体几乎存在于体内所有组织 [20],其在正常的效应细胞的特异性受体为单链多肽类分子,受体分子量因效应细胞不同而有一定差别(110~150kDa)。
FGF受体有五种即FGFR1~5,可将其分为两类:一类是亲合力较高的受体,分子量为125~156KDa,属酪氨酸蛋白激酶型受体;另一类为亲合力较低的受体,即肝素样受体,Kd值为2×10-9mol/L。
FGF家族成员可以相互竞争对方的受体,以FGF1、FGF2为例,两型FGF均可与分子量为145KDa和125KDa的受体发挥作用,只是FGF1与125KDa受体亲和力较高,而FGF2与145KDa受体亲和力较高。
凝集素可抑制FGF与受体的结合,因此推测FGF受体可能含有N2酰葡萄糖胺和半乳糖残基。
与其它多肽类受体结构相似,FGFR主要由三部分构成:细胞内的酪氨酸蛋白激酶活性结构域、疏水氨基酸组成的跨膜结构域以及细胞外3个免疫球蛋白样重复序列组成的配体结合域。
FGF 受体胞外区含有3个免疫球蛋白结合位点类似区,即Ig样结构域分别称为LoopI、II、III, LoopIII主要决定配体的结合特异性。
对于FGFR1~3, 由于LoopIII的不同而形成FGFRIIIb、FGFRIIIc, LoopI与LoopII结构域之间存在一个由保守的酸性氨基酸残基组成的酸性氨基酸盒(acidicbox),受体结构如图1。
LoopIII有两个选择性剪切外显子IIIb与IIIc编码其C端,IIIb 主要在内皮层细胞转录效率较高,而IIIc主要在表皮层细胞转录效率较高。
FGF1、FGF7及FGF10主要与FGFRIIIb结合,并在组织器官的形成中发挥重要作用[22];而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8和FGF9则特异性激活FGFR2-Ⅲc,这种结合的特异性与硫酸乙酰肝素和细胞膜环境关系较密切[23]。
其中,FGF10与FGFR2Ⅲb亲和力较高,是FGFR2Ⅲb的特异性配体。