成纤维细胞生长因子的信号通路概要

TGF-β信号通路概述转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。

TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。

1. TGF-β信号通路的过程：首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅡ相互作用并激活TGF-βRⅡ[1]。

在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅡ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅱ型受体无法独立与TGF-β结合。

被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅱ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅡ激酶活化中起着重要作用。

活化的Ⅱ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。

Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅱ型受体上。

被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。

完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子：在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。

FGFR2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义的开题报告引言：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生与进展可能涉及多种信号途径和分子变化。

近年来，一些研究表明FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一个潜在的乳腺癌靶点。

本文试图探讨FGFR2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义，为深入了解乳腺癌的病理生物学机制和寻找新的治疗策略提供参考。

研究背景：FGFR2是一种膜受体，作为成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路的重要组成部分，参与了很多细胞的增殖、分化、迁移和存活等生理过程。

过去几年中，多项研究发现FGFR2在乳腺癌中的异常表达与细胞增殖、侵袭、转移以及预后等方面存在密切关系。

研究目的：本文旨在分析FGFR2在乳腺癌组织中的表达水平和临床意义，为深入了解乳腺癌的发生和发展机制提供新思路，同时为寻找更为精准有效的治疗策略提供参考依据。

研究方法：1.文献调研：通过检索PubMed、Web of Science和CNKI数据库等，收集并筛选出FGFR2与乳腺癌相关的研究文献，并进行分析和综合总结。

2.实验设计：对患有乳腺癌的患者进行组织样本收集和FGFR2表达检测，同时对相应的临床资料进行记录和统计分析，以探究FGFR2在乳腺癌中的表达和其与临床特征的相关性。

研究结果：临床研究发现，FGFR2在乳腺癌组织中明显上调，与Myc和Bcl-2等增殖和抗凋亡相关基因的表达协同作用，表明FGFR2是一个与乳腺癌细胞生长和存活密切相关的关键分子。

对FGFR2高表达患者的临床资料分析发现，其在TNM分期、淋巴结转移、ER/PR表达和患者预后等方面均存在显著差异（P<0.05），提示FGFR2可能是乳腺癌的一个潜在预后标志物。

研究结论：FGFR2在乳腺癌中的异常表达与乳腺癌细胞的增殖、侵袭和预后等方面密切相关。

深入了解FGFR2对乳腺癌发生发展所起的作用及其下游信号通路有望帮助寻找新的治疗策略，提高乳腺癌的治疗效果和患者的生存质量。

第三节生长因子生长因子(growth factors)是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。

生长因子的作用机制相当复杂，与细胞生长、分化、免疫、肿瘤、创伤愈合等多种生理及病理状态有关，因而受到科学家们极大的重视。

一、生长因子的分类和功能细胞增殖、生长需要一系列营养物质，如各种氨基酸、维生素和无机盐等。

然而在体外培养细胞时，即使含有所有营养成分，如果不添加胎牛血清，细胞则不能继续生长。

只有在加入新鲜血清条件下，细胞才能生长、增殖。

后来，人们认识到，血清中含有一系列生长因子，它们通过质膜上的特异受体，将信息传递至细胞内部。

（一）生长因子的分类目前已发现的肽类生长因子有数十种，而且还在不断增加。

生长因子可以根据其来源分类及命名，也可以依据其作用方式分类。

生长因子可来源于多种不同组织，其靶细胞亦各不相同（表23-3）。

有的生长因子作用的细胞比较单一，如促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，分别主要作用于红细胞系和血管内皮细胞；也有的生长因子作用的细胞谱型比较广，如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）对间充质细胞、内分泌细胞和神经系统细胞都有作用。

表23-3 常见生长因子举例神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是最早被发现的生长因子。

1948年，E．Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节增加。

随后，R．Levi-Montolcini等发现肉瘤组织的植入不仅可使局部神经节增加，而且可使远隔部位的神经节增加。

由此设想肉瘤组织释放了一种可扩散因子作用于远隔部位。

后来证实这种因子就是神经生长因子，它有刺激神经元生长以及神经纤维延长的功能。

1959年S．Cohen又发现了EGF。

概述成纤维细胞的功能-回复成纤维细胞是体内最常见的细胞类型之一，广泛存在于皮肤、肌肉、肝脏、肺等各个组织和器官中。

它们起着维持组织结构和功能、修复伤口、保持身体健康等重要作用。

本文将详细介绍成纤维细胞的功能和作用。

第一步，我们来了解成纤维细胞的基本特征。

成纤维细胞是一种具有胶原合成能力的间质细胞，其细胞质内富含粗面质，这是由于它们合成和分泌胶原蛋白的功能。

此外，成纤维细胞还具有较长的形态，常呈扁长形，其细胞浆内含有丰富的内质网和高尔基器，这些细胞器是胶原蛋白的合成和修饰过程中所必需的。

第二步，成纤维细胞在维持组织结构和功能方面发挥着关键作用。

成纤维细胞负责合成和分泌胶原蛋白，这是体内最主要的结构蛋白之一。

胶原蛋白形成了细胞外基质的主要组成部分，它们相互交织形成了纤维网络，为细胞提供了支撑和结构稳定性。

此外，胶原蛋白还能够吸附和存储大量的水分子，起到维持组织水分平衡的作用。

第三步，成纤维细胞在伤口修复和组织再生中发挥着重要作用。

当组织遭受损伤或炎症时，成纤维细胞会受到刺激，激活并迁移至受损区域。

一旦到达目的地，它们会开始合成新的胶原蛋白，并将其沉积在受损组织中。

这些新合成的胶原蛋白形成了一个支架，为新生组织的生长提供了必要的支持。

同时，成纤维细胞还能够合成和分泌一系列生长因子和细胞外基质降解酶，这些分子可以促进血管生成、细胞迁移和组织再生。

第四步，成纤维细胞还参与了免疫反应和炎症过程。

当机体受到损伤或感染时，免疫细胞会释放一系列信号分子，吸引成纤维细胞到达受伤或感染部位。

在这个过程中，成纤维细胞会发生形态和功能上的改变，称为活化。

活化后的成纤维细胞能够合成和分泌多种炎症介质，如白细胞介素、肿瘤坏死因子等，从而引起炎症反应。

炎症反应是机体对抗外界危害的一种保护性反应，但过度或长期的炎症反应会导致组织损伤和疾病发生。

第五步，成纤维细胞在调节组织代谢和平衡方面发挥重要作用。

成纤维细胞可以调节胶原蛋白的降解和合成速率，使其在适当的水平上维持组织结构的稳定和功能的正常。

重组牛碱性成纤维细胞生长因子重组牛碱性成纤维细胞生长因子：作用机制与应用前景引言成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors，FGFs）是一类广泛存在于多种组织和细胞中的细胞因子，参与了许多生理和病理过程。

近年来，研究人员对重组牛碱性成纤维细胞生长因子（Recombinant Bovine Alkaline Fibroblast Growth Factor，rBAFGF）的作用进行了深入研究，并在多个领域展示了其潜在的临床应用前景。

本文将对rBAFGF的作用机制和应用前景进行综述。

1. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子的结构与特性rBAFGF是一种由基因工程技术制备的牛碱性成纤维细胞生长因子，其结构与天然BAFGF相似，由146个氨基酸残基组成。

rBAFGF具有多种生物活性，包括促进血管生成、促进细胞增殖和分化、维持干细胞自我更新等。

与其他FGF家族成员相比，rBAFGF具有较高的碱性，这使得其在一些特定的细胞生长环境中具有更好的生物活性。

2. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子的作用机制rBAFGF通过与细胞膜上的FGF受体结合，激活下游的信号转导通路，参与多种细胞和组织的生理过程。

rBAFGF主要通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路来发挥其生物学功能。

此外，rBAFGF还能够与其他生长因子和细胞因子相互作用，调节复杂的细胞信号网络。

3. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子在血管生成中的作用血管生成是新血管形成的过程，对维持正常的生理功能至关重要。

rBAFGF能够通过促进内皮细胞增殖和迁移，增加血管形成的效率。

临床试验表明，rBAFGF可用于治疗缺血性心脏病、冠心病和突发性心肌梗死等心血管疾病，极大地改善了患者的生活质量。

4. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子在创伤修复中的应用创伤修复是机体对损伤的自我修复过程，rBAFGF在创伤修复中发挥重要作用。

研究发现，rBAFGF能够促进创伤部位的血管生成和纤维组织增生，加速伤口的愈合。

碱性成纤维细胞生长因子在病理性瘢痕形成中的作用
武晓莉;刘伟;商庆新
【期刊名称】《中国美容整形外科杂志》
【年(卷),期】2003(014)002
【摘要】@@ 病理性瘢痕的组织学特点为成纤维细胞的过度增生、细胞外基质成分过量沉积、胶原排列紊乱[1].众多细胞因子,包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在瘢痕形成过程中发挥重要的作用.现将碱性成纤维细胞生长因子与病理性瘢痕的关系简要介绍如下.
【总页数】3页(P100-102)
【作者】武晓莉;刘伟;商庆新
【作者单位】上海第二医科大学附属第九人民医院,组织工程实验室,上海,200011;上海第二医科大学附属第九人民医院,组织工程实验室,上海,200011;上海第二医科大学附属第九人民医院,组织工程实验室,上海,200011
【正文语种】中文
【中图分类】R329.28
【相关文献】
1.Survivin、Caspase-3在病理性瘢痕形成中的作用 [J], 张文强;丁一
2.转化生长因子-β/Smads信号通路在病理性瘢痕形成中的作用机制研究进展 [J], 李婉迪;赵振民
3.病理性瘢痕成纤维细胞E2F1 mRNA的表达及其在瘢痕形成中的生物学作用 [J], 张怀军;邢新;王大为;李蠡;文军慧;黄兴华
4.成骨细胞特异性因子-2在病理性瘢痕形成中的作用 [J], 尹诗璐
5.自噬在病理性瘢痕形成中的作用及其相关研究进展 [J], 龙彦岑;陈先卓;贺译贤;赵鹏宇;刘小嘉
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牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶作用
牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶的作用
牛碱性成纤维细胞生长因子（bovine basic fibroblast growth factor，bFGF）是一种多功能的生物活性蛋白质，可以通过多种方式影响细胞的生长、分化和迁移。

bFGF存在于细胞外基质中，可以通过与细胞表面受体结合，触发细胞内信号转导途径，从而实现其生物学功能。

近年来，研究人员发现将bFGF制备成凝胶形式可以增强其稳定性、延长其作用时间，并提高其在组织工程和创伤修复中的应用价值。

牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶可以作为一种生物材料，可以直接应用于人体组织，具有良好的生物相容性和生物降解性。

牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶的作用机制复杂多样。

首先，bFGF可以通过增强细胞外基质的降解活性，促进细胞的迁移和侵袭，从而参与伤口愈合、创伤修复以及组织再生等过程。

其次，bFGF可以促进血管内皮细胞的增殖和血管生成，从而改善组织的血液供应，加速组织修复和再生。

此外，bFGF还可以促进干细胞的增殖和分化，培养和扩增干细胞的能力，为干细胞治疗提供有力的支持。

牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶可以通过多种方式制备，如化学交联法、物理交联法和生物交联法等。

具体制备方法的选择应根据实际需求和应用场景来确定。

此外，为了进一步提高凝胶的药物释放效率和控制释放速度，也可以通过添加适当的载
体或调节凝胶的物理性质来实现。

总之，牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶作为一种生物材料，在组织工程和创伤修复中具有广阔的应用前景。

未来的研究还需要深入探究牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶的制备方法、作用机制以及在不同应用领域的应用效果，以进一步推动其临床应用。

・１５８・　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，Ｍａｒｃｈ　２０１３，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊＦｏｃｍ．ｔｏｎｉ　囊素五肽对人肺成纤维细胞细胞外基质及　转化生长因子Ｉ３，／Ｓｍａｄ信号通路的影响　

曾雪华张德平　南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸内科（江苏南京２１０００８）　

【摘要】　目的观察囊素五肽（ＢＰ５）对转化生长因子ｐ　（ＴＧＦ—ｐ　）刺激的人肺成纤维细胞分泌　的细胞外基质以及对转化生长一Ｂ。／Ｓｍａｄ信号通路的影响，探讨囊素五肽抗肺纤维化的机制。方法　ＨＬＦ细胞分为阴性对照组、ＴＧＦ．１３　刺激组、ＴＧＦ一１３，＋ＢＰ５药物干预组（三组均用ＴＧＦ－Ｂ。刺激后分别　使用不同浓度ＢＰ５　２．５、５及１Ｏ　ｇ／ｍＬ进行干预）。免疫荧光法测定细胞仪平滑肌肌动蛋白（０【一　ＳＭＡ）的表达，Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ方法检测ｃｏｌｌａｇｅｎ—Ｉ、ｐ－Ｓｍａｄ２／３、ｐ－Ｓｍａｄ３和Ｓｍａｄ７蛋白的表达。结果　ＴＧＦ—Ｂ。刺激细胞经免疫荧光标记显示仅．ＳＭＡ阳性表达，说明人肺成纤维细胞在ＴＧＦ－Ｂ。刺激下转化　为肌成纤维细胞（ＭＦ），ＴＧＦ．Ｂ．刺激同时加ＢＰ５不同药物浓度组中，１Ｏ　ｇ／ｍＬ的ＢＰ５药物浓度能显　著减少细胞增殖转化。经ＴＧＦ一１３　刺激后，人肺成纤维细胞ｃｏｌｌａｇｅｎ—Ｉ［（１．４０２±０．１５８）比（０．６０５±　０．３６７）］、ｐ－Ｓｍａｄ２／３［（１．４５７±０．１１１）比（０．８１５±０．０３９）］、Ｐ—ｓｍａｄ３［（１．３２０±０．１４７）比（０．６２３　±０．１２８）］蛋白表达较刺激前表达明显增多（Ｐ＜０．０１），Ｓｍａｄ７表达较对照组降低［（０．６１３．４－０．１０７）　比（０．８６５±０．０６３），Ｐ＜０．０５）］；与ＴＧＦ—Ｂ，处理组相比，ＢＰ５可抑制由ＴＧＦ—ｐｌ刺激人肺成纤维细胞　弓Ｉ起的ｃｏｌｌａｇｅｎ—Ｉ蛋白［（０．７１８±０．０４９）比（１．４０２±０．ｔ５８）］、ｐ－Ｓｍａｄ２／３［（０．６９６．４－０．０３１）比　（１．４５７±０．１１１）］ｐ－Ｓｍａｄ３［（０．７６６±０．００６）比（１．３２０－４－０．１４７）］表达上调（Ｐ均＜０．０１），而Ｓｍａｄ７　的蛋白表达明显增加［（１．２３７±０．１７３）比（０．６１４±０．１０７），Ｐ＜０．０５］。结论ＢＰ５可能通过抑制　ＴＧＦ—ｐ，／Ｓｍａｄｓ信号通路激活，下调ＴＧＦ－Ｂ。刺激下人肺成纤维细胞的ｃｏｌｌａｇｅｎ－Ｉ及ｏｔ—ＳＭＡ蛋白的表　达，提示ＢＰ５可能对肺纤维化具有一定的干预作用。　【关键词】　囊素五肽；肺纤维化；肺成纤维细胞；转化生长因子Ｂ。；Ｓｍａｄ蛋白质类　

肝纤维化发生过程中的信号传导通路166ChineseHepatology.Apr.2008,V ol13.No.2肝纤维化发生过程中的信号传导通路吴文娟杨妙芳朱人敏肝纤维化(HF)发生过程中,各种原因导致的肝实质细胞损伤是肝星状细胞(HSCs)激活的始动因素,再经一系列细胞因子的调控活化,如转化生长因子8(TGF-~),血小板衍化生长因子(PDGF),内皮素(ET),成纤维细胞生长因子(FGF),结缔组织生长因子(cTGF),瘦素(1eptin)等.这些细胞因子均通过相应的信号传导通路作用于靶细胞,产生生物应答.一,Smads信号通路Smads蛋白是TGF-~31由膜受体到核内目标共同信号转导途径的中心环节,是TGF-~31受体后信息分子,参与调控细胞的增殖,转化,合成,分泌与凋亡.Smads至少有8个成员,即Smadl～8,根据其功能分为3类:(1)膜受体激活Smad(R-Smad),有Smad1,2,3,5,8;(2)通用型Smad(cc~Smad),只有Smad4,可与其他Smad结合形成稳定的异源多聚体,转位入胞核调节靶基因转录;(3)抑制性Smad(FSmad),有Smad6,7,可与R-Smad竞争性结合受体,阻止R-Smads磷酸化或抑制Smad多聚体形成阻断TGF-~3信号.只有R-Smad能被TGF-~31I型受体直接磷酸化激活.Smad2,3转导TGF-~3信号,Smadl,5,8转导BMP信号,Smad6抑制BMP信号转导,Smad7则对TGF-~3与BMP信号转导有抑制作用.哺乳动物TGF-~3共有3种:TGF-~31,2,3,肝脏含量最高且具有生物活性的是TGF-~31.与TGF-~31有高亲和力的受体有I,II,Ⅲ型3种受体,其中I,II型均为受体丝氨酸/苏氨酸(Ser/ Thr)激酶,二者形成异源二聚体,直接参与TGF-~31的信号传导,Ⅲ型只对I,Ⅱ型受体与TGF-~3的结合起调节作用.I,II型受体参与信号传导的过程是配体与II型受体(T~RII)胞外端结合,并激活T8RII磷酸化激酶,TpRI识别此复合物并与之结合,又被T8RII磷酸化激酶磷酸化激活,并将信号向细胞内转导.Smad2,Smad3与活化的T8RI短暂结合直接磷酸化,并与Smad4聚集成复合物进入胞核,再与核内特定的DNA序列(称Smad结合元件,SBEs)结合,调控靶基因表达,产生生物活性.Smads与肝纤维化形成密切相关,Schnabl等[1向敲除Smad3基因的鼠胃内注射四氯化碳,72h后发现a1胶原,a2胶原蛋白分别增加42,64,进一步研究发现野生鼠HSC产生al胶原mRNA水平较Smad3基因敲除鼠HSC增加73, a—SMA表达无变化,且发现Smad3基因敲除鼠HSC内不能形成TGF-~3诱导的Smad与DNA形成的复合物,活化的HSC要产生最大效应的胶原合成必须有Smad3参与,HSC活化与Smad3无关,但增殖与Smad3有关.Smads在肝损伤的不同时期有不同效应,急性肝损伤TGF_8/TGF_pR诱导Smad2磷酸化和PAI转录增加,随后Smad7亦被磷酸化,负性调节作者单位:210002南京军区南京总医院消化内科综述?Smad2的活性,使HSC内TGF-~3/Smad信号传导通路正负调节成平衡状态在慢性肝损伤过程中,HSC被活化,Smad2持续磷酸化,而Smad7不再被磷酸化,结果Smad2持续活化且不被Smad7抑制,Smad2信号下传致胶原蛋白基因大量转录,这一机制可能参与慢性肝损伤过程中HF的形成.应用Smad2,3,4反义寡聚核苷酸或cDNA可有效抑制TG的生物学功能.将Smad7RNA注射入非洲蟾蛛胚胎,其活动素与TGF-~3的效应均阻断.研究证实,Smad7的过度表达可有效抑制TGF-~3诱导HSC激活和HF的进展[3].Weng等研究发现,干扰素Y可激活STAT1磷酸化,增加Smad7的表达,降低Smad2/Smad3表达从而抑制TGF-~3信号通路引起HF. Gnainsky等b]研究发现溴氯哌喹酮可通过抑制TGF-~3介导的Smad3磷酸化抑制HF的发生,发展.二,丝裂原激活蛋白激酶通路丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)均属Ser/Thr蛋白激酶家族,目前已发现真核细胞内MAPK成员有二十余种,其中主要成员有3个:细胞外信号调节激酶(ERK),c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38.MAPK可易位至胞核并激活转录因子的蛋白激酶,成为多种信号途径的汇聚点,MAPK信号通路的激活有促HF作用.(一)Ras/ERK通路Ras是相对分子质量为21000的小G蛋白,具有内源性GTP酶活性,可催化GTP分解为GDP,并将胞外信号传递至胞内.Raf是一种MAPK激酶,有3种同工酶:A-Raf,Raf和Rail,其作用是磷酸化激活下游底物MAPK激酶(MAPKK).MAPKK具有磷酸化酪氨酸/苏氨酸残基的双特异功能,MEK能磷酸化并激活下游底物(ERK1/ ERK2).当细胞外信号分子,如生长因子(GF),激素和胁迫条件如紫外线照射,高渗等,通过一系列上游信号传递激活Ras 后,经Ras-Raf—MEK-ERK通路活化ERK,活化的ERK从细胞质进入细胞核.在胞核内,ERK与主要的核靶转录因子ELK一1 结合,调节细胞生长和分化.ERK是HSC增殖的正性调节蛋白之一.PDGF是目前已知最强的促HSC增殖因子.各种肝损伤可致PDGF受体上调和PDGF分泌增加,活化的PDGF受体进一步引起信号分子Ras聚集.Ras与PDGF-R的胞内磷酸化区域结合使Ras磷酸化激活,Ras激活可引发ERK磷酸化级联反应.活化的ERK移入胞核,调节ELK一1,SAP等转录因子及c--los基因转录,并介导细胞周期蛋白(Cyclin)DE表达,促使HSC从G1期进入S期并增殖.用化学抑制剂PD98059抑制ERK的活性能阻止AP_1和STAT1DNA的结合,还可彻底阻止PDGF诱导的有丝分裂,并在一定程度上减少由PDGF诱导产生的趋化性.这些现象表明ERK在HSC 细胞增殖和迁移中起重要作用.Smart等[6最近研究表明, ERK1/2通过激活JunD增加活化HSC中TIMP1的表达,从而抑制胶原降解,促进HF发生.肝脏2008年4月第13卷第2期(二)p38通路p38蛋白激酶是酪氨酸磷酸化蛋白激酶,也是控制炎症反应最主要的MAPK家族成员之一.p38通路的关键酶包括MAPKK类MKK3,MKK6和MAPKKK类的TAK,ASK,NLK.在各种细胞外刺激包括应激(紫外线,热休克,渗透压休克,内毒素),细胞因子如白细胞介素一1(I1),肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活下,相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK,MKK3/MKK6,p38三肽基区的Thr,Tyr被双磷酸化而被激活.激活的p38可磷酸化转录因子ATF-2,Elk一1,导致转录活性升高,p38尚可磷酸化活化MAPK激活蛋白激酶2～3(MAPKAPK2,3),进而磷酸化低分子热休克蛋白(sHSP).p38主要在细胞凋亡和细胞因子表达中起重要作用.研究表明p38特异性抑制剂SB203580在其他类型的细胞中可增强cyclin-D1的转录和蛋白表达,在HSC 中SB203580可通过抑制cyclinD1对细胞生长周期产生抑制作用,促进HSC增殖,提示p38的激活可抑制HSC增殖.p38MAPK信号通路还可通过TGF-~I诱导激活促进I型胶原基因表达.实验证明DLPC(一种大豆提取物)可通过抑制肝脏HSC上的TGF[3/p38MAPK通路减少TGF-~诱导的I型胶原mRNA表达,可能和降低氧张力,阻断H0依赖的p38MAPK通路有关.(三)c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激活酶(SAPK)通路JNK/SAPK信号通路的激活途径与p38信号通路的激活途径相似,多因应激如细胞因子,紫外线照射,射线和活性氧等激活MAPKKK,并相继激活MAPKK和JNK.不同的是JNK受上游信号激酶MKK4和MKK7的调节将信号传递给下游AP-1组件e-Jun和激活转录因子-2(ATF-2)等转录因子,调节细胞凋亡和细胞因子表达.JNK也是HSC细胞增殖的一个正性调节蛋白.在静息的HSC或培养激活的HSC中,阻断JNK的活性可阻止HSC增殖并抑制a(2)一I胶原表达.最近Matsuzaki等[9研究发现炎症介质IL-1激活JNK激酶,进一步磷酸化Smad3,促进ECM沉积,并增加纤溶酶原活化抑制剂1 (PAI-1)的表达,抑制胶原降解,促进HF发生.三,PI_3K通路PI3K/AKT是胰岛素信号转导通路中的一条.磷酸化的胰岛素受体(IRS)作为一种船坞蛋白,能被胞浆内含有SHz结构域的蛋白识别结合,并将信息下传.该类蛋白有多种,磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)最重要.PDK是一个异源二聚体蛋白,有脂质和蛋白激酶活性,此激酶家族有多种类型,与PDGF信号转导相关的为PI3KA型.PI3K下游的信号分子为3一磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)以及Akt,又称蛋白激酶B(PKB),被PI3K激活后继续激活其下游的信号分子P70S6K,参与细胞分化和代谢.PI-3K途径是另一条由PDGF激活的信号通路,PDK有促HF作用.研究报道PDGF通过黏着斑激酶(FAK)一PI3K —AKT—P70s6K诱导HSC增殖.FAK是黏着斑复合物的一种,可通过整合素作用于ECM蛋白.PDGF诱导HSC增殖是依靠细胞黏附和偶联于PDGF-!~R从而作用于FAK,而PDGF~-R又通过激活小G蛋白Ras作用于FAK.FAK的激活引起PDK激活,并诱导HSC增殖[8].用PDK的特殊抑制剂LY294002和渥曼青霉素可阻止PDGF诱导的有丝分裂和167趋化,这种抑制作用并不影响PDGF受体自磷酸化.FAK在PI3K和Akt的上游,也是PDGF诱导HSC增殖所必须.研究报道,用FAK的显性负相形式(Ad—FAKcD)阻断FAK活性将抑制PDGF诱导的PDK激活和HSC增殖,并可用于PDGF诱导HSC增殖的治疗[8].PDGF使p70S6K激活是通过Akt/ PDK1信号传导的丝氨酸和苏氨酸残基引起一系列复杂的磷酸化作用而被激活,这些位点的磷酸化作用可被渥曼青霉素, LY294002和雷帕霉素等抑制.雷帕霉素抑制p70S6K的激活是通过阻断哺乳动物靶基因雷帕霉素/FK506结合雷帕霉素相关蛋白(mTOR/FRAP)起作用.mTOR/FRAP是p70s6K上游的活化剂.雷帕霉素的抑制作用不能影响(a)I型胶原的mRNA表达,但可减少I型胶原蛋白的分泌.这种抑制作用既能阻断胰岛素样生长因子-1(IGF-1)诱导的DNA合成,也可阻断PDGF诱导的HSC增殖.p70s6K活性在HSC中被LY294002或雷帕霉素阻断时,细胞周期蛋白D1和D3磷酸化作用也被阻断,细胞周期蛋白D1和D3在其他类型细胞的增殖中起重要作用[9].虽然更远的下游信号通路未完全阐明,但FAK—PDK—Akt—p70s6K级联反应在调节HSC增殖中起重要作用.四,NF-KB信号通路NF-~B是由同二聚体或异二聚体的Rel蛋白家族(p65,p50,p52,c-Rel和RelB)组成的转录因子.典型的NF-~B是由P50和P652亚基组成的异二聚体.未活化的NF-~B存在于胞质中,与B抑制蛋白(I~Bs)结合形成三聚体,覆盖P50的核定位信号,当细胞受刺激(TNF,IL-1等)时,激活的APK或PKC使IBs磷酸化降解并从NF-~B复合物中解离,导致NF-~B活化并移位人核与DNA结合并启动靶基因转录.HF时NF_B促进各种细胞因子释放和炎症反应并激活HSC,控制肝细胞凋亡是肝纤维化的重要核转录因子.实验发现,静息状态下和新鲜分离的HSC核内缺乏NF-~B,而激活的HSC中出现了NF-~B的核转位活性,同时细胞间黏附分子(ICAM一1),IL-6等基因表达表明NF-~B可参与HSC激活的调节.激活的HSC如何调节NF-~B活性达到高水平的作用机制目前仍不清楚,研究表明可能与IrB-a(NF-~B抑制剂)在胞浆和胞核表达的持久下降有关.激活的HSC表达一种高度磷酸化的IB和IrB-a竞争与NF_B的结合位点,使IrB-a的抑制作用减弱,从而使NF-~B维持在转录激活状态.当启动阶段的HSC受到细胞因子,有丝分裂原和CD40配体刺激后, NF-KB活性迅速升高,促使HSC中的NF-~B反应元件,如ICAM-1,环氧化酶2(COX2),II一6及IL-8等基因转录表达增强,其表达产物可触发或加剧肝脏炎症反应,并通过单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1),自由基,TGF-[3等炎症介质进一步激活NF-B,促进HSC增生并维持其活化,使ECM生成不断增多, 最终形成HF.NF-~B还可促使库普弗细胞分泌大量炎症介质,参与肝脏炎症反应.近年众多研究发现NF-~B有抗凋亡作用.活化的NF-~B可通过抑制下游的c-Jun氨基端激酶(JNK)和~Junl/AP-1的激活而阻断TNF诱导的肝细胞凋亡.除抑制肝细胞凋亡外,Oakley等[10]研究发现IKBs可通过c-Jun氨基端激酶(JNK)途径抑制HSC的凋亡.最近,Dam—bach等"研究发现,NF-~B1(p50)可抑制HSC表达TNF-!~,168NF_B1(p50)对TNF_a等产生的炎症损伤有抑制作用,对肝有保护作用.Lv等2]研究发现镇静剂酞胺哌啶酮通过对IBs降解的抑制作用,减少了NF—B诱导的黏附分子表达和HSC的激活.这些都为HF的治疗提供了有效策略.五,PPAR途径过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属I型核激素受体超家族成员,是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键转录因子, 分为PPARa,13,7.现在研究较多的是PPAR7.PPAR7的配体主要是天然配体和合成配体.天然配体主要包括花生四烯酸及其代谢产物,多不饱和脂肪酸氧化代谢产物和氧化型低密度脂蛋白等.合成配体主要包括治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物(TZDs)和一些非甾体类抗炎药如消炎痛,布洛芬等.其中TZDs上市的药物有3种:曲格列酮,吡格列酮和罗格列酮.PPAR7受体首先与配体结合被激活,然后与9一cis视黄酸x受体结合形成杂二聚体,再通过与特异性过氧化物增生反应元件(PPRE)作用,改变靶基因转录,调节脂肪代谢,细胞生长分化等.近年研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体7(PPART)对HSC的激活起重要调节作用.人类和大鼠培养的有活性的HSCs中PPART的激活显着减少.15/XPGJ2和BRL49653(罗格列酮)研究显示在激活的HSCs中抑制DNA的合成,a—SMA和PDGF诱导HSCs迁移的表达被15/XPGJ2和TZD抑制.在HSCs中,胶原合成被15/XPGJ2抑制.研究证实HSC损伤时,PPAR7表达降低,引起一些关键基因活化,诱导HSC结构基因表达,引起表型改变,向活化型转化,从而使肝脏向纤维化发展.总之,PPAR7在HF的发展中起重要作用,同时PPART配体作为一种治疗策略将用于抑制HSCs的激活和HF的发生,发展.六,JAK/STAT通路JAK/STAT通路的激活是细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化,与受体偶联的Jak激酶相互接近并通过相互的Tyr磷酸化作用活化.活化的lak激酶催化受体本身的Tyr残基磷酸化并形成相应的STAT分子与受体复合物结合的"停泊位点",STAT通过其SH:结构域与受体上的磷酸Tyr 残基结合,并在Jak激酶作用下实现其c端Tyr残基磷酸化. 两个磷酸化的STAT分子利用SH:结构域的Arg与磷酸Tyr 之间的作用形成同/异二聚体并离开受体进入细胞核,与目的基因的启动子区域结合,再经某种修饰(如Ser的磷酸化)激活相应基因的转录和表达.细胞因子PDGF也能激活JAK(Janus激酶)/STAT(信号转导子和转录激活子)信号通路向细胞内传递信号,激活靶基因转录促使细胞生长和分裂.STAT在该信号通路中兼有信号转导分子和转录因子作用,是一条刺激靶基因转录的直接信息通路,可将PDGF信号从受体和JAK直接传递到胞核内.7 干扰素(IFN-7)对TGF-t~的拮抗也是通过JAKI—MAPK通路对sTA T的磷酸化实现的,激活的STA T-1进人细胞核内与Smad结合,抑制Smad3活性.Jeong等【1研究发现,激活STAT1可减弱HSC活化引起的HF,并抑制TGFI3一Smad通路,刺激自然杀伤细胞杀死活化的HSC,为临床治疗HF提供新的治疗策略.七,展望ChineseHepatology.Apr.2008,V ol13.No.2目前已明确HSC的激活是HF的始动环节,各种损伤导致的HF是一个多种细胞因子,多条信号传导通路参与的复杂病理过程.一种细胞因子可激活多条信号转导途径,而一条信号转导通路又可被多种细胞因子激活,不同途径之间存在多种交互联系,形成错综复杂的信号调节网络.因此,研究HF的发病机制,尤其是HF发生,发展过程抑制HSC的活化,增殖的PPAR途径和JAK/STA T通路,是研究HF治疗的主要方向.参考文献1SchnablB,KweonYO,FrederickJP,etaIITheroleofSmad3in mediatingmousehepaticstellatecellactivation.Hepatology,2001. 34:89—100.2TahashiY,MatsuzakiK,DateM.eta1.DifferentialregulationofTGF_ignalinhepaticstellatecellsbetweenacuteandchronicrat liverinjury.Hepatology,2002,35:49—61.3DooleyS.HamzaviJ.BreitkopfK,eta1.Gastroenterology,2(X)3,125 :178-191.4WengH,MertensPR,Gr~snerAM.eta1.IFN—gammaabrogates profibrogenicTGF_betasignalinginliverbytargetingexpressionofin—hibitoryandreceptorSmads.JHepatol,2007.46:295—303.5GnainskyY,KushnirskyZ,BiluG,eta1.Geneexpressionduring chemicallyinducedliverfibrosis:effectofhalofuginoneonTGF_ betasignaling.CellTissueRes.2007,328:153—166.6SmartDE,GreenK,OakleyF,eta1.JunDisaprofibrogenictran—scriptionfactorregulatedbyJHaN—Terminalkinase-independent phosphorylation.Hepatology,2006.44:1432—1440.7MatsuzakiK.MurataM,Y oshidaK,eta1.Chronicinflammation associatedwithhepatitisCvirusinfectionperturbshepatictrans—forminggrowthfactorbetasignaling,promotingcirrhosisandhep—atocellularcarcinoma.Hepatology,2007,46:48—57.8ReifS,LangA,IindquistJN.eta1.Theroleoffocaladhesionki—nase-phosphatidylinositol3-kinase-aktsignalinginhepaticstellate cellproliferationandtypeIcollagenexpression.JBiolChem,2003.278:8083—8090.9GabeleE.ReifS,TsukadaS,eta1.Theroleofp70S6Kinhepatic stellatecellcollagengeneexpressionandcellproliferation.JBiol Chem,2005.280:13374—13782.10JeongWl,ParkO,RadaevaS.eta1.STA TIinhibitsliverfibrosisinmicebyinhibitingstellatecellproliferationandstimulatingNK cellcytotoxicity.Hepatology,2006.44:1441—1451.11OakleyF,MesoM.1redaleJP,eta1.Inhibitionofinhibitorof kappaBkinasesstimulateshepaticstellatecellapoptosisandaccel—cratedrecoveryfromratliverfibrosis.Gastroenterology,2005, 128:108—12'1.12DambachDM,DurhamSK,IaskinJD,etaIIDistinctrolesofNF- kappaBpS0intheregulationofacetaminophen-inducedinflamma—torymediatorproductionandhepatotoxicity.ToxicolApplPhar—macol,2006,211:157—165.13IvP,LuoHS,ZhouXP,eta1.Reversaleffectofthalidomideon establishedhepaticcirrhosisinratsviainhibitionofnuclearfactor- kappaB/inhibitorofnuclearfactor-kappaBpathway.Arch-Med—Res,2007.38:15-27.(收稿日期:2007-09—11)(本文墒辑{赖荣陶)。

Ｓｕ ｙｏ ｇ ａ ｔ ｎｄ ｃｉｎｐ ｔｗ ｙｏ ｏ ａ ｅ ｎｈｓ ａ ａｄａ ｂ ｏ ｌ ｔ ｉｄ ｃｄｂ Ｄ Ｚ Ａ Ｇ Ｌ ￣ｎ Ｌ ｔｄ ｆ ｉｎ ｌ ｒ ｓｕｔ ａｈ ａ ｆ Ｒ ｇｎｓ ｔｅｉ ｉ ｒｔ ｒ ｉｃｆ ｒｂａ ｓ ｎ ｕ ｅ ｙＰ ＧＦ Ｈ Ｎ ｉ ，Ｉ ｓ ａ ｏ ｅ ｙ ｓｎ ｃ ｉ ｓ ｊ Ｑａ ， ｅｄ ｎ ｅ ａ（ ｘｅ ｍ ｎ ａ ｄＲｓａｃ ｅｔ ， ｏｔ Ｃ ｉａＣａ ｄｃｌ ｎｖｒ ｔ，ａ ｇｈ ｎ０ ３０ ， ｈ ａ ｉｎＭＡ Ｗ ｎｏｇ， ｌＥｐｒ ｅｔ ｎ ｅｅｒｈＣｎｅ Ｎ ｒ ｈｎ ｏｌ ｔ ｉ ｒ ｈ Ｍｅ ｉ ｉ ｓｙ Ｔ ｎｓａ ６０ ０ Ｃ ｉ ） ａ Ｕ ｅｉ ｎ
血 小 板 源 性 生 长 因 子 （ ｌｅｅ ｐ ｔｌ ａ ｔ—ｄｒ ｅ ｒｗｈ ｆｃ ｒ ｅ ｖｄ ｇｏ ａｔ ， ｉ ｔ ｏ
养 的心脏成纤 维细胞 。实 验时将 培养 的细胞调 整 同步化后 ， 使 细胞静止 于 Ｇ ／ 期 。第 ２代细胞用于实验研究 。 ０１ １３ 实验 分 组 对 照组 ： ． ％ 血清 的 Ｄ Ｍ 培养 液 ； Ｄ Ｆ ． ０４ ＭＥ Ｐ Ｇ 组 ：． ％胎牛 血 清 的 Ｄ Ｍ 培养 液 中 加入 终 浓度 为 １ ｎ／ ｌ ０４ ＭＥ ０ ｇ ｍ 的 Ｐ Ｇ ；Ｄ ８５ Ｄ Ｆ Ｐ ９ ０ ９＋Ｐ Ｇ Ｄ Ｆ组 ： Ｐ ９ ０９ ２ Ｉ ｏ Ｌ预孵 育 １ 以 Ｄ ８５ ５ｘ ｌ ｍ ／ 小时后 ， 再加入终浓度 为 １ ｎ ｍ 的 Ｐ Ｇ 。 ０ｇ ｌ ／ Ｄ Ｆ １４ 心脏成 纤维细胞 Ｉ、 Ⅲ型胶 原表达 的检测 （ 免疫 细胞 化学
［ Ｂ Ｔ ＡＣ ０ ｊｃ ｖ Ｔ ｖｓｇｔ ｔｅｒ ｅｏ ｔ ｃｌ ｌ ｉ ａ—ｒｇｌｔ ｉａｅ／ （ Ｒ １２ ａ ｗ ｙｉ ｃｌｇｎ Ａ Ｓ Ｒ Ｔ］ ｂｅｔ ｅ ｏｉ ｅｔ ａｅ ｈ ｏ ｆ ｘｒ ｅｕａ ｓ ｎｌ ｅｕａ ｄｋｎｓｌ２ Ｅ Ｋ ／ ）ｐｔ ａ ｏ ａｅ ｉ ｎ ｉ ｌ ｅ ａ ｌ ｒ ｇ ｅ ｈ ｎ ｌ

成纤维细胞在纤维化疾病中的作用
成纤维细胞在纤维化疾病中的作用
• 成纤维细胞可以过度增殖，导致细胞外基质的过度沉积 • 成纤维细胞可以分泌过多的炎症因子，加重炎症反应
纤维化疾病的治疗策略
• 通过调控成纤维细胞的生长和分化，减轻纤维化程度 • 通过降低细胞外基质的沉积，改善组织功能
成纤维细胞在肿瘤发生与进展中的作用
成纤维细胞在肿瘤发生中的作用
• 成纤维细胞可以促进肿瘤细胞的增殖和迁移 • 成纤维细胞可以分泌生长因子和细胞因子，为肿瘤细胞 提供生长环境
成纤维细胞在肿瘤进展中的作用
• 成纤维细胞可以促进肿瘤的侵袭和转移 • 成纤维细胞可以调控肿瘤微环境的炎症反应和免疫应答
04
成纤维细胞与疾病关系的研究
成纤维细胞与纤维化疾病的研究
• 成纤维细胞可以分泌炎症因子，加重炎症反应 • 成纤维细胞可以调控炎症反应的过程和方向
05
成纤维细胞在生物医学中的应用
成纤维细胞在组织工程中的应用
组织工程的基本原理
• 利用细胞、生物材料和生长因子构建组织替代物 • 恢复组织的结构和功能
成纤维细胞在组织工程中的应用
• 作为细胞来源，参与组织工程构建 • 作为细胞支架，提供组织生长的三维环境
肿瘤的治疗策略
• 通过调控成纤维细胞的功能，抑制肿瘤细胞的生长和迁移 • 通过降低肿瘤微环境的炎症反应和免疫应答，改善肿瘤治疗效果
成纤维细胞与其他疾病关系的研究
成纤维细胞与心血管疾病的关系
• 成纤维细胞可以参与心脏组织的修复与再生 • 成纤维细胞可以调控心脏疾病的炎症反应和免疫应答
成纤维细胞与炎症性疾病的关系
• 成纤维细胞可以感知周围环境的信号，如生长因子、细胞因子等 • 通过信号通路进行信号传递，如TGF-β信号通路、Wnt信号通路等