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胃肠病学2020年第25卷第2期-455-PPARy激动剂通过Nrf2介导的抗氧化通路改善体内外高脂诱导的氧化应激和炎症反应**李晓芸*倪茜茜华静&上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)背景:氧化应激在非酒精性脂肪性肝病的发生、发展中起重要作用。
近年研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体y(PPAR y)激动剂具有抗炎、抗氧化活性。
目的:探讨PPAR y激动剂罗格列酮和GW222对体内外高脂诱导的肝细胞氧化应激损伤的保护作用及其可能机制。
方法：C57BL6J小鼠喂饲高脂饮食并予罗格列酮灌胃干预(32me/kg,每日一次，连续4周)；分离小鼠原代肝细胞，以GW229预处理后予混合游离脂肪酸(FFA)孵育。
以HE染色和油红染色评估肝脏组织病理学改变和脂质沉积;测定血清丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;DCFH-DA荧光探针检测肝细胞内活性氧(ROS)含量;Real-time PCR和蛋白质印迹法检测氧化应激和炎症相关基因表达。
结果:高脂饮食小鼠肝脏显著脂肪变性,肝内炎症相关基因表达上调，血清MDA含量升高,SOD活性和GSH含量降低。
罗格列酮干预可显著减轻高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积，下调炎症相关基因表达，改善血清氧化应激相关指标。
FFA孵育的原代肝细胞内ROS大量生成，GW229预处理可显著减少FFA诱导的ROS生成和炎症相关基因表达，并上调抗氧化因子核因子E2相关因子2(NrfO)及其下游靶基因血红素氧合酶2(HO2)表达。
结论:体内外高脂环境均可诱导肝细胞脂肪变性，发生显著的氧化应激和炎症反应。
PPAR y激动剂可通过减少ROS产生、激活Nea/HO2抗氧化通路改善高脂诱导的氧化应激损伤和炎症反应。
关键词过氧化物酶体增殖物激活受体Y；氧化应激；活性氧；炎症；罗格列酮；精性性病PPARy Agonists Allyviaty the High Fat-induced Oxidative Stress and Inflammatory Response in vitro and in vivo Through NrE-mediated Anhoxidanh Pathway LI Xiaoyun,NI Xixi,HUA Jing.Division of Gastroenterology and, Hepatology,Reg HospitoO,Schon0of Medicigr,Shanghai Joe Tong Universite;Shanghai Onstitute f Diaestive Disease, Shanghai(200001)Correspondence to：HUA Jina,EmaiO hua」ina88@Background:Oxidative stress is imporAnt foe the deveUpmedt and proeress of vou-21coho/o fatth/vee disease.Receni stuUies have demousAaAd the anti-inVammaAra and800x16800activities of peroxisome proliferaAr-2ctiveAd receptor了(PPARy)agonists.Aims：To ivvestAate the protective effect of PPARy agonists(!'00/0200and GW222) ox high fat-induced hepatocyte oxidative s tress injuf ig vitro and in ie and the underlying mechanism.Methods: C57BL/LJ mice were fed with high-fat P c-and aUministered inAaaasAically with081§/07003。
PPAR γ调控脂肪细胞增殖和分化机理研究进展杨谷良，潘敏雄*，向 福，叶 辉，吴 鹏，王书珍，李士明*（黄冈师范学院 经济林木种质改良与资源综合利用湖北省重点实验室，湖北 黄冈438000）摘 要：随着人们生活水平的提高，长期摄取高热量的饮食，加上运动量不足，会造成身体能量过度累积，能量以脂肪的形式贮存，从而导致肥胖。
早在1997年，世界卫生组织已经正式将肥胖列为一种慢性疾病。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors ，PPARs ）通过与靶基因启动子区调控序列结合，调控脂肪的代谢和脂肪细胞的增殖与分化。
了解PPARs 的结构特征、表达特性和作用机理等，对于控制肥胖及其引起的一系列疾病，具有重要的理论意义和实用价值。
本文从PPARγ的结构特征和表达特点、配体对PPARγ的活化、PPARs 间的相互作用、PPARγ在脂类代谢中的作用和天然配体对脂肪细胞的分化等进行综述，并从PPARγ调控脂肪细胞增殖的角度，提出了预防肥胖的对策。
关键词：肥胖；转录因子；脂肪细胞；表达调控Progress in the Knowledge of the Mechanism of PPAR Gamma Regulation of Adipocyte Proliferation and DifferentiationYANG Guliang, PAN Minxiong *, XIANG Fu, YE Hui, WU Peng, WANG Shuzhen, LI Shiming*(Hubei Key Laboratory of Economic Forest Germplasm Improvement and Resources Comprehensive Utilization,Huanggang Normal University, Huanggang 438000, China)Abstract: With the improvement of living standards, long-term consumption of high calorie diet and physical inactivity result in storage of excess energy in the body in the form of fat, leading to obesity. Obesity has been officially listed as a chronic disease by the World Health Organization (WTO) in 1997. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) regulate the proliferation and differentiation of adipocytes by binding themselves with the trans-acting element of the target gene. Understanding the structural features, expression characteristics and mechanism of PPARs is of important theoretical significance and practical value for the control of obesity and related diseases. This article reviews the protein structure, gene expression and ligand activation of PPARγ, the interaction between different types of PPARs, and the role of PPARγ in lipid metabolism and the differentiation of adipocytes by natural ligands. Strategies for the prevention of obesity are put forward based on adipocyte proliferation regulation by PPAR g .Key words: obesity; trans-acting elements; adipocyte; expression regulation DOI:10.7506/spkx1002-6630-201703041中图分类号：Q753 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2017）03-0254-07引文格式：杨谷良, 潘敏雄, 向福, 等. PPAR γ调控脂肪细胞增殖和分化机理研究进展[J]. 食品科学, 2017, 38(3): 254-260. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201703041. YANG Guliang, PAN Minxiong, XIANG Fu, et al. Progress in the knowledge of the mechanism of PPAR gamma regulation of adipocyte proliferation and differentiation[J]. Food Science, 2017, 38(3): 254-260. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201703041. 收稿日期：2016-03-28基金项目：国家自然科学基金面上项目（31571832）；湖北省自然科学基金面上项目（06bm138）；湖北省教育厅自然科学基金青年项目（07bq013）作者简介：杨谷良（1974—），男，副教授，博士，研究方向为经济林木遗传育种。
药物和有氧运动防治糖尿病糖脂代谢紊乱机制的研究【摘要】：背景：Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的病理机制都是由于胰岛素作用产生障碍，或分泌不足，或信号传导受阻，或发生抵抗等，最终导致体内代谢紊乱，尤其是糖代谢和脂代谢紊乱。
降糖新药罗格列酮(PPARγ的激动剂)和有氧运动治疗糖尿病的机理都在于对糖脂代谢紊乱的调节，两者干预糖脂代谢的分子机制的探讨是本研究的核心问题。
过氧化物酶体增殖因子活化受体γ亚型(PPARγ)被证明在调节代谢中起重要作用，它是一配体依赖性核内调控因子，调控许多与糖脂代谢相关基因的转录。
GLUT4是骨骼肌和脂肪组织细胞内的葡萄糖转运体，在吸收利用葡萄糖中起重要作用。
FABPs以L-FABP、H-FABP 和A-FABP亚型分别存在于肝脏、肌肉和脂肪组织，负责脂肪酸在胞质内的转运。
尽管PPARγ调控GLUT4基因表达的机制还不清楚，GLUT4的表达确实受到PPAKγ激动剂的影响；A-FABP基因是PPARγ直接调控的靶基因，FABPs又作为PPARs激动剂的信号转导媒介，两者有密切的功能联系。
因此，我们设想，罗格列酮作为PPARγ的特异性合成配体，有氧运动调动体内脂肪酸作为PPARγ内源性配体，由PPARγ介导对GLUT4和FABPs表达产生影响，从而调节糖脂代谢。
对这一设想的论证，至少能从PPARγ、GLUT4和FABPs这三个核受体和载体环节揭示药物和运动干预糖脂代谢的分子机制。
目的：研究药物和运动对糖脂代谢的干预作用，并探讨其分子机制。
方法：首先，建立实验动物模型，3-4周龄NOD小鼠开始灌喂罗格列酮和施加有氧运动，持续12周，以外观、体重、血糖和腹部脂肪重量判断药物和运动处理鼠与对照鼠的差别。
其次，在整体水平测定药物和运动对胰岛组织、血清胰岛素和血液生化指标的影响。
第三，在分子水平检测药物和运动对PPARs、GLUT4和FABPsmRNA表达的影响，探讨药物和运动干预糖脂代谢的分子机制。
结果：第一，实验动物模型对照组小鼠毛色暗淡不整，体重下降，血糖升高，脂肪萎缩；用药组和运动组小鼠生长状态良好，体重增长较快，没有脂肪萎缩现象，血糖平稳。
PPARγ调节的脂肪代谢及其相关疾病研究随着社会的发展和生活方式的改变，肥胖症、糖尿病、高血压等代谢性疾病的发病率越来越高。
研究表明，这些疾病之间存在着密切的关系并常常同时发生。
而PPARγ作为核激素受体家族之一，对脂肪代谢具有重要调节作用，近年来成为了研究的热点之一。
1. PPARγ的基本特点PPARγ是一种核激素受体，人和小鼠的PPARγ基因编码不同形式的蛋白质，分别为PPARγ1和PPARγ2。
其中，PPARγ1在多种组织中广泛分布，对脂肪酸代谢起重要作用；PPARγ2则主要分布在脂肪组织中，是调节脂肪细胞分化和代谢的重要分子。
PPARγ的识别基序是TNNGGAACTAGGTCA，存在于多种基因的启动子区域，包括脂肪酸氧化酶、脂肪转运蛋白和脂肪合成酶等。
当PPARγ与其配体结合后，会形成一个三聚体，并结合到坐标基序上，从而激活相应基因的表达。
2. PPARγ在脂肪代谢中的作用脂肪细胞是体内主要储能细胞，PPARγ作为脂肪细胞分化和代谢的关键分子，在脂肪代谢中扮演着重要的角色。
具体表现在以下几个方面：（1）调节脂肪细胞分化。
PPARγ能够促进脂肪细胞的分化，使其从前脂肪细胞向成熟的脂肪细胞转变。
同时，PPARγ的表达也受到分化状态的调节，即在脂肪细胞分化过程中逐渐上调。
（2）调节脂肪酸合成和氧化的平衡。
PPARγ可以通过诱导脂肪细胞内脂肪酸合成酶的表达，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，并通过诱导脂肪酸氧化酶的表述，降低脂肪酸在脂肪细胞内的积累。
（3）影响胰岛素信号传导。
PPARγ能够影响脂肪细胞对胰岛素的反应，并调节胰岛素信号通路，从而影响葡萄糖的代谢和胰岛素的敏感性。
3. PPARγ在相关疾病中的作用PPARγ在许多代谢性疾病中均发挥着重要作用，下面对其中几种常见疾病进行详细阐述。
（1）肥胖症。
肥胖症是一种由于脂肪细胞的数量和/或大小的增加而导致身体脂肪过多的疾病。
PPARγ能够促进脂肪细胞分化和脂肪酸合成，促进脂肪细胞的增生和夹层化，从而导致脂肪细胞数量和大小的增加，是肥胖症的重要诱因。
糖脂代谢作用机理糖脂代谢作用机理糖脂代谢是指人体内糖类和脂肪的消化、吸收、转运、存储和利用过程。
糖类主要包括单糖、双糖和多糖，脂肪则是由脂肪酸和甘油组成的。
糖脂代谢作用依赖于一系列酶、激素和细胞因子来完成，下面从细胞水平和器官水平对其机理进行阐述。
细胞水平的糖脂代谢糖脂代谢在细胞水平主要发生在基础代谢过程中，包括糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化等。
其中，糖酵解是指将糖分解为能够在三羧酸循环中产生ATP的物质。
糖酵解途径分为糖原分解和葡萄糖酵解两种。
糖原分解是人体内储备糖分解为葡萄糖，进入葡萄糖酵解代谢途径，产生ATP；葡萄糖酵解则是指葡萄糖通过一系列途径转化成氧化还原电位高的物质，进而通过氧化磷酸化产生ATP。
此外，三羧酸循环和氧化磷酸化道路都有利于糖脂代谢的完成。
器官水平的糖脂代谢在器官水平的糖脂代谢过程中，肝脏、胰岛和脂肪组织是最主要参与者。
肝脏是糖脂代谢的中心，它可以合成、分解和转运葡萄糖、脂肪酸和甘油等物质。
当血糖升高时，肝脏就会分泌胰岛素，然后将血糖中过多的葡萄糖转化为肝糖原贮存，以便在血糖降低时释放出来。
另外，对于血液中的脂肪和胆固醇，肝脏也是起到解毒和代谢作用的重要器官之一。
胰岛则是体内糖脂代谢的调节中心。
它分泌的胰岛素可以促进组织细胞对葡萄糖的摄取，同时在肝脏刺激糖酵解途径的同时，抑制肝脏葡萄糖产生，最终保持血糖平衡。
脂肪组织则是储存脂肪和释放脂肪的重要器官之一，其主要作用是储存脂肪以备能量消耗，同时还能释放脂肪酸到血液中以供其他组织细胞消耗。
总之，糖脂代谢的作用机理是多方面的，包括细胞和器官水平等多个方面。
深入了解其机理对于我们有效的控制饮食，维持健康的身体具有非常重要的意义。
以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强;尚文斌
【期刊名称】《时珍国医国药》
【年(卷),期】2011(22)3
【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型。
众多研究证实PPARγ具有多种生物效应,与脂肪细胞分化、糖脂代谢、癌症发生、动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARγ为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARγ激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢。
文章意在探讨以PPARγ为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路。
【总页数】3页(P706-708)
【关键词】PPARγ;糖脂代谢;中药有效成分
【作者】王国强;尚文斌
【作者单位】南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心;江苏省中医医院【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
【相关文献】
1.中药有效成分调节肝药物代谢酶的研究进展 [J], 李天骄;洪振丰;周建衡
2.电针调节肝脏PPARα、GLUT4表达改善ZDF大鼠糖脂代谢的机制研究 [J], 段
浩茹;李瑞;李秋艳;庄舒婷;宋姗姗
3.调节糖脂代谢紊乱中药多靶点筛选的研究 [J], 崔广智;李慧颖;张艳军
4.PPARγ调节与糖脂质代谢 [J], 王娜;张志文
5.中药调节脂蛋白代谢的有效成分及作用机制研究进展 [J], 伏瑶;周继栋;桑晓宇;郑书臣;赵启韬
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以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 以PPARy为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强,尚文斌(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心江苏省中医医院,江苏南京210046)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARy为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.文章意在探讨以PPARy为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路.关键词:PPARy:糖脂代谢;中药有效成分DOI标识:doi:10.3969/i.issn.1008-0805.2011.03.088中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008—0805(2011)03~706—03 ResearchProgressinPPAR~,TargetedEffectiveComponentsofChineseMedicineonthe- RegulationofCarbohydrateandLipidMetabolismW ANGGuo-qiang,SHANGWen—bin(MedicalResearchCenter,FCollegeofClinicalMedicine,』]V0ngUniversityofTraditiona lChineseMedic—ne;DepartmentofEndocrinology,JiangsuProvinceHospitalofTraditionalChineseMedici ne,Nanjing210046,China)Abstract:Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^y(PPARy)isanuclearreceptorthatactsasasubtypeofligand—activa—tednucleartranscriptionfactorperoxisomeproliferator—activatedreceptor(PPARs).SeverallinesofevidenceindicatePPARy hasmanybiologicaleffects,iscloselyrelatedwithadipocytesdifferentiation,glucoseandlipi dmetabolism,theformationofather—osclerosis,inflammation,cancer,insulinsensitivity.StudiesoneffectivecomponentsofChi nesemedicinethatactthroughPPARy signalingpathwayhavebecomeanewhotspotofdrugdevelopment.Inaddition,thecurrentst udyhasconfirmedthattheactivein—gredientsofmanyChinesemedicinecanbeusedasPPAR-yagonistorantagonist,influencead ipocytedifferentiationandcarbohy—drateandlipidmetabolism.WearegoingtodiscussthatPPARytargetedeffectivecomponents ofChinesemedicineintheregula—tionandinfluenceofcarbohydrateandlipidmetabolism,whichmayprovideatheoreticalbasi sandideasforthefurtherexperi—mentalandclinicalresearches.Keywords:PPARy;Glucoseandlipidmetabolism;ActivecomponentsinChineseherbs过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^v,PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.PPAR~主要在脂肪组织,肠细胞及巨噬细胞中表达,同时在骨骼肌和内皮组织也有少量的表达,可以调节胰岛素的敏感性,是噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏药物的作用靶点.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切.其对于脂肪细胞分化,糖脂代谢影响的研究为热点之一.目前的研究证实诸多中草药的有效成分.可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.相关研究结果可以指导糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等代谢疾病的临床治疗.收稿日期:2010-06-04;修订日期:2010-08—10基金项目:江苏省高校自然科学基金(N0.08KJB360012);江苏省中医内科学重点学科开放课题(No.ZN091002)作者简介:王国强(1982一),男(汉族),山东东营人,现为南京中医药大学在读硕士研究生,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.通讯作者简介:尚文斌(1966一),男(汉族),江苏南京人,现任南京中医药大学第一临床医学院内科研究所医学实验中心副研究员,硕士研究生导师,博士学位,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.706?1PPARy激动剂,脂肪组织是PPAR激动剂TZDs主要的靶组织.在脂肪细胞中TZDs有选择性刺激脂肪生成的作用,增加胰岛素敏感性,导致更多的胰岛素抑制脂肪分解.在一项有关中草药有效成分的筛选试验中发现,有的有效成分单独激活PPAR-y,有的可以激活PPARo./-,/或同时激活PPARc~/y/8.从近些年的研究中可以看出,部分中药有效成分可以作为PPAR'v激动剂,促进葡萄糖转运及周围组织,靶器官对糖的利用,维持血糖和血脂稳态,改善脂代谢异常,抑制脂肪分解.1.1人参皂苷(Ginsenoside)人参PanaxginsengC.A.Meyer及西洋参Panaxquinquefolius系五加科植物.人参的有效成分被认为是由一组甾体皂苷组成的人参皂苷.人参皂苷都具有相似的基本结构,分为两类:人参二醇类和人参三醇类.人参二醇类包含了最多的人参皂苷,如人参皂苷Rb,Rb:,Rb,R,R,Rg,Rh及糖苷基PD.人参三醇类包含了人参皂苷Re,Rg,,R,Rh及糖苷基.人参和其组成成分对于中枢神经,心血管,内分泌,免疫系统具有复杂的药理学作用.Rb是人参根部含量最多的人参皂苷,其以剂量依赖的方式作为促进3T3一L1细胞中的脂肪形成的诱导剂,可以增加脂质聚集.用Rb.处理正在分化的脂肪细胞,能使其mRNA以及PPARy及C/EBPoL蛋白表达增加,同时也增加了脂肪酸结合蛋白(ap2)的mRNA的表达.用Rb处理正在分化的脂肪细胞后, LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3时珍国医国药2011年第22卷第3期伴随着mRNA和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白水平及胰岛素介导的葡萄糖摄取显着增加.富含人参皂苷R的人参醋提取物对胰岛素抵抗大鼠有明显的抗高血糖及抗肥胖作用.用其治疗的胰岛素抵抗大鼠较用媒介物处理的大鼠有较低的胰岛素水平.实验组的大鼠通过腹膜内2h糖耐量实验后证实总的葡萄糖波动下降了21.5%,预示R能改善葡萄糖耐量.治疗组大鼠肝脏重量,内脏脂肪含量,体质量及血清丙氨酸转移酶也较对照组要低.这些效应与R作用下PPARy的表达增加以及在肝脏和肌肉中腺苷磷酸激活蛋白激酶磷酸化有关.1.2大黄素(Emodin)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalma—turnL,唐古特大黄RheumtanguticumMaxim.exBalf或药用大黄RheumofficinaleBaill的干燥根及根茎.虎杖为蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc的干燥根茎和根.大黄素的化学名为1～38一三羟基一6一甲基蒽醌,是中药大黄和虎杖的主要活性成分.具有抗肿瘤活性,抗微生物生长,免疫抑制作用,解痉,止咳作用.经大黄素治疗后的非酒精性脂肪肝的小鼠体重,肝指数,谷丙转氨酶,血脂和甘油三酯显着降低,肝组织学表现也大大改善.同时,肝脏的PPAR-ymRNA表达明显增加.同时纤维结合蛋白,腺苷磷酸化蛋白激酶p38,磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)及结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达显着减少,PPARy蛋白质水平明显升高.同时促进3T3一L1成纤维细胞向脂肪细胞的转化,三磷酸甘油脱氢酶的活性和脂肪细胞aP2 基因的mRNA的表达增加得以证明这一点,此外使与C/EBPct 及PPAR~/mRNA的表达水平增加有关的甘油三酯的蓄积加快.1.3肉桂提取物(CinnamomiCassiaeextract)肉桂为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的树皮.肉桂皮含有1%～2%挥发油,主要成分是肉桂醛(CHO).现代药理研究其有镇静作用,降温,降血压,杀菌,祛痰镇咳,利尿,控制血糖,防治糖尿病的作用.肉桂提取物治疗的2型糖尿病C57BL/Ksdb/db小鼠的空腹血糖和餐后2h血糖水平均明显低于对照组,而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组.肉桂组小鼠血脂和肝脂肪含量也明显改善.相比对照组肝脏中PPARctmRNA和脂肪组织中PPARymRNA的表达水平显着增加12J.肉桂,被广泛的用作食品制作的调味剂和传统的抗糖尿病药物,其能激活PPARy和d,改善高热量饮食引起的肥胖和db/db小鼠胰岛素抵抗,降低空腹血糖,游离脂肪酸,低密度脂蛋白一胆固醇和谷草转氨酶水平.在体外研究表明,肉桂增加在3T3一L1前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体PPARy/ct.肉桂水提取物可以充当PPARy和仅的双重激动剂,并可能在肥胖有关的糖尿病和高脂血症的治疗中充当PPARy的激动剂的角色.1.4黄芪提取物(Astragalusextract)中药材黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)的根.现代研究发现,黄芪含皂苷,蔗糖,多糖,多种氨基酸,叶酸及硒,锌,铜等多种微量元素,有增强机体免疫功能,保肝,利尿,抗衰老,抗应激,降压和较广泛的抗菌作用.黄芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)对1型糖尿病拥有免疫治疗的作用.给予APS治疗后,在脾脏中血糖水平下调, 血清胰岛素浓度上调,13细胞数量增加,B细胞凋亡百分率降低, Thl/Th2细胞因子比下调和PPA的基因表达上调.研究发现黄芪及葛根提取物可以明显激活PPARct和PPARy.从黄芪中分离出的芒柄花黄素,能够活化PPAR~的驱动受体基因活性并诱导3T3一L1前脂肪细胞分化.黄芪甲苷可明显促进胰岛素诱导前脂肪细胞分化,能改善脂肪细胞在高糖诱导下产生的胰岛素抵抗,显着提高胰岛素诱导的葡萄糖摄取,抑制内皮细胞中肿瘤坏死因子一诱导的细胞凋亡和细胞活力的丧失.1.5葛根素(Puerarin)葛根为豆科植物野葛Puerarialobata (Willd)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根.葛根素化学名为4,7一二氢基一8B—D葡萄糖基异黄酮,是葛根的有效活性成分之一,对肝组织免疫损害具有保护作用,可有效逆转化学诱导的肝纤维化,增强心肌收缩力,保护心肌细胞及能扩张血管,降低血压,改善微循环等作用.据报道葛根素有全面的治疗糖尿病和心血管疾病的药理作用.葛根素可以使胰岛素诱导脂肪细胞分化增强,促进高糖诱导的胰岛素抵抗下脂肪细胞的葡萄糖摄取,防止肿瘤坏死因子一仅诱导细胞凋亡和血管内皮细胞丧失活力.此外,这些影响可能是由于部分通过促进PPARy的表达和抑制异常TNF一,而引起的血管内皮细胞细胞内自由钙离子的积累所致.葛根素对于公认的包括肥胖,2型糖尿病和心血管疾病等代谢症候群有综合的药理作用:.2PPARy拮抗剂近期的一项研究表明,适度的减弱PPARy的活性对于治疗肥胖和胰岛素抵抗有益,PPAR-/拮抗剂可作为治疗肥胖和糖尿病的潜在药物.充当PPAR~拮抗剂调节糖脂代谢的中药有效成分相关研究证实,PPARy拮抗剂抑制PPARy依赖的脂肪细胞分化,抑制脂滴的积累,降低脂肪量和体重,改善糖耐量,改善糖血液和肝脏中的糖脂代谢.可以用于肥胖,2型糖尿病等疾病的防治.2.1小檗碱(Berberin~)黄连为毛茛科植物黄连Copt/schinensis Franch,三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连copt/~teetaWall的干燥根茎.小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素,是中药黄连的主要有效成分.小檗碱有抗菌作用,并有增强白血球吞噬作用,近年来将其改善胰岛素抵抗,降血糖,纠正脂质紊乱的作用作为研究重点,广泛应用于2型糖尿病,肥胖,代谢综合征等代谢相关性疾病的防治.用游离脂肪酸棕榈酸处理L6肌细胞建立胰岛素抵抗细胞模型,小檗碱使其葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取分别降低了43%和63%.小檗碱治疗增加了在正常细胞中葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取,提高了游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取.小檗碱作用下葡萄糖摄取的改善伴随着PPAR和骨骼肌脂肪酸转位酶及CD36蛋白表达降低'j.有研究显示,小檗碱以时间和剂量依赖的方式抑制由分化培养基诱导的3T3一L1前脂肪细胞的分化及有丝分裂的克隆扩增.小檗碱抑制与脂肪形成有关的转录因子PPAR~,C/EBPoL及它们上游调节子C/EBPBmRNA的蛋白水平.结果证实PPARy和0【转录活性受到小檗碱抑制,涉及脂肪细胞分化的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的靶基因,诸如脂肪酸结合蛋白(aP2),CD36,脂酰辅酶A氧化酶(ACO),脂蛋白脂肪酶(LPL)都受~Ufl, 檗碱的抑制[2o3.小檗碱降低糖尿病大鼠体重,肝重和肝体比.小檗碱可以降低升高的血糖,糖化血红蛋白,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B和降低高密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白AI.并减缓了肝脏的病理进展并恢复升高的肝糖原,甘油三酯,使其接近正常水平.使得糖尿病大鼠肝脏中PPARoJ8的表达增加和PPARy的表达减少并接近对照组.小檗碱可能是通过调节与代谢相关的PPARc~/8/y在肝脏中的蛋白表达,从而改善糖尿病大鼠血液和肝脏中的糖脂代谢.2.2桔梗皂苷(P1atycodin)桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC的根.桔梗中主要含有皂苷,黄酮,甾醇,多聚糖,酚类,聚炔,脂肪油,脂肪酸,氨基酸,无机元素,挥发油等成分.桔梗皂苷为其主要活性成分之一.现代药理学研究表明桔梗有免疫调节,抗炎,祛痰,保肝等作用.桔梗的提取物桔梗皂苷D处理3T3一L1细胞后,与脂质代谢有关的脂肪酸结合蛋白4和脂蛋白脂肪酶基因的表达水平显着下调.导致PPAR'y表达及其目的DNA序列结合均减少.在PPARy上游的各种调节因子中,抗脂肪形成因子Kruppel样因子707?时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 (KLF2)的表达,经桔梗皂苷D处理后显着上调.当KLF2上调被KLF2siRNA抑制时,PPARy的表达和其与靶序列的结合显着增加.可见,桔梗皂苷D抗脂肪形成的作用涉及对KLF2表达的上调和对PPAR~表达的下调.2.3丹参酮(Tanshinone)丹参为双子叶植物唇形科丹参Sal—viam.Bge.的干燥根及根茎.丹参酮ⅡA是丹参根中含有的二萜醌类色素中的一种,被广泛用于治疗心血管疾病,最近发现其可以减轻体重,降低血脂.丹参酮ⅡA抑制3T3一L1前脂肪细胞分化,并抑制PPAR~的配体结合域的转录活性,提示丹参酮可能是PPARy的天然拮抗剂.丹参酮ⅡA在不改变高脂肪饮食引起的肥胖动物模型的食物摄入量的同时,可以降低脂肪量和体重,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值.3问题与展望目前研究证实许多中药有效成分能够调节PPARy的活性,并以此为药物靶点对于机体的糖脂代谢有明显影响,这些研究结果提示这些活性成分可用于糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等以糖脂代谢障碍为特点的代谢疾病的治疗,但目前的研究面临一些问题和不足.首先,目前已发现以PPAR~为靶点的中药成分对糖脂代谢的调节作用活性较弱,有待于在前期的研究基础上,透过对其化学结构的改造,提高其药物活性;其次,对于其确切的临床疗效临床研究缺乏,总体疗效尚不清楚,并且缺乏将有效成分与中医药理论和实践紧密结合的研究,所以,一方面需要继续筛选PPAR~ 的活性成分,另一方面,对已探明活性得有效成分加大基础和临床研究力度,开发新型PPARy调节剂;此外,PPAR~激动剂往往产生水肿,体重增加,肝肾损害等副作用,应针对此类中药及活性成分的毒副作用进行监测,评估其药物安全性.总之,进一步开展以PPARy为药物靶点中药及其有效成分的研究,有望开发出具有自主知识产权的调节糖脂代谢的新药物.参考文献:[2][3][4][5][6]QuinnC,HamiltonP,LoekhartC,eta1.Thiazolidinediones:effeetson insulinresistanceandthecardiovascularsystem[J].BritishJournalof 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