第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

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二、模拟类推法 在“模拟”阶段，首先，要准确、细致地剖析药 物分子（目标化合物）的结构，发现其关键性的 结构特征；其次，要综合运用多种文献检索手段 ，获得结构特征与目标化合物高度近似的多种类 似物及其化学信息；再次，要对多种类似物的多 条合成路线进行比对分析和归纳整理，逐步形成 对文献报道的类似物合成路线设计思路的广泛认 识和深刻理解。 50
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优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药， 化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛 的药物。 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安 全、环境友好等特征。 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线 的设计和合成工艺路线的选择两方面。
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第二节 工艺路线的设计
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 肌安松（paramyon）合成路线：
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一、逆合成分析法 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
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一、逆合成分析法 姜黄素（curcumin）合成路线：
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一、逆合成分析法 (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
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一、逆合成分析法 缬沙坦（valsartan）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法 达非那新（darifenacin）逆合成分析与合成路线：
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一、逆合成分析法 不对称合成（asymmetric synthesis）是指在反 应剂作用下，底物分子中的前手性单元以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的合 成方法。 目前实用的不对称合成方法可分为四种类型：
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概 述
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化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
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一、逆合成分析法 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 15 作为切断位点。 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
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一、逆合成分析法 氯法齐明（clofazimine）合成路线：
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一、逆合成分析法 地衣酸（usnic acid）合成路线：
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一、逆合成分析法
（四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用
在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备 的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不 少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类 药物。 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要 头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价 35 格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产 物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。
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一、逆合成分析法 头孢替安（cefotiam）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 头孢替安（cefotiam）合成路线：
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 阿奇霉素（azithromycin）合成路线：
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一、逆合成分析法
（五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用
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一、逆合成分析法 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 非布索坦（febuxostat）合成路线：
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一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略
分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映 、旋转反演、旋转反映等。 26 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
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一、逆合成分析法 炔诺酮（norethisterone）合成路线：
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一、逆合成分析法 硼替佐米（bortezomib）合成路线：
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一、逆合成分析法 埃索美拉唑（esomeprazole）合成路线：
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二、模拟类推法
（一）模拟类推法的基本概念与主要方法
在药物合成工艺路线设计过程中，除了使用以逻 辑思维为基础的逆合成分析法外，还可应用以类 比思维为核心的模拟类推法。 药物合成工艺路线设计中模拟类推法由“模拟” 和“类推”两个阶段构成。
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一、逆合成分析法 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 氟康唑（fluconazole）合成路线：
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一、逆合成分析法 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高 18 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
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一、逆合成分析法 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路 27 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。
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二、模拟类推法 喹诺酮类（quinolones）抗菌药物逆合成分析：
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二、模拟类推法 诺氟沙星（norfloxacin）合成路线：
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二、模拟类推法 环丙沙星（ciprofloxacin）合成路线：
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二、模拟类推法 氧氟沙星（ofloxacin）合成路线：
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法 Robinson托品酮合成法：
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一、逆合成分析法 当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。 Corey提出了切断（disconnection）、合成子（ synthon）和合成等价物（synthetic equivalent ）等概念。 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 10 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
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二、模拟类推法 奥美拉唑（omeprazole）合成路线：
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二、模拟类推法 泮托拉唑（pantoprazol）合成路线：
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二、模拟类推法
（二）模拟类推法的适用范围与注意事项
药物合成工艺路线设计中的模拟类推法作为以类 比思维为核心的推理模式，有其固有的局限性。 某些化学结构看似十分相近的药物分子，其合成 路线并不相近，有时甚至相差甚远。
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二、模拟类推法 在利用模拟类推法进行药物合成工艺路线设计时 ，一定做到“具体问题，具体分析”。在充分认 识多个药物分子之间的结构共性的同时，需深入 考察每个药物分子本身的结构特性。 如果药物分子间的结构共性占据主导地位，有机 会直接采用模拟类推法设计合成工艺路线，即可 大胆采用；如果某个药物分子的个性因素起到关 键作用，无法进行直接、全面的模拟类推，则可 61 进行间接、局部的模拟类推，在巧妙地借鉴他人 的成功经验基础上，独立思考，另辟蹊径，创立 自己的新颖方法。
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二、模拟类推法 氟罗沙星（fleroxacin）合成路线：
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二、模拟类推法 莫西沙星（moxifloxacin）合成路线：
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二、模拟类推法 芦氟沙星（rufloxacin）合成路线：
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第三节 工艺路线的评价与选择
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一、工艺路线的评价标准 具有良好工业化前景的优化合成工艺路线必须具备 质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等基本 特征。 从技术的角度分析，优化合成工艺路线的主要特点 可概括如下：汇聚式合成策略、反应步骤最少化、 原料来源稳定、化学技术可行、生产设备可靠、后 处理过程简单化、环境影响最小化。以上特征，是 评价化学制药工艺路线的主要技术指标。 66
在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过 程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外， 还必须考虑手性中心的形成！ 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋 体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接 合成单一异构体。
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一、逆合成分析法 使用外消旋体拆分途径，合成路线的设计过程与 常规方法相同，但要求所使用的拆分方法必须高 效、可靠。 直接合成单一异构体的途径主要包括两类技术方 法：手性源合成技术和不对称合成技术。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程 7 ，与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
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二、模拟类推法 在“类推”阶段，首先，从多条类似物合成路线 中，挑选出有望适用于目标化合物合成的工艺路 线；其次，进一步分析目标物与其各种类似物的 结构特征，确认前者与后者结构之间的差别；最 后，以精选的类似物合成路线为参考，充分考虑 药物分子自身的实际情况，设计出药物分子的合 成路线。
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一、逆合成分析法 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知 的有机化合物中，杂环化合物约占65%。 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感 染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物 中屡见不鲜。 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线 的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片 23 段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断 对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过 构建杂环来完成目标分子的合成。
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
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二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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