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药物合成工艺路线的设计和选择PPT课件

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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。

第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计

第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 合成等效试剂：与合成子相应的化合物或能够 起合成子作用的化合物统称为“合成等效试 剂”。
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择

药物合成工艺[1]_PPT幻灯片

药物合成工艺[1]_PPT幻灯片

（二）溶剂对反应速度、反应方向、和 产品构型的影响
1，溶剂对反应速度的影响 2，溶剂对反应方向的影响 3，溶剂对产品构型的影响 4，溶剂极性对互变异构平衡的影响
（三）重结晶溶剂的选择 1单一溶剂 2生产上避免使用的溶剂 3生产上限制使用的溶剂 4混合溶剂结晶法
反应温度和压力
化学反应的总收率是各不反应之和 串联式反应和汇聚式反应 汇聚式更符合生产要求，且总收率也高
ABA - BCA - B - CDA - B - C - D
ABC A -B -C
D ,E ,F
G ,H ,I,J
D -E -F G -H -I-J
D -E -F -G -H -I-J
A -B -C -D -E -F -G -H -I-J
化学制药工艺 实例
塞来昔布的生产工艺
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
1，概述 2，合成路线 3，生产工艺及原理
OO
CF3 +
H2N O O
H3C
NHNH2.HCl
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
CH3
CH3 H3C
O O CF3
O CH3
H3C
OO CF3
+ C F C 3 O O H C H 2O 5 H
利用率高价廉易得所谓利用率包括化学结构中骨架和功能基的利用程度取决于原辅料的骨架和功能基的利用程度原材料的供应问题原辅材料的更换和合成步骤改原辅材料的更换和合成步骤改变变更换原辅材料和改变合成步骤是选择工艺路线的重要工作之一是生产企业间竞争的重要内容制药工艺的研究与优化概述概述制药工艺要求原料易得操作简单反应时间短收率高产品纯度高三废各步反应条件的优化是为了加快反应速度提高收率制药工艺的优化是研究有关反应条件对反应速度收率及反应终点的控制和产物的后处理概述概述通常采取单因素平行法多因素正交实验法和均匀设计法影响制药工艺条件的因素

药物合成工艺路线的设计和选择

药物合成工艺路线的设计和选择

N
S
O
N
O
CH3 H3CO
头孢拉定 COOH
H3C H COOH
萘普生
（二）逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及 其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该 方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。
（三）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。
目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
CH3
COOH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
CH3 . H2O
(2-10) COOH
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph NN
Cl
Ph Ph +
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。
由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略

药物合成工艺路线的设计和选择

药物合成工艺路线的设计和选择


切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立 体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促 反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆 合成分析切断法a。

切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法 有以下四种方法：
（1）对映选择性Michael加成反应合成法
专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：

Ph Ph N Cl N Ph Ph + Cl -N N
Ph Ph Cl Cl
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 O O 头孢拉定 H H H N S N CH3 COOH H3CO 萘普生 H3C H COOH
HN
N
（三）逆合成方法的基本过程

药物合成与设计PPT课件

药物合成与设计PPT课件
药物合成与设计PPT课件
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。

药物合成工艺PPT课件

药物合成工艺PPT课件
详细描述
在药物合成过程中，某些基团可能会干扰反应的进行或导致副产物的生成。通过引入适当的保护基团，可以暂时 屏蔽这些基团，使反应顺利进行。在完成所需的化学反应后，保护基团可以被去除，恢复原始的基团。
立体化学控制策略
要点一
总结词
立体化学控制策略在药物合成中用于控制分子中的立体构 型，以确保获得具有所需活性的立体异构体。
产物分离与纯化
总结词
产物分离与纯化是药物合成工艺中不可或缺的一环，涉及多种分离方法。
详细描述
产物分离与纯化的目的是去除副产物、未反应的原料和催化剂等杂质，获得高纯度的目标产物。根据 不同情况选择合适的分离方法，如萃取、重结晶、蒸馏等，确保最终获得的药物产品符合质量要求。 Nhomakorabea03
药物合成的关键技术
多步合成策略
详细描述
抗生素药物的合成工艺通常规模较大，以满 足全球范围内的市场需求。由于环保法规日 益严格，该工艺需要采取有效的环保措施， 减少对环境的负面影响。同时，随着病菌抗 药性的增强，抗生素药物的合成工艺需要不
断更新和改进。
案例三：某抗病毒药物的合成工艺
总结词
快速响应、高效率、严格质量控制
详细描述
针对病毒变异速度快的特点，抗病毒药物的合成工艺需 要具备快速响应能力，及时调整生产流程和配方。高效 率的生产过程能够缩短上市时间，提高市场竞争力。同 时，严格的质量控制是保证药物安全性和有效性的关键 。
总结词
多步合成策略是药物合成中常用的方法，通过一系列的化学反应将起始原料转化为目标 分子。
详细描述
多步合成策略通常涉及多个化学反应步骤，每个步骤都涉及底物的选择、试剂的筛选、 反应条件的优化等。通过多步合成，可以逐步构建复杂的分子结构，最终获得目标药物

药物合成工艺路线的设计与选择

药物合成工艺路线的设计与选择

计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
感谢您的观看
THANKS
新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
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.
2
专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。
产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。
常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳
-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。
在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近
的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是
合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形
成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独
立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运
NH2 H H H
N
S
O
N
O
CH3 H3CO
头孢拉定 COOH
.
H3C H COOH
萘普生
5
（二）逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及 其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该 方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。
.
3
第二节 药物合成工艺路线的设计
一、合成路线设计的相关概念
（一）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。
若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。
合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法；
在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。
.
12
一、追溯求源法
（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工
产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理
过程制得复杂化合物的过. 程 。
4
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。
由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是0余种常用的有
HN N
Cl
.
7
Cl
（三）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。
目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
Cl
Ph Ph Cl
Cl
Ph Ph OH
Cl
O OEt
Cl
+
OH
-
Ph
Cl
PhMgBr
.
10
克霉唑中间体的其它合成路线：
COOH SOCl2
O Cl C6H6/AlCl3
Cl
Cl
PCl5
Ph Cl Cl C6H6/AlCl3
Ph Ph Cl
Cl
.
Cl
(2-6)
O Ph
Cl
11
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等；
CH3
COOH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
CH3 . H2O
(2-10) COOH
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
.
9
克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph NN
Cl
Ph Ph +
机反应相对应。
.
6
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
Ph Ph NN
Cl
Ph Ph +
Cl
-N N
Ph Ph
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
第一节 概述
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的
设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路
线。
.
1
（二）工艺路线设计与选择的研究对象
.
8
HH
H2N
S
N O
(CH3)3Si [(CH3)3SiNH]2CO CH3
HH H
N
S
N O
CH3
NH2 . HCl Cl
O / 吡啶 (2-11)
NH2 H H H
N
S
O
N
O
CH3
COOH (2-9)
O OSi(CH3)3
O OSi(CH3)3
TEA/CH3OH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
4 %HCl/NH4OH . 2DM F