铁、氧自由基与肾小管上皮细胞(一)

2023横纹肌溶解症常见并发症及治疗横纹肌溶解症是一种由多种因素引起肌细胞破裂，细胞内容物释放入血而造成组织和器官损伤的综合征。

最常见并发症为急性肾损伤，其他并发症有肝损伤、筋膜室综合征、电解质平衡紊乱以及弥散性血管内凝血等。

目前常用治疗方法是液体复苏和碱化尿液，出现急性肾衰竭、高钾血症和代谢性酸中毒时，可采取血液透析治疗。

新的治疗方面包括生物制剂和干细胞治疗，但多处于研究阶段，最终的临床疗效有待观察。

因此明确横纹肌溶解症并发症机制及制定有效治疗方案可能是未来亟待解决的问题。

就横纹肌溶解症相关常见并发症及治疗进展进行综述。

横纹肌溶解症是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变，肌细胞内容物短时间大量释放入血，造成组织和器官损伤。

横纹肌溶解引起全身并发症的主要机制是肌红蛋白及其代谢产物的毒性作用。

其临床表现个体差异较大,包括无症状肌酸激酶(CK)升高、急性肾损伤、心律失常、筋膜室综合征和弥散性血管内凝血等。

临床上多以补液、碱化尿液、利尿等对症支持治疗为主，出现肾功能衰竭时可予以肾透析治疗。

随着基础和临床研究的进展，研究者对横纹肌溶解症的并发症有了新的认识，治疗方面有了新的方法。

本文从以上方面进行综述，为临床治疗和预防横纹肌溶解症提供参考。

1.1 急性肾损伤7%〜10%的横纹肌溶解患者会发生急性肾损伤,而5%〜15%的急性肾损伤病例归因于横纹肌溶解症。

横纹肌溶解造成急性肾损伤的确切机制尚未完全阐明，主要机制如下：（1）肾血管收缩致肾缺血。

局部水肿导致血管内有效循环血容量减少，从而使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，同时也会造成交感神经兴奋性增强，以及精氨酸加压素在内的众多体液调节因子增多。

此外，损伤的肌肉细胞释放的肌红蛋白可以消除一氧化氮的扩张血管作用。

大量组织因子以及血管内皮损伤引发弥散性血管内凝血病的级联反应，造成肾实质内微血栓的形成，进一步加重肾缺血。

（2）远曲小管中的肌红蛋白管型形成致肾小管堵塞。

5多器官功能障碍综合征滨州医学院教案（理论课用）课程名称外科学总论授课对象临床医学（本科）计划学时 2 2 学时授课课题：多功能器官障碍综合征教学目的与要求：1、熟悉多系统器官衰竭的概念、发病基础、诊断指标与预防措施。

2、掌握急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。

3、熟悉急性呼吸窘迫综合征的发病基础、病理生理、临床表现、诊断与治疗。

4、了解急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。

1、熟悉多系统器官衰竭的概念、发病基础、诊断指标与预防措施。

2、掌握急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。

3、熟悉急性呼吸窘迫综合征的发病基础、病理生理、临床表现、诊断与治疗。

4、了解急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。

教学重点、难点：重点是急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、1/ 23诊断、治疗与预防。

难点是多系统器官衰竭的发病基础、与预防措施。

重点是急性肾功能衰竭的病因、发病机理、临床表现、诊断、治疗与预防。

难点是多系统器官衰竭的发病基础、与预防措施。

教学法：讲授法、演示法教学手段、用具：多媒体教学 + 板书教学内容提要、步骤及时间分配： 1、多系统器官衰竭的发病基础、诊断指标、预防措施。

0.5 学时 2、急性肾功能衰竭的病因，发病机理、临床表现以及诊断、治疗和预防。

0.5 学时 3、急性呼吸窘迫综合征的病因、诊断、鉴别诊断和治疗。

0.5 学时 4、急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。

0.5 学时 1、多系统器官衰竭的发病基础、诊断指标、预防措施。

0.5 学时 2、急性肾功能衰竭的病因，发病机理、临床表现以及诊断、治疗和预防。

0.5 学时 3、急性呼吸窘迫综合征的病因、诊断、鉴别诊断和治疗。

0.5 学时 4、急性胃肠功能障碍和急性肝衰竭的临床表现、诊断与治疗。

0.5 学时授课内容（MODS）一、定义多器官功能障碍综合征（MODS）：急性疾病过程中同时或序贯继发两个或更多的重要器官的功能障碍或衰竭。

微小病变性肾病的病因治疗与预防微小病变性肾病（Minimalchangenephropathy）又称类脂性肾病，是导致肾病综合征最常见的疾病之一。

约占儿童原发性肾病综合征的75%%，约占8岁以下儿童肾病综合征的70%～80%..在成人中也很少见，占16岁以上原发性肾病综合征患者的15岁%～20%。

是什么导致了微小病变性肾病：微小病变性肾病的发病机制尚不清楚，其特点是肾小球毛细血管壁阴电荷的损失。

这种疾病也可以发生在肾移植中，因此它支持体液因子的观点，这些因素可能会在循环血液中消耗肾小球阴电荷。

后者损害了肾小球的电荷屏障，产生选择性蛋白尿。

此外，何杰金病并发的微小病变性肾病对类固醇和烷化剂有效。

切除受累淋巴结后，肾病可迅速缓解，部分患者麻疹等病毒感染也缓解，提示Ｔ淋巴细胞功能异常，由其产生的一些淋巴因子加了肾小球毛细血管壁的渗透性。

但该物质尚未得到明确证实。

1.儿童高峰年龄为2～6岁，成人以30～在40岁以上患者的肾病综合征中，微小病变性肾病的发病率也很高。

儿童中男性是女性的两倍，成人男性和女性的比例基本相似。

大约三分之一的患者在患病前可能有上呼吸道或其他感染。

大多数疾病都很紧急。

典型病例的首发症状多为明显的肾病综合征，占儿童肾病综合征的90%％，成人的20％，血压正常。

2、20％患者可以看到不同程度的镜下血尿。

随着年龄的增长，镜下血尿的发生率也会增加。

特别是在60岁以上的患者中，由于肾间质炎症、纤维化和血管疾病，镜下血尿的发生率较高，但肉眼血尿很少见。

由于低血容量和肾灌注量下降，约三分之一的患者在第一次就诊时可能会有肾小球滤过率下降，尿沉淀物检查无细胞或管型，严重病例24小时尿蛋白可超过40。

g。

3.尿蛋白是儿童患者典型的高选择性蛋白尿，主要包括白蛋白和少量聚合物蛋白，如IgG，α2-巨球蛋白，C3.成年人表现不同。

60岁以上老年患者的微小病变性肾病可表现为非选择性蛋白尿，常伴有高血压和肾小球滤过率下降。

氧自由基、炎症反应与肾结石形成的研究进展刘鑫;陈洁;粟宏伟【摘要】肾小管上皮细胞暴露于钙盐晶体中会引发氧化应激反应和炎症反应，产生大量的氧自由基及炎症蛋白／因子，同时诱导细胞自噬活动增强，对肾小管上皮细胞造成损伤，为钙盐晶体提供了黏附点，有利于结石的形成。

肾结石患者或大鼠肾结石模型中均可检测到高浓度的氧化应激反应标志物、炎性标志物及肾脏损害因子。

炎症反应、氧自由基与肾结石的形成存在紧密联系。

【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)033【总页数】3页(P111-113)【关键词】肾结石;氧自由基;氧化应激;炎症反应;自噬【作者】刘鑫;陈洁;粟宏伟【作者单位】西南医科大学附属医院四川泸州 646000;西南医科大学附属医院四川泸州 646000;西南医科大学附属医院四川泸州 646000【正文语种】中文【中图分类】R692.4肾结石形成过程包括钙盐晶体的黏附、聚集、成核和生长。

肾小管上皮细胞损伤后引起细胞膜结构发生变化，为钙盐晶体的黏附提供有效位点，促进了钙盐晶体的黏附。

研究发现，在钙盐晶体形成的情况下，尿液中的钙离子、草酸盐、磷酸盐及草酸钙/磷酸钙晶体将会刺激肾小管上皮细胞发生病理性改变，产生大量的氧自由基和炎症蛋白/因子，致使肾小管上皮细胞发生炎症和损伤，同时诱导细胞自噬活动增强。

现就氧自由基、炎症反应与肾结石的形成的关系综述如下。

1.1 氧自由基与肾小管上皮细胞膜损伤肾小管上皮细胞损伤与草酸钙晶体的沉积有关，而这种损伤是由细胞内烟酰胺脲嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活产生氧自由基介导[1～3]。

氧自由基可以催化氨基磷脂移位酶(APLT)，而APLT可以使细胞膜上的磷脂酰胆碱外翻，改变了细胞膜磷脂选择性,促进膜表面的草酸钙晶体选择性成核[4]。

其次，肾小管上皮细胞膜主要成分是含不饱和脂肪酸的磷脂，氧自由基对这些不饱和脂肪酸中的不饱和键具有很高的亲和力，从而产生过氧化反应。

肾小管上皮细胞微结构在氧自由基作用下发生改变，使细胞发生干瘪收缩，胞膜表面粗糙，鞭毛、突触大部分断裂脱落。

终末期肾病蛋白结合类毒素IS及其危害人们对尿毒症毒素的认识在不断深入和扩展，从概念上讲，尿毒症毒素包括终末期肾脏病(ESRD)时循环和组织中潴留并具有毒性作用(导致病理生理改变)的物质[1]。

2003年欧洲尿毒素研究组(European uremic toxin workgroup,EUTox)将截至当时所知道的所有尿毒素进行了一次全面的总结和归类，其后仍不断将新认识到的尿毒素添加进来[2]。

近年来对新发现的尿毒症毒素展开了广泛的研究，其中一种重要的尿毒素硫酸吲哚酚(indoxylsulfate,IS)在生理影响、病理机制、清除机制等方面的研究有较多发现，本文对IS的一些新认识综述如下。

一、生理作用IS是蓄积于尿毒症患者体内最丰富的吲哚类化合物，主要来源于食物中的色氨酸，经肠道艾希氏菌属作用生成吲哚后被吸收入血，运至肝脏经氧化和硫酸化而成，肾脏是其正常的排泄途径。

IS经肾脏的排泄与有机阴离子转运系统(organic anion transporter,OAT)有关。

Deguchi等[3]的研究通过动物实验观察到表达rOAT的蟾蜍卵母细胞表现出对IS的摄取能力，并且马尿酸、对氨基马尿酸、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（CMPF）等对此有抑制作用，提示肾脏通过OAT摄取并排泄IS，与多种尿毒素有着共同的排泄机制。

尿毒症患者由于肾功能衰退，不能有效将其排泄出体内，加之存在多种尿毒素相互竞争排泄途径，容易导致IS蓄积体内，进而产生多种病理改变，成为一种重要的尿毒素。

二、肾毒性IS是一种蛋白结合型的小分子尿毒症毒素，是导致肾脏纤维化的最关键的毒素之一。

血清IS水平与血尿素氮、血肌酐平行升高，与肾小球滤过率(eGFR)呈显著负相关，并且当eGFR 下降至一定值时，血IS水平已经开始升高[5]。

尿毒症患者血液中IS长期蓄积，促使肾功能持续减退，加速肾脏纤维化。

临床观察还显示，尿IS的排泄量与肾衰竭的进展明显相关，尿IS水平越高，肾衰竭进展越快，提示IS是影响肾衰竭进展的一个临床危险因素[6]。

甘草酮A通过调节mTOR/HIF-1α途径对顺铂诱导的肾小管上皮细胞的保护作用机制①吴若霞田莎熊家青②田雪飞黄新艳③（湖南中医药大学中西医结合学院，长沙 410208）中图分类号R285.5 R692 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）07-1420-05［摘要］目的：探究甘草酮A（Lico A）通过mTOR/HIF-1α途径对顺铂诱导的肾小管上皮细胞的保护作用及机制。

方法：CCK-8检测HK-2细胞活性；试剂盒检测LDH活性及TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA、SOD、GSH-Px含量；TUNEL染色检测细胞凋亡率；Western blot检测凋亡相关蛋白及mTOR/HIF-1α通路蛋白表达。

结果：CCK-8结果表明，Lico A对正常HK-2细胞无毒性，且增强了顺铂诱导的HK-2细胞活力（P<0.05）；Lico A降低了顺铂诱导的HK-2细胞LDH活性，并降低了炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和氧化应激因子MDA、SOD、GSH-Px含量（P<0.05）。

TUNEL染色表明Lico A降低了顺铂诱导的HK-2细胞凋亡水平（P<0.05）；Western blot结果表明Lico A降低了Bax蛋白表达，增加了Bcl-2蛋白表达，并降低了p-mTOR和HIF-1α蛋白表达（P<0.05）；采用MHY1485和DMOG通路激活剂激活mTOR/HIF-1α通路后逆转了Lico A对HK-2细胞的保护作用，HK-2细胞活力降低，LDH活性及TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA、SOD、GSH-Px含量增加，细胞凋亡率降低，Bax蛋白表达增加，Bcl-2蛋白表达降低（P<0.05）。

结论：Lico A通过抑制mTOR/HIF-1α途径保护顺铂诱导的HK-2细胞损伤。

［关键词］甘草酮A；mTOR/HIF-1α途径；HK-2细胞；炎症因子；氧化应激；凋亡Protective mechanism of Licochalcone A on cisplatin induced renal tubular epithelial cells by regulating mTOR/HIF-1α pathwayWU Ruoxia， TIAN Sha， XIONG Jiaqing， TIAN Xuefei， HUANG Xinyan. College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China［Abstract］Objective：To explore protective effect and mechanism of Licochalcone A （Lico A） on cisplatin induced renal tubu‐lar epithelial cells through mTOR/HIF-1α pathway. Methods：HK-2 cells activity was detected by CCK-8； LDH activity and contents of TNF-α，IL-6，IL-1β，MDA，SOD and GSH-Px were detected by kits；TUNEL staining was used to detect cell apoptosis rate. Expressions of apoptosis related proteins and mTOR/HIF-1α pathway proteins were detected by Western blot. Results：CCK-8 showed that Lico A was non-toxic to normal HK-2 cells and increased viability of HK-2 cells induced by cisplatin （P<0.05）； Lico A decreased LDH activity and inflammatory cytokines TNF-α， IL-6， IL-1β and oxidative stress cytokines MDA， SOD and GSH-Px contents of cis‐platin induced HK-2 cells. TUNEL staining showed that Lico A decreased apoptosis rate of HK-2 cells induced by cisplatin （P<0.05）；Western blot showed that Lico A decreased Bax protein expression， increased Bcl-2 protein expression， and decreased p-mTOR and HIF-1α protein expressions （P<0.05）； after activating mTOR/HIF-1α pathway by MHY1485 and DMOG pathway activator， protect effect of Lico A on HK-2 cells was reversed，viability of HK-2 cells was decreased，LDH activity and contents of TNF-α，IL-6，IL-1β， MDA， SOD and GSH-Px were increased， cell apoptosis rate was decreased， Bax protein expression was increased and Bcl-2 protein expression was decreased （P<0.05）. Conclusion：Lico A inhibits mTOR/HIF-1α pathway to protect HK-2 cell injury induced by cisplatin.［Key words］Licochalcone A；mTOR/HIF-1α pathway；HK-2 cells；Inflammatory cytokines；Oxidative stress；Apoptosis急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）是一种临床危重症，其发病率和病死率较高，表现为肾功能持续下降，导致含氮（尿素和肌酐）和非氮废物滞留［1］。