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中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
２０１５年１０月
关键词：肝炎，中毒性；诊断；治疗；指南
中图分类号：Ｒ５７５．１ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０１５）１１－１７５２－１８
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ
Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｔｏｘｉｃ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙ；ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．１１．００２收稿日期：２０１５－０９－２４；修回日期：２０１５－０９－２４。基金项目：国家“十二五”重大专项课题（２０１２ＺＸ０９３０３－００１）１ 背景
药物性肝损伤（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）是指由各类
处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（ＴＣＭ）、天然药
（ＮＭ）、保健品（ＨＰ）、膳食补充剂（ＤＳ）及其代谢产物乃至辅料
等所诱发的肝损伤［１－４］。ＴＣＭ是指在我国中医等传统民族医药
学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮
片和中成药，ＮＭ是指应用现代医药理论和技术制备的天然药
用物质及其制剂。ＤＩＬＩ是最常见和最严重的药物不良反应
（ＡＤＲ）之一［１，５］，重者可致急性肝衰竭（ＡＬＦ）甚至死亡［６］。迄今
仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于２００３年创立了ＤＩＬＩ协作网络（ＤＩＬＩＮ），２００４年启
动了ＤＩＬＩＮ前瞻性研究（ＤＩＬＩＮ－ＰＳ）［２］。２０１２年发布了Ｌｉｖｅｒ
Ｔｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｖｅｒｔｏｘ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）［７］，２０１４年美国胃肠病
学会（ＡＣＧ）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型ＤＩＬＩ
药物性肝损伤
一、知识要点
1. 药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，约占黄疸和急性肝炎住院患者的2%～5%，非病毒性肝炎的20%～50%，并且是引起暴发性肝衰的重要原因之一。
2. 药物性肝损伤可分为急性和慢性两大类，急性损伤是药物性肝损伤最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上。
3. 急性药物性肝损伤分为3种类型：（1）肝细胞性损伤：ALT＞2倍正常值上限，或R≥5（R=ALT/ALP）；（2）胆汁淤积型肝损伤：ALP＞2倍正常值上限，或R≤2；（3）混合性肝损伤：ALT与ALP均＞2倍正常值上限，或2＜R＜5。急性药物性肝损伤病程一般在3月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。
4. 药物性肝损伤时，有明显临床意义（需立即停药）的肝脏血清检测情况包括：（1）ALT＞8～10倍正常值上限，可明确有肝细胞实质损伤；（2）药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，其征象是用药后ALT＞3倍正常值上限以及TBIL＞2倍正常值上限，而ALP正常；（3）既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍（INR≥1.5）及任何程度的肝性脑病，则定义为急性肝功能衰竭。
二、临床诊断
1.诊断标准
（1）有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90天内，有特异质反应者潜伏期可小于5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损伤的潜伏期可大于90天。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30天。
（2）有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180天内下降≥50%。
（3）必须排除其它病因或疾病所致的肝损伤。
（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
药物性肝损伤诊治指南 2015年10月
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中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
2015年10月
一、背景
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、
传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发
的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的
中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是
最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。 迄今仍
缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。
2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有
限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox
网站（）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的
肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估
标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医
学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指
南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床
药物性肝病的发病机制
造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。
近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。
一、毒性代谢产物的作用
某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。
自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。
