热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用

HSP70在中枢神经系统疾病中的作用及其机制中枢神经系统疾病是指涉及大脑、脊髓及其附属神经组织的疾病，通常包括神经退行性疾病、脑卒中以及癫痫等疾病。

这些疾病随着全球人口老龄化趋势，其患病人数也呈不断增长的趋势。

因此，治疗中枢神经系统疾病的研究备受关注。

在此背景下，热休克蛋白70（HSP70）在治疗中枢神经系统疾病中的作用也越来越受到重视。

HSP70属于热休克蛋白家族，是生命体内最为保守的分子伴侣蛋白，在应对压力和维持细胞稳态方面起着至关重要的作用。

当细胞受到内因或外因的压力如高温、紫外线、氧化应激等时，细胞内的HSP70会被激活并参与到抵御这些压力的应答过程中。

HSP70的功能也不仅仅是传统意义上对蛋白质的保护和修复，更包括对炎症反应和细胞凋亡的调控作用，这些都与中枢神经系统疾病密切相关。

HSP70在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病通常是指有神经元丧失的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等等。

这些疾病在临床表现上各有不同，但是它们的病变机制有许多共同点。

研究显示，HSP70在神经退行性疾病发生、发展中起到了重要的作用。

首先，HSP70可以通过保护神经细胞中的蛋白质结构和稳定细胞膜的完整性，在神经系统疾病中扮演重要的保护角色。

其次，HSP70通过调节神经细胞内含有的神经元特异性蛋白质的折叠和稳定，从而促进其正常功能的实现，延缓神经退化病变的发生和发展。

此外，HSP70还能够抑制神经元胞外的炎症反应和细胞凋亡等病理过程，从而减轻神经系统疾病所带来的严重后果。

HSP70在脑卒中中的作用脑卒中是造成人类死亡和残疾的主要原因之一，它的病理过程极复杂，其中包括缺氧、缺血、神经元死亡等许多重要的分子和细胞水平上的变化。

实验研究表明，HSP70在脑卒中中也起着很重要的保护作用。

首先，HSP70能够抑制脑损伤区域细胞凋亡过程的发生。

其次，HSP70可以增加细胞内反应氧化物酶系统的活性，同时降低其内部氧化压力的水平，从而保护脑细胞免受氧化应激损伤。

·综述·脑梗死是脑卒中最常见的一种类型，发病率及致残率高。

脑梗死的防治一直是研究的热点。

脑组织缺血后，脑细胞代谢障碍导致凝固、变性或沉淀的蛋白质增多并积累，加重细胞应激性损害并加速细胞死亡[1]。

热休克蛋白（heat shock proteins ，HSPs ）可作为缺血相关的应激蛋白在脑组织缺血后被诱导激活，在脑损伤中起到重要作用，依据其分子量的大小可分为6个家族，依次为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40及小HSPs 家族[2]。

HSPs 作为分子伴侣可协助蛋白质的正确折叠、防止受损蛋白质的聚集，促使错误折叠的蛋白质降解等[3]。

研究指出HSPs 在脑梗死的损伤中起重要作用，靶向某些HSPs 可能对缺血性损伤的脑组织起保护作用。

因此，本文将与脑梗死相关的HSPs 的最新文献进行综述，为后续开展以HSPs 为靶点药物的研发及相关药物的临床转化提供理论依据，为脑梗死的治疗提供新的思路。

1HSP90与脑梗死HSP90是一种高度保守的同源二聚体蛋白，在人体内含量丰富，在维持细胞结构和功能稳定中起重要作用。

神经元缺血缺氧后HSP90含量明显升高，靶向抑制该蛋白可通过多方面发挥抗缺血性卒中的作用[4,5]。

Serwetnyk 等[6]研究显示，脑组织缺血缺氧后HSP90含量增多并可正向调控缺氧诱导因子-1α通路，损坏血脑屏障的完整性。

Zhang 等[7]发现HSP90在脑梗死患者血清中升高并与破坏血脑屏障完整性的基质金属蛋白酶（matrix metalloprote-inase ，MMP ）9呈正相关，在大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion ，MCAO ）模型小鼠中使用HSP90的抑制剂阿螺旋霉素可降低经典炎症因子核因子κB （nuclear factor of κB ，NF-κB ）和MMP9的活性，使梗死面积缩小，神经功能得到明显改善。

在细胞应激反应中HSP70的保护与调节作用【摘要】HSP70是HSP家族的重要成员,由于其在应激反应中的敏感性以及临床实践中的重要作用而成为研究的热点。

当进入应激状态时,机体通过对HSP70mRNA的优先翻译和增强其稳定性等调控机制的变化以适应需要,对细胞具有保护作用。

可以缓解细胞损伤,增强机体对应激的抵抗力,并能在抗细胞凋亡、抗氧化和免疫等反应中起着重要作用。

【关键词】HSP70;应激反应; 保护; 调节细胞在受热和其他理化因素(如缺血、缺氧、重金属离子、病毒感染、DNA 损伤等)作用后发生热休克反应(Heat shock response,HSR),抑制一些正常蛋白质的合成,同时启动一类新的蛋白合成基因热休克蛋白基因,合成热休克蛋白(heat shock protein,HSP)。

细胞应激反应中能起保护作用的应激蛋白主要是热休克蛋白家族,其中以HSP70最重要。

1 HSP家族及生物学特性1.1 HSP家族成员及其胞内定位HSP包括一个庞大的糖蛋白超家族,分子量在6000～170 000。

现已发现30余种,根据同源程度及分子量大小分为HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP及泛素4组,分子量大小为110 000的HSP,位于细胞质或细胞核中;分子量为90 000的HSP家族,包括HSP90和GRP94,前者位于细胞质,后者位于内质网(ER);HSP90家族常见有HSP90、gp96(葡萄糖缺乏时诱导合成的一类蛋白)等。

其中HSP90指HSP90 和gp96,这两种蛋白具有相似或相同的功能,都是细胞正常生长所必需的蛋白;分子量在70 000左右的HSP家族,包括HSC70,GRP78(Bip)和GRP75,分别位于细胞质、内质网和线粒体;分子量在60 000的HSP位于线粒体;低分子量HSP,分子量为20 000～30 000,位于细胞质或细胞核中;分子量为10 000的HSP位于线粒体;泛素(ubiquitin)分子量为8000,位于细胞质或细胞核。

HSP70在肝缺血再灌损伤过程中高表达的意义肝缺血再灌注损伤是肝脏外科手术及肝移植中常见的病理生理现象，损伤过程涉及到很多重要机制，如微循环障碍、细胞凋亡、炎症因子的释放等。

而在这应激过程中发现肝细胞内HSP70表达明显增高，有研究结果表明HSP70直接或间接参与了肝脏组织的保护和再生，提高动物模型中肝大部分切除后动物的生存率，其中涉及到了很多机制。

本综述阐述HSP70在肝缺血再灌注损伤中的保护机制，进一步研究其保护机制对减少肝外科手术后肝组织的损伤有着重要意义，对临床疾病治疗也有着很重要的意义。

标签：HSP70；肝缺血再灌注损伤；细胞保护肝缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）是指缺血的肝脏重新获得血液供应后，并没有使肝脏的功能得以恢复，反而加重其功能代谢障碍及组织结构破坏的现象。

自1960年Jennings首次提出心肌再灌注损伤以来，临床医生陆续发现在休克治疗、心肺复苏、心脑血管栓塞再通、器官移植时均会发生缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）。

1975年，Toledo等[1]首先认识到IR损伤是肝移植过程中的重要病理状态，导致移植失败，但直到1980年中期再灌注损伤才在肝移植文献中广泛运用[2]。

随着肝移植的增加和边缘供体增多，肝缺血再灌（I/R）注损伤也成为国内外学者们热切关注的问题[3]。

损伤的严重程度与缺血时间、组织需氧量、是否有侧支循环等有关。

仅仅缺血不会导致缺血后的损伤，就像脑缺血足够长的时间导致脑细胞坏死，但不会发生缺血再灌注损伤，关键是缺血后的再灌注会导致组织器官功能障碍，甚至失去正常的功能。

损伤的发生机制现在研究比较充分的就是氧自由基的损伤，通过多种机制导致细胞中氧自由基的增加，增加的氧自由基除了损伤细胞生物膜，还会导致蛋白质和DNA分子结构的变化，引起DNA链的断裂，染色体的畸变和断裂等一系列改变。

热休克蛋白在细胞应激中的作用研究细胞应激是生物体生命活动中的常态，经常受到各种外界因素的影响，如温度变化、氧气增减、中毒物质、缺氧缺水等，都可以引起细胞内各种化学反应的改变。

这种变化可能会损伤细胞结构和功能，对细胞的生存和发育产生不良影响。

因此，细胞需要通过一系列复杂的生化机制来应对这种应激状态，减轻或消除其对细胞的危害。

其中，热休克蛋白（heat shock protein, HSP）就是细胞内应对热应激的一种保护机制。

HSP是一类存在于所有生物体内的广泛分布的蛋白质，主要在细胞应激状态下表达。

它们主要分布在细胞浆和细胞核内，在细胞增殖、分化、凋亡、信号转导和抵抗应激等生理过程中发挥着重要的作用。

HSP具有分子伴侣和折叠机和等生理功能，在多种应激状态下为细胞提供保护。

HSP的启动主要是由于细胞发生热性应激，例如：高温，化学毒物，缺氧，缺乏营养等情况下。

其中HSP70(heat shock protein 70)是最早被发现的一种HSP，可以促进蛋白质的正确折叠；其他的热激发蛋白包括HSP20、HSP40、HSP60和HSP90等都具有不同的折叠保护功能。

在应对细胞热应激的过程中，HSP主要有以下作用：1.促进氨基酸转运和蛋白质折叠热应激可以抑制蛋白质的正常折叠，从而影响其功能和稳定性。

HSP能够促进未折叠的蛋白质正确地折叠成功能三维结构，使折叠有误的蛋白质得到纠正，提高蛋白质的稳定性和活性。

此外，HSP还可以促进细胞内的氨基酸转运，通过帮助在细胞内正常翻译和折叠蛋白质以减轻热压力。

2.防止蛋白质聚集和损伤在应对热应激时，未及时折叠的蛋白质易出现自我聚集引起细胞内堆积，导致质量似乎更低的蛋白质的时效性和质量保证，以致于对细胞功能不可忽略的伤害。

HSP可以通过与聚集的不成形蛋白质互相结合，从而防止聚集和提高其解聚能力，保护细胞内的蛋白质免受热应力损伤。

3.参与信号转导和获取抗应激能力HSP还可以参与细胞内复杂的信号传递过程，直接或间接地调节信号通路的贡献。

热休克蛋白的生物学功能热休克蛋白是在细胞内通过避免蛋白质的变性和聚集以保护细胞应对各种压力的蛋白质家族。

热休克蛋白的主要功能是促进蛋白质折叠，其中许多分子的非常规折叠会导致蛋白质的变性和聚集。

在对许多时效性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病等）、癌症、自身免疫和感染疾病的研究中，热休克蛋白的重要作用得到了广泛的认识。

热休克蛋白的分类及功能热休克蛋白是一种高度保守的分子，在所有的生物体中均具有相同或相似的功能。

根据其分子大小，热休克蛋白被分为HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、HSP27等大类。

其中，HSP70是目前研究最为深入的一种热休克蛋白。

HSP70的主要功能是促进蛋白质的折叠，并与聚集的蛋白质结合形成新的复合物。

此外，HSP70也可以作为细胞自噬和凋亡的调节因子，调节人体免疫系统的反应和天然免疫的效应。

HSP90的重要作用也得到了广泛的认识。

HSP90主要参与了一些信号传导和转录调控的过程。

也可以作为药物耐受性和恶性肿瘤抗性的重要标志物。

HSP90还可以在心血管系统中调节胆固醇的代谢以及肌动蛋白的调节。

此外，热休克蛋白的其他家族成员的功能，如HSP60、HSP40、HSP27，主要参与了细胞风险对应、信号转导以及细胞凋亡等一系列生物学过程。

热休克蛋白的调节机制及其生物学意义热休克蛋白的表达和调节是一个非常复杂和多元化的过程。

在细胞中，热休克蛋白的表达和功能通常受到多种分子信号调节。

例如，细胞因子和激素等内外因素的介入，ATP和Ca2+等离子体信号等均可以调节热休克蛋白的表达和功能。

热休克蛋白的存在和表达与人们的健康息息相关。

热休克蛋白的过表达通常被认为是许多疾病的标志之一。

例如，经常被抑制的热休克蛋白在癌症细胞中表达量的升高可以增加细胞对化疗药物的耐受性。

此外，大量研究表明，热休克蛋白与衰老、生殖和生殖过程以及不同的脑神经功能和精神障碍等生物学过程密切相关。

热休克蛋白与神经退行性疾病在中老年人群中，阿尔茨海默病是一种非常普遍的退行性疾病。

热休克蛋白的研究进展及其在疾病中的作用热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类分子量介于10~120KDa的蛋白质，得名于它们最初被发现是在细胞受到高温等各种应激因素作用后表达的。

随着研究的逐步深入，人们逐渐认识到热休克蛋白具有很多其他功能。

本文就对热休克蛋白的研究进展及其在疾病中的作用进行一些介绍。

一、热休克蛋白的分类与作用机制热休克蛋白可以根据分子量的大小被分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小分子HSP等几个家族。

这些蛋白质的表达受到各种应激因素的调节，如热休克应激、氧化应激、营养缺乏等。

它们的共同特点是在细胞内形成大分子复合物，通过与其他蛋白分子相互作用，实现它们的功能。

热休克蛋白的主要作用有以下几个方面：1.保护其他蛋白质的结构和功能。

当细胞受到热休克应激等各种应激因素的作用时，许多蛋白质的结构和功能都会受损。

热休克蛋白与这些蛋白质相互作用，形成复合物，能够保护它们的结构和功能，从而维持细胞内的稳态。

2.参与蛋白质的正确折叠。

蛋白质折叠状态的正确性对细胞正常功能的发挥至关重要。

热休克蛋白与一些蛋白质结合，调节其折叠状态，帮助其正确地折叠。

3.参与蛋白质的降解。

除了帮助蛋白质正确折叠，热休克蛋白也参与了蛋白质的降解过程。

当蛋白质的结构和功能发生严重损害时，热休克蛋白与其他蛋白分子共同协作，将其降解并清除。

4.参与细胞凋亡的调节。

在细胞死亡过程中，热休克蛋白能够调节一系列重要的信号通路，从而协调和控制细胞凋亡的发生。

二、热休克蛋白在疾病中的作用1.热休克蛋白与肿瘤的关系肿瘤细胞较正常细胞运用更多的能量、产生更多的代谢废物和不同于正常细胞的抗氧化环境。

而热休克蛋白通过维护代谢稳态和减轻细胞内应激反应，使得肿瘤细胞得到保护。

许多的HSPs被认为是增强肿瘤耐受性和转化、粘附和侵袭能力的基因家族。

因此，热休克蛋白可能在肿瘤的生长和转移中扮演重要的角色。

Hsp70在疾病治疗中的应用研究Hsp70是一种重要的热休克蛋白，它被广泛应用于疾病治疗中。

本文将通过几个方面介绍Hsp70在疾病治疗中的应用研究。

Hsp70的生物学意义和功能首先，我们来了解一下Hsp70的生物学意义和功能。

Hsp70是一种广泛存在于细胞中的热休克蛋白，拥有非常重要的生物学功能。

Hsp70的主要功能是通过与其他蛋白质进行结合、运输和折叠，帮助维持细胞的稳态和功能。

此外，Hsp70还参与了许多细胞生命过程和应激反应调节，并在细胞凋亡和免疫反应等重要生物学事件中发挥着关键作用。

Hsp70与疾病治疗的关系Hsp70的重要性和广泛性，使得它在疾病治疗中具有非常重要的应用价值。

Hsp70在疾病治疗中的应用主要包括两个方面：1. Hsp70参与的疾病治疗Hsp70参与了许多疾病的发生和发展过程，包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、免疫有关疾病等。

因此，许多疾病的治疗策略都与Hsp70的调控和功能相关。

例如，Hsp70在肿瘤治疗中的应用已经引起了广泛关注。

在放疗和化疗中，肿瘤细胞受到损伤后会诱导Hsp70的表达，导致肿瘤细胞死亡和治疗效果的提高。

此外，Hsp70还可以应用于肿瘤疫苗研究中。

研究表明，Hsp70可以促进抗原的表达和呈递，并增强肿瘤免疫反应，从而提高肿瘤疫苗的治疗效果。

2. Hsp70作为治疗剂的应用另外，Hsp70本身也可以作为一种治疗剂在疾病治疗中应用。

目前，应用Hsp70和其类似物治疗神经退行性疾病、心血管疾病等已经成为研究的热点。

神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，通常伴随着神经毒性和突触损伤。

研究表明，Hsp70可以调节神经突触的稳定性和损伤修复，通过减轻神经毒性和促进神经元再生，改善神经退行性疾病的临床症状。

心血管疾病是目前世界上死亡率极高的疾病之一。

Hsp70可以抑制心肌细胞凋亡和氧化应激反应，通过改善心脏组织功能和延迟心脏功能衰竭等，起到很好的治疗效果。

总结综上所述，Hsp70在疾病治疗中的应用研究十分重要。