精神活性物质对热休克蛋白70表达的影响

处 理 可抑制 吗 啡诱 导 Ｈ ｐ ０ ｍ Ｎ ｓ７ Ｒ Ａ水 平 升 高 ， 洛 纳
酮催 促 戒 断也 能抑制 慢性 吗啡 给 药诱 导 Ｈ ｐ０ｍＲ ｓ７ — Ｎ Ａ表 达升 高 的效 应 ， 都 只 能 说 明 ＭＯ １在 其 中 但 Ｒ 发 挥 问接作 用 ， 确切 的机 制还 有待 进一 步 阐明 。 近年 来 ， 行 为 敏 化 的 研 究 中 ， 发 现 Ｈｓ７ 在 也 ｐ０ 可能起 到 关 键 作 用 。Ｌｏ等 用 单 针 吗 啡 （０ ｇ ｕ ２ｒ／ ａ
生理 科 学 进 展 ２ １ 第 ４ ０ ２年 ３卷第 １ 期
精神 活性 物 质 对 热休 克 蛋 白 ７ ０表达 的影 响 木
王 燕婷 梁建辉
（ 北京大学 中国药物依赖性研究所 ， 北京 １０ ９ ） ０ １ １
摘要 热休克 蛋 白７ （ ｐ０ 是热休 克蛋 白家族 中最 重要 的 一类 蛋 白， 泛 存在 于 原 核 生物 和 真 ０ Ｈｓ７ ） 广 核 生物 中 ， 结构 较 为保 守， 主要发 挥分 子伴侣 、 凋亡 以及 免疫调 节功 能 。精 神 活性 物 质可 导 致高 抗 体 温 ， 导细胞 应 激 ， 诱 促进 细胞 凋亡 ， 在非致 死 剂量 下可 使 细胞 内 Ｈｐ０适 应 性 表达 增 高 。本 文 以 ｓ７
不是 由于细胞 应激 反应 造成 的 呢？这 可 以通过 给药
关 系 。慢 性 给 予 降 体 温 药 物 △ 一 ９ 四氢 大 麻 酚 可 使 Ｈｓ７ ｐ０的表 达 降 低 （Ｋｔｅ 等 ． ００ ， 又 从 反 面 ｉ ｒ ２０ ） 这 ｌ ｆ 说 明 ， 温升 高所 产 生 的 应 激 反应 是 Ｈ ｐ０表 达 升 体 ｓ７ 高 的一个 直 接原 因 。 但是 ， 有研究发 现 ， 低 剂量 （ 还 较 ５～２ ｍ ／ ｇ ０ ｇｋ ，
Ｈ ｐ０家 族 作 为 哺 乳百度文库动 物 细 胞 中 最 重 要 的 ｓ７
转录。Ｈｐ ０ 白表达后 ， ｓ 蛋 ７ 辅助错误折叠 的蛋 白质 重 新折 叠 。当错折 蛋 白不 能被 分 子 伴 侣 修 复 时 ， 则
通 过 泛 素 ． 白 酶 体 路 径 或 溶 酶 体 自 噬 路 径 蛋
降解 。
流程 来做 出一 定判 断 ： 针 吗啡 诱 导 小 鼠行 为敏 化 单
模 型 全程 给药 共 两 次 ， 为 三个 阶段 。第一 次 给 药 分 剂量 为 ２ ｍ ／ ｇ 此 为行 为敏化 的形成 阶段 ； ０ ｇｋ， 中间 间
腹 腔 注 射 ，． ． 吗 啡 给药 后诱 导 高体 温 （ 高 ｉＰ ） 最 ４ ． ０ ３～４ ． ℃ ）， 调 Ｈ ｐ ０ Ｎ ０６ 上 ｓ７ ｍＲ Ａ水 平 ； 高 剂 较 量 （０ ｇｋ ， Ｐ ） ５ ｍ ／ ｇ ｉ ． 吗啡给药后诱导低体温 （ ． 最低 ３ ． ￣ ， Ｈ ｐ０表 达 水 平 却 达 到 了最 高 值 。 ７ ２Ｃ） 但 ｓ７ 这 就说 明 ， 物诱 导 高 体 温 可 能并 非 Ｈｓ７ 药 ｐ０表 达 升
吗啡、 甲基苯 丙胺 、 酒精 、 可卡 因为例 ， 阐明它们 对 Ｈ ｐ０表 达 的影 响和 涉及 的分 子机 制 ， ｓ７ 为精 神 活 性 物质 与 Ｈ ｐ ０相 关性 的研 究提 供 一定参考 。 ｓ７ 关键 词 精 神活性 物质 ； 热休 克蛋 白７ ； 子伴侣 ； ０分 细胞 应激 ； 细胞 凋亡
成或 合成 增 多 的 一组 蛋 白质 被 称 为 热 休 克 蛋 白质 （ ｅｔ ｈｃ ｐｏｅ ｓ Ｈ Ｐ ） 热 休 克 蛋 白 ７ ｈａ ｏｋ ｒｔｎ ， Ｓ ｓ 。 ｓ ｉ ０ （ ｐ０ 是 近 年来 备 受关 注 的一 类 热 休 克 蛋 白 ， Ｈｓ７ ） 可 防止 精 神活性 物质 诱 导 的 细胞 退 行 性 改 变 ， 抑制 细 胞 凋亡 ， 帮助 其他 蛋 白质 折 叠 和 组装 以及 参 与 免疫 调 节 。深入 研 究 精 神 活性 物 质 与 Ｈ ｐ０的密 切 关 ｓ７ 系可 以为理解 一些 疾病 的发 病机 制提供 参考 。
路 ， 选 和分析 了 ８ 筛 ４个 相 关 基 因后 ， 实小 鼠伏 核 证 中 的热休 克 蛋 白 Ｈ ｐ０介 导 单 针 吗 啡 对 小 鼠行 为 ｓ７ 敏化 的诱 导作 用 。 由于 前 期 有研 究 表 明 ， 啡能 诱 吗 导细 胞应 激反 应 ， 么单 针 吗 啡诱 导 Ｈｓ７ 那 ｐ０表 达 是
、
Ｈｓ７ ｐ ０概述
Ｈ ｐ０是 ＨＳ ｓ７ Ｐ众 多家 族 成员 中最保 守 、 量 最 含
丰富 的一种 ， 年来 备 受 关 注 。Ｈｐ０包 括分 子 量 近 ｓ７ 为 ６ 、２７ 、５、８ Ｄ等 ２ ８７ 、３７ ７ ｋ Ｏ多种 蛋 白。Ｈｓ７ ｐ０氨 基
酸的一 级 结 构 可 分 为 三 个 结 构 域 ， 是 近 Ｎ 端 一
物致 体 温升 高 的效 应 消 失 ， ｓ７ Ｈ ｐ ０的 ｍＲ Ａ水 平 则 Ｎ 恢 复正 常 ｊ说 明 Ｈｓ７ ， ｐ０与 吗啡 致 高体 温 具 有 密 切
ｋ ，． ． 建立小 鼠行为敏化模型 ， ｇｉ ） Ｐ 采用功能分类信 号转 导基 因芯 片 技术 ， 针对 ｅ ＭＰＰ Ａ 信 号转 导 通 Ａ —Ｋ
胞毒 性 （Ｏｉ ｉ ｌｅ ａ等． ０２ 。研究发 现 ， ｖｒ ２０ ） 吗啡诱 导
Ｈ ｐ０表达 升高 与高 体温 具有 密切 关 系 。高体 温 作 ｓ７
为一种热刺激启动细胞 的应激反应 。在吗啡的 自身
给药 模 型 中 ， 物 出现 了显著 的高 体温 现象 ， 动 与此 同 时 ， ｓ７ Ｎ Ｈ ｐ０ｍＲ Ａ水 平 也 升 高 ； 经 长 期 戒 断 后 ， 而 药
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目前 ， 已有足 够 证 据 表 明 ， 神 活 性 物质 ， 吗 精 如 啡、 苯丙胺 及 其 衍 生 物 、 卡 因和 酒 精 等 能 够 诱 导 可 Ｈ ｐ０的表达 ， ｐ０在其 中介 导 细胞 应 激 ， 弱 细 ｓ７ Ｈｓ７ 减 胞 的神经 毒性 反应 ， 制 ｐ ８和 Ｊ Ｋ的 下游 信 号 通 抑 ３ Ｎ 路 ， 而参 与抗 炎 症 反 应 及 抗 凋 亡 发 生 的调 节 。此 从 外 ， ｓ７ 能也 参 与药物诱 导神经 可 塑性 的调 节 。 Ｈ ｐ０可
定 的 Ａ Ｐｓ Ｔ ａｅ活性 ； ３ Ｈｓ７ （ ） ｐ ０在 细 胞 浆 和细 胞 核 中
活性物质对细胞具有损伤作用 ， 可诱导细胞发生应
激反 应 。应激 反应是 指在 热刺 激 、 神活 性物质 、 精 重 金属 、 超载 等 因素 的影 响下 ， 钙 细胞 发生 的 以基 因表
达变 化 为基本 特征 的 防御 性反 应 。应激 反应 中新合
一
需 要 Ｈ ｐ０等其 它 ＨＳｓ的辅 助 。后 三种特 点 可 以 ｓ９ Ｐ 归纳 为 Ｈｐ０的分子 伴侣 功能 。 ｓ７ 分 子伴 侣是 指 能够 帮 助新 生 肽链 、 未折 叠 或错
误 折 叠蛋 白质正确 折叠 和组 装 ， 成新 的 、 熟蛋 白 形 成
质 ， 不 构 成 蛋 白质 组 分 的一 类 物 质 。 目前 认 为 ， 但 Ｈ ｐ０是 主要 的分子 伴 侣 之 一 ， 发 挥作 用 的过 程 ｓ７ 其 涉及 Ｈｓ９ 热休 克 因子一（ｅｔｈｃ ｃ ｒ ， Ｓ 一 ｐ０、 １ ｈａ ｓｏｋｆ ｔ 一 Ｈ Ｆ ａｏ１ １、 ） 热休 克 元 件 （ ｅｔ ｈｃ ｌｍ ｎ， Ｓ 等 元 素 。 ｈａ ｓｏｋｅ ｅｔＨ Ｅ） ｅ Ｈ Ｆ１ 正 常 状 态下 处 于 单 体状 态 ， 在 于细 胞 质 Ｓ一在 存 中 ， Ｈ ｐ０结合 。当细 胞 中错 误 折 叠 的蛋 白质 堆 与 ｓ９ 积 时 ， Ｆ１与 Ｈ ｐ０分 离 ， ＨＳ ． ｓ９ 由单 体 变 成 三 聚 体 ， 转 位 至细 胞 核 ， ＨＳ 与 Ｅ结 合 ， 而 启 动 Ｈｓ７ 从 ｐ０基 因 的
均 有表 达 ， 者之 间 的 Ｈ ｐ０可 以互 相迁 移 ；４ 保 二 ｓ７ （） 护 各种 酶免受 应激 损伤 ， 聚合 的蛋 白质解 聚 ；５ 使 （） 可与未 折叠 或新生 的多 肽链 结 合 ， 帮助 它 们 正 确折
叠， 形成 新 的具有 生物 活性 的蛋 白质 ， 可 以协 助 蛋 还 白质进 行跨 膜转 运 ； ６ Ｈ ｐ ０发 挥 生 物 学 作 用 时 ， （ ） ｓ７
４ ｋ ａ的 Ａ Ｐ结 合 结 构 域 ， 基 酸 序 列 高 度 保 守 ， ５Ｄ Ｔ 氨 具有 Ａ Ｐｓ Ｔ ａｅ活性 ， 与不 同的 Ｈ ｐ０共 有 的生化特 性 ｓ７ 有关 ； 是 ２ｋ ａ的 多 肽 （ 物 ） 合 结 构 域 ， 二 ５Ｄ 底 结 与 Ａ Ｐ结合结 构 域 紧邻 ， 基酸 序列相 对保 守 ； 是近 Ｔ 氨 三 ｃ端 ｌｋ ａ的结 构域 ， ＯＤ 氨基 酸序 列多 变 ， 能与 特定 可 的蛋 白底物 的相 互作 用有 关 （ ｌ ｎ等．９９ 。 Ｆｙ ｎ １８ ）
国家重点基础研究发展计划 （７ ９ ３汁划 ） ２０ Ｃ ５ ２ ０ ） （０ ９ Ｂ ２０ ０ ； 国家 自然 科 学 基 金 （ ０ ７ ８４） 十 二 五 科 技 支 撑 计 划 ３ ８０ ９ ； （０ １ Ａ ０ Ｂ ８ 资助课题 ２ １Ｂ Ｋ ４ ０ ）
通讯 作者
ＨＳｓ具 有下 列特 点 ：１ 普遍 存 在 于原 核生 物 和真 Ｐ， （） 核 生物 。正常 情 况 下 ， ｓ７ Ｈ ｐ０在 不 同组 织 中 的基 础 表 达水 平较低 ； 导状 态下 ， ｐ０表达 水 平显 著增 诱 Ｈｓ７
高 的 唯 一 原 因 ， ｓ７ 表 达 是 受 多 种 因 素 共 同 调 Ｈｐ ０
节的。
隔 ７天无 任何 处理 ， 此为 行 为敏 化 的转 化 阶段 ； ８ 第 天用 小剂 量吗 啡 （ｍｇｋ ） 发 ， 为行 为 敏 化 的表 ５ ／ ｇ激 此 达 阶段 。 由于给药 剂量 较低 ， 给药 次数 少 ， 行为 敏化 形 成 期和 表达 期 的 间隔 很 长 ， 些 处 理 都 不 足 以对 这
中图分类 号 Ｒ ７ ９１
精神 活性 物质 是 指 可 引起 人类 情绪 、 意识 状 态 和行 为改 变 的物质 ， 括麻 醉药 品 、 神药 品等违 禁 包 精 物质 和尼古 丁 、 酒精 等非违 禁物 质 。普 遍认 为 ， 神 精
加， 数分钟 内可达到 最高水 平 ；２ 不 同生 物来 源 的 （） Ｈｓ７ ｐ０氨基 酸 序 列 具 有高 度 保 守性 ， 氨基 端 具 有 一
二 、 啡与 ｎｓ７ 吗 ｐ０ 吗 啡属 于 阿 片类 物 质 ， 在一 定 剂 量 下可 产 生 细
伏 核 ， ｐ０的表 达 状 况 与 ＭＯ １受 体 的分 布 状 况 Ｈｓ７ Ｒ 也 并 不 一 致 （ ｎｏｒ等． ９７） 因此 ， 啡 诱 导 Ｍａｓｕ １８ 。 吗 Ｈｓ７ Ｒ Ａ 水 平 升 高 并 非 仅 仅 通 过 直 接 激 动 ｐ ０ｍ Ｎ ＭＯ １受体 来 实现 。虽 然吗 啡受 体 拮抗 剂 纳 洛酮 预 Ｒ
细胞 造 成 应 激 反 应 。 因 此 ， 了 介 导 应 激 反 应 ， 除
Ｈ ｐ０作 为分 子 伴 侣 ， 能 在 药 物 诱 导 神 经可 塑 性 ｓ７ 可
中发 挥重要 作 用 。 三、 甲基 苯丙胺 与 Ｈｓ７ ｐ０
吗啡是 阿 片受 体激 动 剂 ， 么 吗 啡诱 导 Ｈ ｐ０ 那 ｓ７ 表 达 与阿 片受体 是 否 相 关 ？研 究 人 员 发 现 ， 阿片 受 体拮 抗 剂 纳 洛 酮 催 促 戒 断 可 逆 转 多 针 吗 啡 诱 导