难治性血液病 第2章 难治性溶血性贫血

溶血性贫血病因病理、临床表现及诊断要点溶血性贫血(hemolytic anemia，HA，溶贫)是指红细胞破坏加速，寿命缩短，骨髓造血功能代偿增生不足以补偿红细胞的耗损引起的贫血。

在各种溶血性贫血中，异常血红蛋白病的调查研究较为广泛，已经有许多国家对异常血红蛋白病在人群中的发生率、患病率等项内容进行系统的调查，我国已于1964年开展了对广西壮族自治区异常血红蛋白病的调查，琪发病率为0.8%，近年来已在全国开展了调查，其发病率为0.309%，对6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷在国内普查的结果，发现在广东、广西、四川等地的发生率较高。

根据本病的临床表现和病程转归，可归属于中医学“黄疸”、“虚黄”、“胎黄”、“瘕积”等范畴。

而阵发性睡眠性血红蛋白尿可属于“尿血”、“血虚”等范畴。

【病因病理】一、西医1．病因与分类 红细胞破坏过多的根本原因在于红细胞本身的缺陷或其周围因素所致。

一类为遗传性溶血性贫血，多由于红细胞内在因素所导致：①红细胞膜缺陷：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、棘红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等。

②红细胞糖酵解酶缺乏：丙酮酸激酶缺乏、己糖激酶缺乏等。

③红细胞核苷酸代谢异常：嘧啶5-核苷酸酶缺乏、腺苷脱氨酶过多等。

④谷胱甘肽代谢、戊糖磷酸旁路酶缺乏：6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏等。

⑤珠蛋白结构及合成缺陷：地中海贫血、异常血红蛋白病。

另一类为获得性溶血性贫血，多由于红细胞外在因素所致，最主要的是免疫损伤，如自身免疫性溶血性贫血、异型输血反应；物理和机械损伤亦可引起，如行军性血红蛋白尿、微血管病性溶血；生物因素，如蛇毒咬伤；感染因素如疟疾、弓形体病、伤寒；化学制剂；以及阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。

2．病理(1)红细胞膜的异常：球形红细胞膜的表面面积恰与其内容的体积相符，细胞变形性低，因此球形细胞大多不能通过脾窦中微循环，最后在脾脏中阻留而破坏；红细胞膜存在缺陷，对钠离子的通透性增加，钠离子进入红细胞速度加快，引起红细胞渗透性肿胀及溶血；红细胞化学成分的改变，如红细胞膜脂质中的磷脂酰乙醇胺甚易被氧化，使细胞膜功能受损，附于红细胞膜蛋白上的硫氢组能与化学物质如氧化剂等发生作用，使细胞受损伤。

第一章难治性再生障碍性贫血再生障碍性贫血是一组由化学物质、物理因素、生物因素及不明原因引起的造血干细胞受损，造血微环境损伤，免疫机能异常，红髓向心性萎缩，被脂肪髓代替，从而导致造血组织减少，造血机能衰竭，全血细胞减少为特征的疾病。

Ehrlich于1888年首先报道了一例年轻女性患者有严重的贫血，白细胞减少，发热，牙龈溃疡，月经过多，尸检发现大部分骨髓为黄色脂肪髓。

此后，陆续有学者报道类似的疾病发生，直至1934年再生障碍性贫血才被认为是一种独立的疾病。

随着对再障的研究的深入，学者们发现再障不仅是造血干细胞的损伤，而且有造血微环境的病变，20世纪70年代后，通过实验室研究发现再障患者的T 淋巴细胞免疫异常导致了造血干细胞抑制，免疫抑制剂的治疗也提高了急性再障的治疗疗效。

一、难治性原因分析（一）确切的致病原因尚未明确再生障碍性贫血的致病因素有很多，如体质性因素和获得性因素。

获得性致病因素又可分为（1）原因不明。

（2）化学因素，可引起再障的药物及某些化学物质见表1。

（3）物理因素，X射线、镭、放射性物质等。

（4）生物因素，肝炎病毒、各种严重感染及创伤等。

这些理化因素所致的再障中，有的与剂量有关，即接受了足够的剂量，一般人都可发生再障；而有些致病因素与剂量关系不大，与个人体质有关，疾病往往较为严重。

表1 引起再障的化学因素1、药物：（1）抗生素：氯霉素，偶继发于链霉素、青霉素、四环素等（2）化疗药物：柔红霉素，丝裂霉素，氨甲喋呤，巯嘌呤，秋水仙碱等（3）抗癫痫药：苯妥英钠等（4）抗糖尿病药：磺脲类药（5）抗甲状腺药：他巴唑、甲硫氧嘧啶等（6）抗风湿药：保泰松、阿斯匹林等（7）抗组胺药：异丙嗪（8）抗结核药：异烟肼等（9）抗疟药：氯喹（10）镇静剂：氯丙嗪等（11）杀虫剂：DDT等2、其他：金制剂，染发剂，有机溶剂等1、化学因素药物是再生障碍性贫血的最常见的病因，但药物诱发再障的真正发病率难以确定。

氯（合）霉素是药物诱发再障的最常见病因。

第一章难治性再生障碍性贫血再生障碍性贫血是一组由化学物质、物理因素、生物因素及不明原因引起的造血干细胞受损，造血微环境损伤，免疫机能异常，红髓向心性萎缩，被脂肪髓代替，从而导致造血组织减少，造血机能衰竭，全血细胞减少为特征的疾病。

Ehrlich于1888年首先报道了一例年轻女性患者有严重的贫血，白细胞减少，发热，牙龈溃疡，月经过多，尸检发现大部分骨髓为黄色脂肪髓。

此后，陆续有学者报道类似的疾病发生，直至1934年再生障碍性贫血才被认为是一种独立的疾病。

随着对再障的研究的深入，学者们发现再障不仅是造血干细胞的损伤，而且有造血微环境的病变，20世纪70年代后，通过实验室研究发现再障患者的T 淋巴细胞免疫异常导致了造血干细胞抑制，免疫抑制剂的治疗也提高了急性再障的治疗疗效。

一、难治性原因分析（一）确切的致病原因尚未明确再生障碍性贫血的致病因素有很多，如体质性因素和获得性因素。

获得性致病因素又可分为（1）原因不明。

（2）化学因素，可引起再障的药物及某些化学物质见表1。

（3）物理因素，X射线、镭、放射性物质等。

（4）生物因素，肝炎病毒、各种严重感染及创伤等。

这些理化因素所致的再障中，有的与剂量有关，即接受了足够的剂量，一般人都可发生再障；而有些致病因素与剂量关系不大，与个人体质有关，疾病往往较为严重。

表1 引起再障的化学因素1、药物：（1）抗生素：氯霉素，偶继发于链霉素、青霉素、四环素等（2）化疗药物：柔红霉素，丝裂霉素，氨甲喋呤，巯嘌呤，秋水仙碱等（3）抗癫痫药：苯妥英钠等（4）抗糖尿病药：磺脲类药（5）抗甲状腺药：他巴唑、甲硫氧嘧啶等（6）抗风湿药：保泰松、阿斯匹林等（7）抗组胺药：异丙嗪（8）抗结核药：异烟肼等（9）抗疟药：氯喹（10）镇静剂：氯丙嗪等（11）杀虫剂：DDT等2、其他：金制剂，染发剂，有机溶剂等1、化学因素药物是再生障碍性贫血的最常见的病因，但药物诱发再障的真正发病率难以确定。

氯（合）霉素是药物诱发再障的最常见病因。

溶血性贫血的治疗难点溶血性贫血是一种存在着独特治疗难点的血液疾病。

在溶血性贫血患者身上，红细胞过早破裂导致血液中红细胞的逐渐减少，从而引发贫血。

溶血性贫血可分为遗传性和获得性两种类型，治疗的难点主要在于诊断和治疗方法的选择。

首先，溶血性贫血的诊断本身就是一个挑战。

传统的溶血性贫血诊断主要依靠实验室检查，如全血细胞计数和血红蛋白浓度，但这些检查并不能直接反映红细胞破裂的情况。

溶血性贫血患者的红细胞破裂一般较为隐匿，导致患者的贫血症状常常被忽视。

因此，寻找并确定溶血的存在对于确诊溶血性贫血至关重要。

目前，溶血性贫血的确诊依赖于相关实验室检查，如血片检查、血红蛋白溶血试验和免疫学检测。

然而，这些检测方法中的某些指标可能不敏感或不特异，从而导致溶血性贫血的漏诊或误诊。

尤其是在遗传性溶血性贫血的诊断中，存在着基因突变与临床表现之间的不一致性，使得溶血性贫血的诊断变得更加困难。

其次，溶血性贫血的治疗也充满挑战。

治疗溶血性贫血的主要方法包括抗溶血治疗和支持治疗。

抗溶血治疗旨在抑制红细胞的过早破裂，以减轻贫血症状。

然而，由于溶血性贫血的病因复杂多样，没有一种单一的治疗方法可以奏效于所有患者。

对于特定类型的溶血性贫血，如免疫相关性溶血性贫血，常规治疗方法包括激素、免疫抑制剂和输注免疫球蛋白。

然而，这些治疗方法并非在所有患者中都有效，且会伴随着副作用和并发症的出现。

此外，对于遗传性溶血性贫血，目前尚缺乏特异性的基因治疗方法，主要依赖于支持性治疗来缓解贫血症状。

再次，溶血性贫血的预后也是治疗难点之一。

溶血性贫血的预后取决于疾病的种类和严重程度。

一些类型的溶血性贫血，如免疫相关性溶血性贫血，经过适当的治疗通常可以取得满意的疗效。

然而，其他类型的溶血性贫血，如遗传性溶血性贫血，其预后较为严峻。

一些遗传性溶血性贫血患者需要长期的输血支持，并可能面临慢性并发症的风险，如器官功能受损和感染。

由于预后的不确定性和多样性，对于溶血性贫血的治疗预期应该非常谨慎，泛化的治疗方案可能无法满足每个患者的需要。

第二章难治性溶血性贫血溶血性贫血是由于红细胞破坏加速，超过了骨髓造红细胞的代偿能力而出现贫血，是一大类疾病的总称。

血循环中正常红细胞的寿命约110~120天，衰老的红细胞被不断地破坏与清除，新生的红细胞不断由骨髓生成与释放，维持着动态平衡。

溶血性贫血时，红细胞的生存时间有不同程度的缩短，最短只有几天。

当各种原因引起红细胞寿命缩短、破坏过多、溶血增多时，但溶血程度并不严重，原来骨髓的造血功能正常，那么骨髓的代偿性造血功能可比平时增加6~8倍，临床上可以不出现贫血。

这种情况叫“代偿性溶血病”。

如果骨髓的代偿造血速度比不上溶血的速度，临床上就会出现贫血的表现。

溶血性疾病有多种分类法。

从病程出发，可分为急性型和慢性型。

从遗传学观点，可分为先天性溶血和后天获得性溶血，但先天性者不一定一出生就发病，而后天获得性者却有一出生就出现溶血者（表1）。

从发病机制分类，可分为红细胞自身缺陷和红细胞外因素所致溶血。

从实验角度出发，可分为免疫性溶血和非免疫性溶血。

各种分类法各有千秋，它可从不同的角度帮助人们认识溶血和诊断溶血。

表1溶血性贫血分类法由于发病机制的不同，溶血性贫血的治疗也各不相同。

对于先天性的溶血性贫血，需要做好的是产前诊断，出生后仅能根据病情的发展进行对症支持治疗。

而后天性的溶血性贫血，能去除诱因的则需去除诱因，能使用药物治疗的则使用药物治疗，一般都能取得良好的效果。

而目前存在治疗困难的溶血性贫血临床上并不少见，本文重点介绍免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿这两类溶血性贫血。

一、免疫性溶血性贫血定义由抗体参与的溶血反应所致的贫血，称为免疫性溶血性贫血。

这种特异性免疫反应，即称为第Ⅱ型过敏反应，是由于红细胞本身与外来抗原（包括如药物等半抗原）结合，与相应的抗体（大多是IgG或IgM）作用后，在有或无补体的参与下，引起红细胞的聚集和溶解而发生溶血；吸附有抗体的红细胞也可通过脾或肝内巨噬细胞的吞噬作用而破坏。

难治性贫血诊断详述*导读：难治性贫血症状的临床表现和初步诊断?如何缓解和预防？本病起病多隐袭，以男性中老年多见，约70%病例50岁以上。

儿童少见，但近年青少年发病亦有增加。

临床表现多样化，缺乏特殊表现，常以贫血、出血和感染就诊，部分病人可无症状，在体检过程中被发现。

1、贫血：除个别病人外，绝大多数患者以不同程度贫血症状为主要临床表现，如面色苍白、头晕乏力、活动后心悸气短等。

2、出血：半数以上的患者有出血，但早期的出血症状较轻，多为皮肤粘膜出血，牙龈出血或鼻衄，因不严重，很少需特别处理，女性患者也很少出现月经过多;但随疾病发展到晚期，出血趋势加重，脑出血成为患者死亡的主要原因之一。

3、感染：因粒细胞减少和功能异常导致感染发生，病情初期(难治性贫血，RA)较稳定，多无严重的感染与发热，后期(RAEB或RAEBt)较易合并感染。

由于免疫力低下，易引起潜在性脓疡以及化脓性关节炎、结核、绿脓杆菌性结膜炎、坏疽等不常见的感染。

霉菌感染在后期较普遍，败血症常为疾病终末期的合并症和主要的死亡原因。

4、体征：部分患者肝、脾、淋巴结可有轻度肿大，可同时出现，也可单独出现，因程度不显著而被易忽略。

少数患者可有胸骨压痛、肋骨或四肢关节痛。

MDS的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。

大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。

多数以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。

约20%～60%病例病程中伴出血倾向，程度轻重不一，表现有皮肤瘀点.牙龈出血、鼻衄。

重者可有消化道或脑出血。

出血与血小板减低有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。

约半数患者在病程中有发热，发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，其余有败血症、肛周、会阴部感染。

在未转化为急性白血病的病例中，感染和/或出血是主要死亡原因。

肝、脾可有中或轻度肿大，1/3病例有淋巴结肿大，为无痛性。

个别患者有胸骨压痛。

恶性贫血：恶性贫血又称为巨幼红细胞贫血，在我国比较少见，病因常由妊娠、哺乳、胃吸收不良、营养不良或口服叶酸拮抗药(具有拮抗二氢叶酸合成酶，使四氢叶酸合成发生障碍的药，如乙氨嘧啶、甲氨蝶呤)所致。