肾小管上皮细胞在蛋白尿重吸收中的作用探索

尿蛋白量与间质纤维化进程呈正相关， 尿蛋白是肾间质纤维化进展的重要独立因素
进一步探讨蛋白尿的重吸收机制 及其对慢性肾脏疾病的病理作用
1 概述 2 PTEC对尿蛋白的重吸收作用 3 尿蛋白导致肾间质纤维化的机制
Cubilin /Megalin结构
肾小管对蛋白的重 吸收主要发生在近 曲小管,只有少量在 亨利袢和远端小管 完成。而Cubilin /Megalin笼形蛋 白途径是蛋白尿重 吸收的主要通道
肾小管上皮细胞在蛋白尿重吸收中的作用
血中分子量大于70 kDa的物质肾清除分数很低， 白蛋白仅为0.062-0.15%，尽管如此，每天仍会
有4wk.baidu.com的白蛋白到达肾小管
PTEC的蛋白重
吸收和降解在减 少尿蛋白中起重 要作用
Aluminium handling in the PCT and loop of Henle in the three groups of rats
Cubilin /Megalin结构
Megalin低密度脂蛋白受体家 族的跨膜糖蛋白。包括胞膜 外区、跨膜区以及胞浆内尾 巴。Megalin是一种多功能的 内吞受体，可与不同配体蛋 白相结合。
Cubilin是外周膜蛋白，缺乏跨膜 区，故在和白蛋白结合后，需要 在Megalin的协同下才能完成配体 内吞、信号转导过程。生理状态 下，两者相互作用，介导大部分 肾小球滤过蛋白的重吸收。
Megalin基因缺陷小鼠尿蛋白明显增多
免疫双染小鼠IgG (绿色荧光), megalin (红色). 二者严格共同定位（co-localized）Magalin阳性的区域，IgG被小管 上皮细胞吸收。
J Am Soc Nephrol 18: 1824–1834, 2007
Megalin/Cubilin重吸收白蛋白的特点
蛋白的胞吞作用依赖 megalin and cubilin两者均 正常表达，megalin 和 cubilin串联地形成低亲和性 和高容量的滤出蛋白系统
其它重吸收机制
免疫荧光显示OK细胞中分布
分布
胶体金免疫电镜显示大鼠PTEC中分布
Megalin/cubilin
Megalin/cubilin
BSA
cubilin
BSA megalin
Kidney International, (2000), 1523–1533 J Am Soc Nephrol 18: 1824–1834, 2007
1.25±0.4g/d 2.83±0.54g/d
6.16±2.43g/d
month
Wolf G, Ziyadeh FN.Cellular and molecular mechanisms of proteinuria in diabetic nephropathy. Nephron Physiol. 2007;106(2):p26-31. Mauro Abbate, Carla Zoja, How Does Proteinuria Cause Progressive Renal Damage? J Am Soc Nephrol 17: 2974–2984, 2006
尿蛋白重吸收作用
Megalin基因敲除小鼠PTEC表面质膜内陷小窝和内吞泡减少
包衣小凹
致密顶浆小管 线粒体
内吞小泡
溶酶体
野生型
高尔基体
缺陷型
RIK ILS, CHRISTENSEN, HENRIK BIRN. Essential Role of Megalin in Renal Proximal Tubule for Vitamin Homeostasis. J Am Soc Nephrol 10: 2224–2236, 1999
David G. SHIRLEY, Mary F. Renal aluminium handling in the rat: a micropuncture assessmentClinical Science (2004) 107, 159–165
Kidney survival %
尿蛋白与ESRD呈明显相关性
RIK ILSØ CHRISTENSEN, HENRIK BIRN. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 280: F562–F573, 2001.
cubilin megalin
尿蛋白重吸收机制
蛋白和Megalin/Cubilin结 合后，质膜内陷、分离形成 内吞泡、相互融合; 受体和 配体分离，以出芽的方式形 成受体小囊泡，返回PTEC 质膜表面，受体重复利用， 也有部分受体被转运至溶酶 体降解。剩余内吞泡中的配 体被转运至溶酶体以降解、 利用
无 蛋 白 尿
肾皮质PAS染色:
间质炎症反应
蛋
白 尿
2 kidney
无 蛋 白 肾皮质三色染色: 尿 间质纤维化
蛋 白 尿
1 kidney
0.6 kidney
尿蛋白量与肾间质纤维化进程呈正相关，超正常范围尿蛋白是肾间 质纤维化进展的重要独立因素
Ramon G.B. Bonegio, Am Soc Nephrol, 2005.
肾小管对尿蛋白重吸收作用
Megalin缺陷抑制白蛋白重吸收
normal
megalin-deficient
白蛋白阳性表达
肾小管对尿蛋白重吸收作用
正常
Cubilin 缺陷
Am J Physiol Renal Physiol 280: F562–F573, 2001. J. Clin. Invest. 105:1353–1361 (2000).
RIK ILS CHRISTENSEN, HENRIK BIRN. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 280: F562–F573, 2001. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002