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苦杏仁酸及其衍生物的合成_张国峰 (1)

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苦杏仁酸制备工艺研究[权威资料]

苦杏仁酸制备工艺研究[权威资料]

苦杏仁酸制备工艺研究[摘要]以TEBA季铵盐为相转移催化剂，苯甲醛为原料合成苦杏仁酸是一种新的合成方法。

大大加快了反应速度提高了收率，也简化了操作，代替了以往多由苯甲醛与氰化钠加成得氰醇再水解制得的路线长，操作不便，劳动保护要求高的缺点。

本文介绍了实验条件对合成苦杏仁酸反应的具体影响，找到了合成实验的最佳条件。

[关键词]相转移催化苯甲醛苦杏仁酸O621.3 A 1009-914X（2014）18-0308-010 引言苦杏仁酸（Mandelic acid）？，又称扁桃酸，或α―羟基苯乙酸[1]。

分子式（Formula）为 C8H8O3，分子量（Molecular Weight）为 152.15，外观（Appearance）：白色结晶粉末，熔点范围118.0-121.0℃。

由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。

苦杏仁酸具有手性分子，是重要的手性药物中间体和精细化工产品，不但可用于合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药苦杏仁酸乌洛托品和镇痉药苦杏仁酸苄酯等药物，而且具有杀精子和灭滴虫的双重作用。

2012 年我国苦杏仁酸消费量约为250 t，目前国际市场上苦杏仁酸需求量正以年均约10 %的速度增长。

苦杏仁酸制备的方法有三种，即苯甲醛氰化法，苯乙酮衍生法，相转移催化法。

本文采用相转移催化法避免了氰化物的使用，而且反应时间大为缩短，产率得到较大的提高，是较为理想的方法。

1 实验方法本课题实验原理：用苯甲醛、TEBA与氯仿在碱性条件下发生加成反应，制备苦杏仁酸。

反应式如下：在装有搅拌器、滴液漏斗、球形冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入7.1g（0.068mol）新蒸苯甲醛、0.7g TEBA（氯化三乙基苄基铵）和12ml（0.15mol）氯仿，加热、搅拌，用调温水浴锅加热至溶液温度为50 ～60 ℃ 时，从滴液漏斗缓缓滴加 26g 50% 氢氧化钠溶液，始终控制溶液温度在60 ～65 ℃ 之间。

苯乙醇酸(苦杏仁酸)的合成及拆分

苯乙醇酸(苦杏仁酸)的合成及拆分

实验名称：（±）- 苯乙醇酸（苦杏仁酸）的合成及拆分一、实验目的1.了解（±）-苯乙醇酸的制备原理和方法。

2.学习相转移催化合成基本原理和技术。

3.巩固萃取及重结晶操作技术。

4、了解酸性外消旋体的拆分原理和实验方法。

二、实验原理苯乙醇酸（学名）（俗名是扁桃酸Mandelic acid,又称苦杏仁酸）可作医药中间体，用于合成环扁桃酸酯、扁桃酸乌洛托品及阿托品类解痛剂；也可用作测定铜和锆的试剂。

本实验利用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂，将苯甲醛、氯仿和氢氧化钠在同一反应器中进行混合，通过卡宾加成反应直接生成目标产物。

需要指出的是，用化学方法合成的扁桃酸是外消旋体，只有通过手性拆分才能获得对映异构反应式为：反应中用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂：通过一般化学方法合成的苯乙醇酸只能得到外消旋体。

由于（±）-苯乙醇酸是酸性外消旋体，故可以用碱性旋光体做拆分剂，一般常用（-）-麻黄碱。

拆分时，（±）-苯乙醇酸与（-）-麻黄碱反应形成两种非对映异构的盐，进而可以利用其物理性质（如：溶解度）的差异对其进行分离。

反应式为：三、基本操作训练：（含仪器装置和主要流程）减压蒸馏操作及分水装置的操作和应用【操作步骤】合成1、依次向25mL圆底烧瓶中加入3mL苄氯，3.5mL三乙胺，6mL苯，加几粒沸石后，加热回流1.5h后冷却至室温，氯化苄基三乙基铵即呈晶体析出，减压过滤后，将晶体放置在装有无水氯化钙和石蜡的干燥器中备用。

2、在250mL三颈烧瓶上配置搅拌器、冷凝管、滴液漏斗和温度计。

依次加入2.8mL苯甲醛、5mL氯仿和0.35g氯化苄基三乙基铵，水浴加热并搅拌。

当温度升至56℃时，开始自滴液漏斗中加入35mL 30%的氢氧化钠溶液，滴加过程中保持反应温度在60-65℃，约20min滴毕，继续搅拌40min，反应温度控制在65-70℃。

反应完毕后，用50mL水将反应物稀释并转入150mL的分液漏斗中，分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并醚层，用硫酸酸化水相至pH=2-3，在分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并所有醚层并用无水硫酸镁干燥，水浴下蒸除乙醚即得扁桃酸粗品。

实验21 扁桃酸的制备

实验21 扁桃酸的制备
实验二十一
扁桃酸的制备
在有机合成中遇到非均相反应，这类反应的 通常速率很慢，收率低。
20世纪70年代初，相转移催化技术得到发展 ，并广泛应用于医药、农药、香料、造纸和制 革等行业，带来令人瞩目的经济效益和社会效 益。
在两相反应体系中，将一相中的反应物转 移至另一相进行反应以提高反应速率的物质称 为相转移催化剂，而其反应称为相转移催化反 应。
将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。
(2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。
(3) 此时Байду номын сангаас取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。
(4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
Cl
OH-
C6H5 CH COCl
OH H+ C6H5 CH CO2H
相转移催化法
三、仪器和药品
仪器：
机械搅拌器，温度计，三口烧瓶，量筒，恒压滴液漏斗， 回流冷凝管，锥形瓶，烧杯，蒸馏头，圆底烧瓶，接引 管，直形冷凝管，吸滤瓶，布氏漏斗，水泵，表面皿， 分液漏斗，玻璃漏斗。
药品：
苯甲醛[5mL(0.05mol)]，氯仿[8mL(0.10mol)]，氢氧化钠， 氯化苄基三甲铵TMBAC [0.5g(2.50mmol)]，乙醚，硫酸， 甲苯，无水硫酸钠。
扁桃酸概述

苦杏仁酸制备工艺研究

苦杏仁酸制备工艺研究

苦杏仁酸制备工艺研 究
卢 敏
（ 奉新赣锋锂 业有 限公 司，江 西宜春 ３ ３ ０ ７ ０ ０）
摘 要： 以Ｔ Ｅ Ｂ Ａ季铵盐为相转移催化剂 ，苯 甲醛为原料合成苦杏仁酸是一种新的合 成方法。新 的合 成方法加 快 了反应速 度提 高 了收率 ，也 简化 了操作 ，代替 了以往 多由苯 甲醛与氰化钠加成得氰醇再水解制得 的传统 方法，克服 了路 线长，操作不便 ， 劳动保 护要求 高的缺 点。介绍了实验 条件对合成苦杏仁酸反应的具体影 响，找 到了合成实验的最佳条件 。
关键 词 ： 相转移催化 ； 苯甲醛 ； 苦 杏仁 酸 中图分类 号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ １ 文献标志码 ： Ａ 文章编 号 ： １ ０ ０ ３ － ６ ４ ９ ０（ ２ ０ １ ６ ）０ ７ － ０ ０ ８ ６ － ０ １
Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｎ Ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｔｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｏ ｆ Ｂｉ ｔ ｔ ｅ ｒ Ａｌ ｍｏ ｎ ｄ Ａｃ ｉ ｄ
Ｌｕ Ｍｉ ｎ ｇ
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ： Ｕｓ ｉ ｎ ｇ Ｔ ＥＢＡ ｑ ｕ ａ ｔ ｅ ｎａ ｒ ｒ ｙ ａ ｍｍｏ ｎ ｉ ｕ ｍ ｓ ａ ｌ ｔ ａ ｓ ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｔ ，ｔ ｈ ｅ ｓ ｙ ｎ ｒ ａ ｌ ｍｏ ｎ ｄ ａ ｃ ｉ ｄ ｂ ｙ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｅ ａ ｓ ｒ ａ ｗ ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｉ ｓ ａ ｎ ｅ ｗ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ． Ｇｒ ｅ ａ ｔ ｌ ｙ ａ ｃ ｃ ｅ ｌ ｅ ｒ ａ ｔ ｅ ｈｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｐ ｅ ｅ ｄ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｈｅ ｔ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ，ｂ ｕ ｔ ａ ｌ ｓ ｏ ｓ ｉ ｍｐ ｌ ｉ ｉ ｆ ｅ ｓ ｈｅ ｔ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｉ ｎ ｓ ｔ ｅ ａ ｄ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｏ ｕ ｓ ｂ ｙ ｂ ｅ ｎ ｚ ａ ｌ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｅ ａ ｎ ｄ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ ｃ ｙ ａ ｎ ｉ ｄ ｅ ａ ｄ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｏ ｃ ｙ ａ ｎ ｏ ｈ ｙ ｄ ｒ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｔ ｙ ｚ ｉ ｎ ｇ ｈｅ ｔ ｌ ｏ ｎ ｇ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ， ｉ ｎ ｃ ｏ ｎ ｖ ｅ ｎ ｉ ｅ ｎ ｔ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｓ ｈ ｏ ￣ ｃ ｏ ｍｉ ｎ ｇ ｓ ｏ ｆ ｈ ｉ ｇ ｈ ． Ｔ ｈ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｎ ｈｅ ｔ ｓ ｙ ｎ ｈｅ ｔ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｂ ｉ ｔ ｔ ｅ ｒ ａ ｌ ｍｏ ｎ ｄ ａ ｃ ｉ ｄ ｗｅ ｒ ｅ ｉ ｎ ｒｏ ｔ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ，ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｏ ｐ ｔ ｉ ｍｕ ｍ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｈｅ ｔ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｂ ｉ ｔ ｔ ｅ ｒ ａ ｌ ｍｏ ｎ ｄ ｗｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｕ ｎ ｄ ．

苦杏仁酸及其衍生物的合成_张国峰 (1)

苦杏仁酸及其衍生物的合成_张国峰 (1)

Synthesis of the Mandelic Acid and Its Derivatives
Z hang Guofeng Z hang Y i ngju (S tate Key Laboratory of Fi ne Chemicals , Dalian U niversity of Technology , Dalian 116012) Abstract In t his paper , the synthesis of mandelic acid and its derivatives w as reviewed , Some suitable methods were discussed in det ail .We also int roduced some new synthet ic met hods .
COCH3 )合 成 了 对 溴 苦 杏 仁 酸
OH
(Br
CHCOOH );而我们在工作中 , 用对甲
氧基苯乙酮合成了对甲氧基苦杏仁酸 , 收率及
纯度都很好 。
这种方法的关键是控制苯乙酮在二氯化阶
段 , 尽量抑制三氯苯乙酮及一氯苯乙酮的产生 。 有人〔5〕在 A ston 方法的基础上 , 改进了反应条
4b :R =n -C4H9 , X =Br 5b :R =n -C5H11 , X =Br 6c:R =n -C4H9 , X =Cl 7c:R =C6H5CH2 , X =Cl
它们与 TEBA 的对比催化实验结果如下 :
表3
收率
(%)
催 化 剂
1a
2a
3a
4b
5b
6c
7c
反应时间
3hr
14 20 35 41 47 45 49

扁桃酸的制备

扁桃酸的制备

注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 在100 mL装有搅拌器 、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 装有搅拌器 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 苯甲醛、 氯仿。 加入 苯甲醛 和 氯仿 开动搅拌， 浴上加热，待温度上升至50～ ℃ 浴上加热，待温度上升至 ～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的氢氧化钠溶液(2)（大约18ml）。 滴加过程中控制反应 的 50% 的氢氧化钠溶液 （ 大约 ） 温度在60～ ℃ 约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 加完。 温度在 ～65℃，约需 到 加完 加完后， 续搅拌1h(3)。 续搅拌 。 将反应液用140 mL水稀释，每次用 水稀释， 乙醚萃取两次， 将反应液用 水稀释 每次用15mL乙醚萃取两次，合 乙醚萃取两次 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状， 硫酸酸化至pH为 ～ 后 再每次用30mL乙醚萃取 明状，用50% 硫酸酸化至 为1～2后，再每次用 乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚(产物在醚中溶解度大 产物在醚中溶解度大) 蒸干乙醚 ，并用水泵减压抽净残留的乙醚 产物在醚中溶解度大 得粗产物6～ 。 ，得粗产物 ～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤， 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～ ℃ 洗涤 使结晶慢慢析出 。 冷却后抽滤 ， 并用少量石油醚 ～ 60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～ ，熔点118～ ℃ 促使其快干。产品为白色结晶，产量 ～5g，熔点 ～119℃。

扁桃酸的制备

扁桃酸的制备扁桃酸(苦杏仁酸)可作为治疗尿路感染的消炎药物以及某些有机合成的中间体，同时也是用于测定某些金属的试剂。

它含有一个手性碳原子C6H5C*H(OH)COOH，用化学方法合成得到的是d1体，用旋光的碱可析解为具有旋光的组分。

合成方法主要有：(i）α，α-二氯苯乙酮(C6H5COCHCl2)的碱性水解；(ii）扁桃腈[C6H5—CH(OH)CN]的水解。

这两种方法合成路线长、操作不便且不安全。

本实验采用PT催化反应，一步即可得到产物。

显示了PT催化的优点。

[反应式]反应机理一般认为：CCL2对苯甲醛先羰基加成，再经过重排及水解主要试剂苯甲醛10．1mL(0．1 mol)，氯仿16mL(0．2mol)，氢氧化钠，TEBA 0．005mol(自制)，乙醚，硫酸，甲苯，无水硫酸钠。

实验步骤在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管及滴液漏斗的250mL三口瓶中，加入10．1mL。

苯甲醛、1．0g TEBA和16mL氯仿，在搅拌下慢慢加热反应液。

当温度达56℃以后，开始慢慢滴加由19g氢氧化钠溶于19mL水而形成的溶液，滴加过程中需维持温度在60～65℃或稍高，但不得超过70℃，滴加约需1h。

滴加完毕，在搅拌下继续反应1h，反应温度控制在65～70℃之间。

此时可取反应液用试纸测其pH，当反应液pH近中性时方可停止反应。

否则，要继续延长反应时间至反应液pH为中性。

将反应液用200mL水稀释，每次用20mL乙醚提取两次，合并醚层，待回收，以除去反应液中未反应完的氯仿。

水相用50％硫酸酸化至pH约为2～3后，每次用40mL乙醚分两次提取，合并提取液并用无水硫酸钠干燥，蒸出乙醚，并在减压下尽可能抽净乙醚（产物在乙醚中溶解度大），得粗产品约11．5g，产率76％。

以1．0g产物用1．5mL甲苯的比例进行重结晶，用折叠的扇形滤纸趁热过滤，母液置于室温，使结晶慢慢析出。

产品呈白色结晶，mp 118～119℃。

附：相转移催化剂三乙基苄基氯化铵(TEBA)的制备[反应式]C6H5CH2C1+(C2H5)3N→C6H5CH2N+(C2H5)3Cl-[主要试剂]氯化苄5．5mL(0．05mol)，三乙胺7mL(0．05mol)，1，2—二氯乙烷19mL。

扁桃酸的合成探讨

扁桃酸的合成探讨摘要：用微波反应器以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，苄基三乙胺（TEBA）为相转移催化剂合成了扁桃酸。

通过单因素实验研究了各反应因素对产率的影响，确定了最佳反应条件：苯甲醛与氯仿摩尔比1：2，氯化苄基三乙胺0.003 mol，40%氢氧化钠，反应温度65℃，在此条件下，扁桃酸的产率可达80.3%。

关键词：微波反应器；扁桃酸；合成1.实验部分1.1实验原理扁桃酸又名苦杏仁酸或α-羟基苯乙酸，是一种重要的医药和染朴合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。

是合成头抱类抗生素、血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。

扁桃酸是一种手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异.各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以消旋体形式上市。

同时，光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。

例如，R-扁桃酸用于头袍菌类系列抗生素经节四哩头抱菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物52奥昔布宁的前体原料。

手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。

扁桃酸合成主要有三种方法。

1）苯甲醛氧化法由苯甲醛经过与氰化物反应，得到经基苯乙氰，然后直接水解，就可以得到扁桃酸.此法存在收率和纯度都较低，纯化难，使用剧毒的氰化物，污染较大等缺点，已逐渐被淘汰。

2）苯乙酮衍生法通过苯乙酮氯代成α，α’-二氯苯乙酮，然后水解得到扁桃酸，该路线每一步溶剂使用量都较大，成本较高。

3）相转移催化法在扁桃酸的合成上，人们一直在探索改进合成方法。

其中相转移催化法是近年来发展的一种新方法，该方法条件温和，操作简单，催化剂一般情况下可以循环使用.如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映体的扁桃酸。

但是，通常的化学合成法得到的大多数是扁桃酸的外消旋体，如果要得到某·构型手性的扁桃酸，需要对其进行拆分。

常用的拆分外消旋扁桃酸的方法有非对映体盐结晶拆分法，萃取拆分法.扁桃酸的合成常采用相转移催化法，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸。

扁桃酸的合成和拆分

NORTHWEST UNIVERSITY
化学实验教学中心
实验四十二
扁桃酸的合成和拆分
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA
的制备；
2、学习相转移催化法用于卡
宾反应制备苦杏仁酸。
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二氯苯
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其 pH 值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
在100mL圆底烧瓶中，加入 11.5mL氯苄， 40mL 1,2-二氯乙烷和15.3mL三乙胺，水浴加 热回流 3 ～ 4h 。冷却后，抽滤，用少许溶剂洗 涤，白色结晶烘干后称重，计算产率。
注意：TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的 50% 的氢氧化钠溶液 (2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。 将反应液用140 mL水稀释，每次用15mL乙醚萃取两次，合 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状，用50% 硫酸酸化至pH为1～2后，再每次用30mL乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚 (产物在醚中溶解度大 ) ，得粗产物6～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚 (30 ～ 60℃) 洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。

一种制备苦杏仁提取物的方法[发明专利]

专利名称：一种制备苦杏仁提取物的方法
专利类型：发明专利
发明人：田金强,兰彦平,周连第,王波,周家华,常虹申请号：CN201010278859.0
申请日：20100909
公开号：CN102399622A
公开日：
20120404
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种制备苦杏仁提取物的方法。

该方法，包括如下步骤：1)将苦杏仁进行干燥，使所述苦杏仁的水分活度为0.10-0.70；2)粉碎至10目-120目；3)在保持水分活度不变的条件下，提取苦杏仁油；4)用质量百分浓度为50％-95％的乙醇水溶液对苦杏仁粕进行分离提取，得到苦杏仁苷和苦杏仁蛋白。

该方法在苦杏仁粉碎和苦杏仁油萃取时，通过控制水分活度以降低苦杏仁苷酶的活性；继而在苦杏仁苷和苦杏仁蛋白分离提取时，通过控制乙醇浓度和操作温度来降低苦杏仁苷酶活性并防止苦杏仁蛋白过度变性，实现了苦杏仁油、苦杏仁蛋白和苦杏仁苷的全利用，为苦杏仁精深加工与综合利用奠定了基础。

申请人：北京市农林科学院
地址：100081 北京市海淀区板井村
国籍：CN
代理机构：北京纪凯知识产权代理有限公司
代理人：关畅
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Cl CHO
Cl
OH
CHCOO H
99.5 ～ 100 106.5 ～ 107 ;(115 ～ 115.5)
Cl
CHO
OH
Cl
CHCOO H
96.8 ～ 100 119 ～ 120 ;(120.5 ～ 121)
F CHO
F OH CHCOO H
91.3 ～ 100 114 ～ 115 ;(116.5)
82.2 84.2
85.5 59.2
a .催化剂用量 1mol ; b .催化剂用量 5mol 另外 , 张国敏等人〔10〕合成了二茂铁季铵盐
型催化剂 , 同样起到了提高收率的作用 。 合成
的 7 种催化剂为 :
表 4
原料
产物
1a :R =CH3 , X =1 2a :R =C2H5, X =1 3a :R =n -C4H9 , X =1
4b :R =n -C4H9 , X =Br 5b :R =n -C5H11 , X =Br 6c:R =n -C4H9 , X =Cl 7c:R =C6H5CH2 , X =Cl
它们与 TEBA 的对比催化实验结果如下 :
表3
收率
(%)
催 化 剂
1a
2a
3a
4b
5b
6c
7c
反应时间
3hr
14 20 35 41 47 45 49
采用这种方法生产苦杏仁酸 , 收率偏低 , 为 50 ～ 52 %。但腈基对醛的亲核加成是较易进行 的反应 , 因此 , 苯环上有取代基的苯甲醛同样可
用该方法制备相应的苦杏仁酸衍生物 。 如 , K . Ladenburg 等人〔2〕用此反应合成了对羟基苦杏 仁酸 , 收率为 22 %左右 。
(2)以苯乙酮为原料 , 将酮甲基二氯化后 , 再碱性水解 , 得苦杏仁酸〔3〕 。 其路线为 :
反应 24 小时 。 反应中发现 , 在纯的 1 , 4 -二氧
六环中 , 无相应的预期产物出现 ;而且 , 当反应
物浓度稀释至一半时 , 产率会大大降低 ;无 LiCl
时 , 产率也会大幅度降低 。可见该反应中反应
条件的控制是关键 。
另外 , 以苯甲醛为原料合成苦杏仁酸还有 Iriuchijim a 等〔12〕提出的路线 :
Compere 的方法所需催化剂量较大 , 而且 反应时间也较长 。 其过程为 :取 0.25mol 苯甲
醛(衍 生 物), 0.25mol 溴 仿 , 0.5mol LiCl 及
1.0mol NaOH 投入 200g 冰与 200ml 1 , 4 -二 氧六环的混合 物中 , 保 持温度 5 ～ 10 ℃, pH > 12 , 反应 24 小时 , 然后升温至 30 ～ 35 ℃, 继续
苦杏仁酸及其衍生物的合成 , 除了以上几
种比较引人注意的方法之外 , 还有一些 : M anat Pohm ako rt〔20〕提出了以双三甲硅烷
基过氧化物(T MSOOT MS)为氧化剂 , 由 β -二 取代酰氯起始 , 得苦杏仁酸及其衍生物的方法 。
O R1R2CHCX
1.LDA , THF 2.TM SOOTM S 3.H +
得到了很好地应用 。如 , 广州第一制药厂在生 产环扁桃酸酯时 , 就是利用相转移催化法来生 产苦杏仁酸的 。
徐福培等人〔8〕对 M erz 的原方法进行了研 究 , 改进 了其操作过程 , 将苦杏仁 酸的收率 从 75 %提高到 87 %, 对甲氧基苦杏仁酸的收率由
83 %提高到 85 %。 而且用该法合 成了对氯及 对溴苦杏仁酸 , 收率分别为 78 %及 68 %, 进一 步证明了该法 在合成苦杏仁酸衍生物上的优
苦杏仁酸及其衍生物的合成主要有以下几
条路线 。 (1)以苯甲醛为原料 , 通过腈基(-CN)对
O
醛基 CH 的亲核加成 , 得到 β -羟基苯乙腈 , 然后在酸性水溶液中水解 , 得苦杏仁酸〔1〕 。 其
路线为 :
CHO
HO CH SO 3N a
N aHS O 3
NaCN
HO CH CN H+
OH CHCOO H
O PhCH CH2 +A rSH [ O] PhCHCH2S Ar
OH (Ⅱ)
(4)以乙 醛 酸(HCO COO H)与苯 或 取 代 苯
为原料合成苦杏仁酸及其衍生物 。 这是近年来
开发出来的一种方法 , 有关专利很多 , 基本大同
小异 , 产率从 40 %到 80 %不 等 。 略 举几例 如
碱性水溶液中反应 , 得到收率为 74 %, 纯度亦 较好的对羟基苦杏仁酸 。 而 Christidis〔16〕 以叔
胺作溶剂 , 使乙醛酸与苯酚反应 , 得到的对羟基
苦杏仁酸收率(74 ～ 79 %)及纯度也是令人满意 的。
另外 , 一些日本专利采用了更温和的反应 条件 , 结果也较好 。
这种以乙醛酸为原料的方法 , 在反应条件 、 操作及后处理上都比以前诸法有了较大改善 , 显示出较好的应用前景 。 不过 , 原料乙醛酸的 成本很高 , 因此 , 能否有效地降低乙醛酸的生产 成本 , 成为该法能否被广泛应用的关键 。这方 面 , 也有人在做积极探索〔17 ～ 19〕 。
变了反应介质及催化剂 , 将部分衍生物的收率
显著地提高上去 。合成的部分物质如下 :
收率(%) 熔点(文献值)℃
CHO
OH CHCOO H
90.0 ～ 92.3 118 ～ 119.5 ;(118 ～ 119)
Cl CHO
C l OH CHCOO H
98.3 ～ 100 82 ～ 83 ;(85 ～ 85.5)
CO CH3
COCHCl2
C l2
NaOH
OH
CHCOO N a
HO CHCO OH
H+
Aston 于 1943 年 首先用此法合成 了苦杏
仁酸 , 收率(以苯乙酮为基准)为 76 ～ 87 %。该
方法同样可用于取代苦杏仁酸的合成 , 如 Norman Rabjohn〔4〕 用 对 溴 苯 乙 酮
(Br
势。 吴百乐等人〔9〕 从改进催 化剂入手 来改善
此反应 。他们合成了分子内具有缩乙二醇甲醚 链段的季铵盐类 , 发现其对该反应的催化效果 比传统的 T EBA 要好 。 合成的五种催 化剂如 下:
34 卷 1997 年第 3 期 染 料 工 业
·25 ·
CH3
CH3(OCH2CH2)n N + C 18H37Cl -
苦杏仁酸(mandelic acid)及其衍生物在有
机合成中有着广泛的应用 。 如在医药上 , 它是 尿路杀菌剂 —扁桃酸乌洛托品 , 及末梢血管扩
张剂 —环扁桃酯的重要中间体 ;在染料行业中 , 又是性能优异的杂环分散染料 —苯骈二呋喃酮
的重要中间体 。 人们很早就对苦杏仁酸及其衍
生物的合成作过大量研究工作 , 近年来关于其 合成的新方法更是不断出现 。
下: Kakimoto〔13〕等使乙醛 酸与过量的苯 在浓
硫酸与醋酸介质中回流 4 小时 , 得到苦杏仁酸 , 收率为 75 %, 纯度很高 。 K .Sampaku〔14〕采用阳
离子交换树脂 , 反应 24 小时 , 得到 80 %的苦杏
仁酸 。 Kazuhisa N akajima〔15〕 用乙 醛 酸与 苯酚 在
P hCH O
1.ArSOCH2 -Li+ 2 .H2O
O PhCHCH2SA r
OH
(Ⅰ) (Ⅱ)
M nO 2
O
O
NaOAc
NaOH
PhCCH2SA r Ac2O PhCHCSA r
PhCHCO OH
O
O Ac
OH
(Ⅲ) (Ⅳ) (Ⅴ)
其中 , Ⅱ也可以 通过苯 乙烯 PhCH =CH2 与 ArSH 的共氧化而得到 。
34 卷 1997 年第 3 期 染 料 工 业
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苦杏仁酸及其衍生物的合成
张国峰 张英菊 (大连理工大学精细化工国家重点实验室 , 大连 116012)
摘 要 本文综述了苦杏仁酸及其衍生物的合成 , 对一些成熟的方法进行了较详细的探 讨 , 同时介绍了一些新兴的合成方法 。文中给出了较多的数据 。
O
R
Cl2CHCOCl AlCl3(无水)
R
Cl
CC H Cl
NaOH 回流 120 ～ 125℃ R
CHCOO H
OH
作者合成了 R =-H , -CH3 , -OCH3 , O C2H5 的几种苦杏 仁酸衍生 物 , 经 元素分析 , 红外及质谱验证 , 结构正确 , 且产率也较高 。
这种方法与 Aston 提出的方法相似 , 两者
都是经过二氯苯乙酮中间体 , 只不过前者是通
过苯乙酮的二氯化 , 而后者是通过苯或取代苯
与二氯乙酰氯的 F riedel -Craf ts 反应直接生成
二氯苯乙酮 , 从而使反应更具有针对性 。
(3)以苯甲醛(或取代苯甲醛)为原料 , 经
相转移催化的 卡宾反应来制取相应的苦杏仁
酸。
H
R
C
CHC l3/ NaOH (C2H5)3N +CHC6H5C l-
COCH3 )合 成 了 对 溴 苦 杏 仁 酸
OH
(Br
CHCOOH );而我们在工作中 , 用对甲
氧基苯乙酮合成了对甲氧基苦杏仁酸 , 收率及
纯度都很好 。
这种方法的关键是控制苯乙酮在二氯化阶
段 , 尽量抑制三氯苯乙酮及一氯苯乙酮的产生 。 有人〔5〕在 A ston 方法的基础上 , 改进了反应条
CH3 1 .n =1 ; 2 .n =2 ; 3 .n =3 ; 4 .n =4 ; 5 .n =5