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![苦杏仁酸制备工艺研究[权威资料]](https://img.taocdn.com/s1/m/25df026ba36925c52cc58bd63186bceb19e8ed26.png)
苦杏仁酸制备工艺研究[摘要]以TEBA季铵盐为相转移催化剂，苯甲醛为原料合成苦杏仁酸是一种新的合成方法。
大大加快了反应速度提高了收率，也简化了操作，代替了以往多由苯甲醛与氰化钠加成得氰醇再水解制得的路线长，操作不便，劳动保护要求高的缺点。
本文介绍了实验条件对合成苦杏仁酸反应的具体影响，找到了合成实验的最佳条件。
[关键词]相转移催化苯甲醛苦杏仁酸O621.3 A 1009-914X（2014）18-0308-010 引言苦杏仁酸（Mandelic acid）？，又称扁桃酸，或α―羟基苯乙酸[1]。
分子式（Formula）为 C8H8O3，分子量（Molecular Weight）为 152.15，外观（Appearance）：白色结晶粉末，熔点范围118.0-121.0℃。
由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。
苦杏仁酸具有手性分子，是重要的手性药物中间体和精细化工产品，不但可用于合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药苦杏仁酸乌洛托品和镇痉药苦杏仁酸苄酯等药物，而且具有杀精子和灭滴虫的双重作用。
2012 年我国苦杏仁酸消费量约为250 t，目前国际市场上苦杏仁酸需求量正以年均约10 %的速度增长。
苦杏仁酸制备的方法有三种，即苯甲醛氰化法，苯乙酮衍生法，相转移催化法。
本文采用相转移催化法避免了氰化物的使用，而且反应时间大为缩短，产率得到较大的提高，是较为理想的方法。
1 实验方法本课题实验原理：用苯甲醛、TEBA与氯仿在碱性条件下发生加成反应，制备苦杏仁酸。
反应式如下：在装有搅拌器、滴液漏斗、球形冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入7.1g（0.068mol）新蒸苯甲醛、0.7g TEBA（氯化三乙基苄基铵）和12ml（0.15mol）氯仿，加热、搅拌，用调温水浴锅加热至溶液温度为50 ～60 ℃ 时，从滴液漏斗缓缓滴加 26g 50% 氢氧化钠溶液，始终控制溶液温度在60 ～65 ℃ 之间。
苯乙醇酸（扁桃酸）的合成摘要：本实验使用5.2g 新鲜蒸馏的苯甲醛、8mL 氯仿作为原料，使用1.3g 氯化苄基三乙铵为相转移催化剂，在50%的NaOH 溶液中，发生卡宾反应生成（±）苯乙醇酸，得到略带淡黄色的白色片状晶体，产物重1.30g ，产率为17%。
关键词：（±）苯乙醇酸 相转移催化剂 卡宾反应一、 实验目的： 1. 了解并掌握二氯卡宾的生成2. 训练相转移催化反应3. 复习巩固控制反应温度、混合溶剂重结晶等基本操作二、 反应方程式：CHOCHCl 3TEBAC H CHCOOH OH卡宾或称碳烯是一类具有6个价电子的两价碳活性中间体，通式:CR 2，其中碳原子与两个原子或基团相连，另外还有一对没有参与成键的非键电子。
最简单的卡宾是亚甲基:CH 2，最常见的取代卡宾是二卤卡宾:CX 2。
由于碳周围只有六个电子，它是缺电子的，因此卡宾具有很强的亲电性，容易发生插入反应。
三、 相转移催化反应原理：相转移催化反应时20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成方法。
在有机合成中，均相反应通常容易进行，而水溶液的无机负离子和不溶于水的有机化合物之间的非均相反应，速率慢，产率低，甚至难以进行。
但如果用水溶解无机盐，用极性小的有机溶剂溶解有机物，并加入少量的（通常是0.05mol 以下）季铵盐或季磷盐，这反应很容易进行。
这些能促进反应并加快在两相之间转移负离子的化合物，称之为相转移催化剂。
常用的相转移催化剂有盐类、冠醚类和非环多醚类三种。
以季铵盐为代表的鎓盐如：C 6H 5CH 2N(CH 2CH 3)3Cl (CH 3CH 2CH 2CH 2)4NBr [CH 3(CH 2)6CH 2]3NH 2CH 3Cl 三乙基苄基氯化铵 四丁基溴化铵 三辛基甲基氯化铵（TEBA ） （TBAB ） （TOMA ）这些化合物具有同时在水相和有机相溶解的能力。
其中烃基是油溶性基团，碳原子数一般不少于13，以保证具有足够的有用性，带正电的氮是水溶性基团。
苯乙醇苷类提取与分离的综述正式版1-王其炎苯乙醇苷类提取与分离的综述王其炎【摘要】：天然苯乙醇苷类化合物是一类具有较强生物活性的化合物，具有很多重要的生理、药理等作用。
因此对苯乙醇苷类的提取与分离就显得格外重要。
以下就对苯乙醇苷类的提取与分离的现存方法进行归纳。
【作者单位】：安徽工业大学化工学院化学生物学【关键词】：苯乙醇苷类提取与分离方法作用【Summary】：Phenethyl alcohol glycosides compounds are a class of natural compounds with strong biological activity, with many important physiological, pharmacological effects. On the extraction and separation of phenethyl alcohol glycosides is especially important. Following on the extraction and separation of phenethyl alcohol glycosides of existing methods of induction.【Keywords】：Phenethyl alcohol glycosides extraction and separation methods苯乙醇苷类是一类广泛分布于植物界的化合物，本身具有许多特殊的生理、药理等作用。
而目前对苯乙醇苷类化合物的研究也越来越多。
下面我将从对苯乙醇苷类的介绍、苯乙醇苷类的作用和苯乙醇苷类的分离与提取等方面进行论述，重点是对苯乙醇苷类的提取与分离的论述。
【苯乙醇苷类的介绍】：1.什么是苯乙醇苷类：苯乙醇苷类化合物(phenylethanoid glycosides)是一类含有羟基、甲氧基取代苯乙基和羟基、甲氧基取代肉桂酰基，通常以B一葡萄糖为母核的含有酯键及氧苷键的天然糖苷，广泛存在于双子叶植物中（1）。
实验名称：（±）- 苯乙醇酸（苦杏仁酸）的合成及拆分一、实验目的1.了解（±）-苯乙醇酸的制备原理和方法。
2.学习相转移催化合成基本原理和技术。
3.巩固萃取及重结晶操作技术。
4、了解酸性外消旋体的拆分原理和实验方法。
二、实验原理苯乙醇酸（学名）（俗名是扁桃酸Mandelic acid,又称苦杏仁酸）可作医药中间体，用于合成环扁桃酸酯、扁桃酸乌洛托品及阿托品类解痛剂；也可用作测定铜和锆的试剂。
本实验利用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂，将苯甲醛、氯仿和氢氧化钠在同一反应器中进行混合，通过卡宾加成反应直接生成目标产物。
需要指出的是，用化学方法合成的扁桃酸是外消旋体，只有通过手性拆分才能获得对映异构反应式为：反应中用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂：通过一般化学方法合成的苯乙醇酸只能得到外消旋体。
由于（±）-苯乙醇酸是酸性外消旋体，故可以用碱性旋光体做拆分剂，一般常用（-）-麻黄碱。
拆分时，（±）-苯乙醇酸与（-）-麻黄碱反应形成两种非对映异构的盐，进而可以利用其物理性质（如：溶解度）的差异对其进行分离。
反应式为：三、基本操作训练：（含仪器装置和主要流程）减压蒸馏操作及分水装置的操作和应用【操作步骤】合成1、依次向25mL圆底烧瓶中加入3mL苄氯，3.5mL三乙胺，6mL苯，加几粒沸石后，加热回流1.5h后冷却至室温，氯化苄基三乙基铵即呈晶体析出，减压过滤后，将晶体放置在装有无水氯化钙和石蜡的干燥器中备用。
2、在250mL三颈烧瓶上配置搅拌器、冷凝管、滴液漏斗和温度计。
依次加入2.8mL苯甲醛、5mL氯仿和0.35g氯化苄基三乙基铵，水浴加热并搅拌。
当温度升至56℃时，开始自滴液漏斗中加入35mL 30%的氢氧化钠溶液，滴加过程中保持反应温度在60-65℃，约20min滴毕，继续搅拌40min，反应温度控制在65-70℃。
反应完毕后，用50mL水将反应物稀释并转入150mL的分液漏斗中，分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并醚层，用硫酸酸化水相至pH=2-3，在分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并所有醚层并用无水硫酸镁干燥，水浴下蒸除乙醚即得扁桃酸粗品。
外消旋苦杏仁酸的合成与拆分作者：武莹浣来源：《科技资讯》 2014年第25期武莹浣(武汉软件工程职业学院环境与生化工程系湖北武汉 430205)摘要:“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目,将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光度测定方法有机的整合在起来,涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术,培养学生综合分析和解决问题的能力,多维度提高操作技能,培养职业能力和素质。
关键词:苦杏仁酸相转移催化反应外消旋体拆分测定中图分类号:TQ416 文献标识码:A 文章编号:1672-3791(2014)09(a)-0067-01苦杏仁酸化学名为α-羟基苯乙酸,又名苯乙醇酸、扁桃酸、苯羟乙酸,是有机合成和药物合成的中间体。
医药上,是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酸、滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体。
也可用作测定铜和锆的试剂和防腐剂。
有机合成中苦杏仁酸是对映体胺、醇的拆分试剂,可作为不对称还原、Diels-Alder反应的手性模板,也可作为手性反应的起始物。
苦杏仁酸是一种手性分子,有R-(-)-苦杏仁酸和S-(+)-苦杏仁酸两种构型,其单一对映异构体在药效上存在较大差异。
如R-苦杏仁酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂,S-苦杏仁酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。
化学方法合成得到的是外消旋苦杏仁酸,用旋光性的碱如麻黄素可拆分为具有旋光性的组分。
“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目,将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光度测定方法有机的整合在起来,涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术,深化学生对理论知识理解,培养综合技能,提高职业素质。
经实践效果显著,其综合实训的组合内容介绍如下。
1 苦杏仁酸的合成1.1 合成原理本实验采用相转移催化反应,一步即可得到产物。
实验名称：（±）- 苯乙醇酸（苦杏仁酸）的合成及
拆分
一、实验目的
1.了解（±）-苯乙醇酸的制备原理和方法。
2.学习相转移催化合成基本原理和技术。
3.巩固萃取及重结晶操作技术。
4、了解酸性外消旋体的拆分原理和实验方法。
二、实验原理
苯乙醇酸（学名）（俗名是扁桃酸Mandelic acid,又称苦杏仁酸）可作医药中间体，用于合成环扁桃酸酯、扁桃酸乌洛托品及阿托品类解痛剂；也可用作测定铜和锆的试剂。
本实验利用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂，将苯甲醛、氯仿和氢氧化钠在同一反应器中进行混合，通过卡宾加成反应直接生成目标产物。
需要指出的是，用化学方法合成的扁桃酸是外消旋体，只有通过手性拆分才能获得对映异构
反应式为：
反应中用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂：
通过一般化学方法合成的苯乙醇酸只能得到外消旋体。
由于（±）-苯乙醇酸是酸性外消旋体，故可以用碱性旋光体做拆分剂，一般常用（-）-麻黄碱。
拆分时，（±）-苯乙醇酸与（-）-麻黄碱反应形成两种非对映异构的盐，进而可以利用其物理性质（如：溶解度）的差异对其进行分离。
反应式为：
三、基本操作训练：（含仪器装置和主要流程）
减压蒸馏操作及分水装置的操作和应用
【操作步骤】
合成
1、依次向25mL圆底烧瓶中加入3mL苄氯，3.5mL三乙胺，6mL苯，加几粒沸石后，加热回
流1.5h后冷却至室温，氯化苄基三乙基铵即呈晶体析出，减压过滤后，将晶体放置在装有无水氯化钙和石蜡的干燥器中备用。
2、在250mL三颈烧瓶上配置搅拌器、冷凝管、滴液漏斗和温度计。
依次加入2.8mL苯甲醛、5mL氯仿和0.35g氯化苄基三乙基铵，水浴加热并搅拌。
当温度升至56℃时，开始自滴液漏斗中加入35mL 30%的氢氧化钠溶液，滴加过程中保持反应温度在60-65℃，约20min
滴毕，继续搅拌40min，反应温度控制在65-70℃。
反应完毕后，用50mL水将反应物稀释并转入150mL的分液漏斗中，分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并醚层，用硫酸酸化水相至pH=2-3，在分别用9mL乙醚连续萃取两次，合并所有醚层并用无水硫酸镁干燥，水浴下蒸除乙醚即得扁桃酸粗品。
将粗品置于25mL烧瓶中，加入少量甲苯，回流。
沸腾后补充甲苯至晶体完全溶解，趁热过滤，静置母液待晶体析出后过滤。
（±）-苯乙醇酸的熔点为120-122℃。
拆分
1．麻黄碱的制备：称取4g市售盐酸麻黄碱，用20mL水溶解，过滤后在滤液中加入1g氢氧化钠，使溶液呈碱性。
然后用乙醚对其萃取三次（3×20mL），醚层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即得（-）-麻黄碱。
2．非对映体的制备与分离：在50mL圆底烧瓶中加入2.5mL无水乙醚、1.5g（±）-苯乙醇酸，使其溶解。
缓慢加入（-）-麻黄碱乙醇溶液（1.5g麻黄碱与10mL乙醇配成），在85-90℃水浴中回流1h。
回流结束后，冷却混合物至室温，再用冰浴冷却使晶体析出。
析出晶体为（-）-麻黄碱-（-）苯乙醇酸盐，（-）-麻黄碱-（+）苯乙醇酸盐仍留在乙醇中。
过滤即可将其分离。
3、（-）-麻黄碱-（-）苯乙醇酸盐粗品用2mL无水乙醇重结晶，可得白色粒状纯化晶体。
熔点166-68℃。
将晶体溶于20mL水中，滴加1mL浓盐酸使溶液呈酸性，用15mL乙醚分三次萃取，合并醚层并用无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂后即得（-）苯乙醇酸。
熔点
O）
131-133℃，（c=2.5，H
2
（-）-麻黄碱-（+）苯乙醇酸盐的乙醇溶液加热除去有机溶剂，用10mL水溶解残余物，再滴加浓盐酸1mL使固体全部溶解，用30mL乙醚分三次萃取，合并醚层并用无水硫酸钠
O）。
干燥，蒸除有机溶剂后即得（+）苯乙醇酸。
熔点131-134℃，（c=2.8，H
2
四、实验关键及注意事项
1、取样及反应都应在通风橱中进行。
2、干燥器中放石蜡以吸收产物中残余的烃类溶剂。
3、此反应是两相反应，剧烈搅拌反应混合物，有利于加速反应。
4、重结晶时，甲苯的用量约为1.5-2mL。
五、主要试剂及产品的物理常数：（文献值）
六、产品性状、外观、物理常数：（与文献值对照）
白色固体
七、产率计算：
产率=实际
理论
*100%
八、提问纲要
1、以季铵盐为相转移催化剂的催化反应原理是什么？
2、本实验中若不加季铵盐会产生什么后果？
3、反应结束后，为什么要先用水稀释？后用乙醚萃取，目的是什么？
4、反应液经酸化后为什么再次用乙醚萃取？
九、主要试剂用量、规格
苄氯、三乙胺、苯、苯甲醛、氯仿、30%氢氧化钠溶液、乙醚、无水硫酸镁、盐酸麻黄碱、无水乙醇、乙醚、苯、盐酸、
十、时间分配及控制
计划安排：10h。
