实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸

（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂 采用微波辐射技术，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，四丁基 溴化铵(TBAB)为相转移催化剂合成扁桃酸的最佳工艺条件为：n(苯甲醛)： n(氯仿)：n(氢氧化钠)：n(四丁基溴化铵)=1：1．89：6．38：0．05，微 波辐射功率为500 W，反应时间为15 min，反应温度为60℃。在此条件下扁 桃酸的收率可达87．9％。该合成方法的反应速率比其他方法快，产物收率 提高了9．9个百分点，具有潜在的工业应用前景。
所用试剂对比：
（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 试剂：苯甲醛，三氯甲烷 仪器：红外光谱仪，磁力搅拌器，循环水真空泵
（五）以叔胺作催化剂 试剂：苄基三乙基氯化铵（TEBA），自制；四丁基溴化铵（TBAB）；十 六烷基三乙基溴化铵（CTMAB）；四甲基氯化铵；聚乙二醇- 1000（PEG - 1000）；辛可尼；盐酸麻黄碱；（ + ）- N - 苄基氯化辛可尼，自制 仪器：核磁共振仪，户外光谱仪，蒸馏装置
小结
合成扁桃酸异构体的过程中，反应底物的结构可能对合成的过程 没有多大影响。而溶剂对该反应的反应体系则有很重要的作用。在没 有溶剂存在的条件下，手性催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。在 有外加溶剂存在的条件下，手性催化剂能够诱导扁桃酸的不对称合成 。但是溶剂的改变、反应时间的改变以及催化剂用量的改变对催化效 果有很大的影响。当溶剂的极性过大时，溶剂化作用开始加强，产物 的旋光纯度就开始减小直至为零。 国内有关单位进行了开创性的工作，基本方式为采用固定化的基 因工程酶，进行连续化的不对称合成，已完成了小试研究，产品的光 学纯度达到99％一100％，其产业化具有重大意义。
用苯、甲苯作溶剂，反应时 间为2h，催化剂用量为5％ 时，扁桃酸的比旋光度分别 为-3．3°、-1．6°。我们 延长反应时间至4h，溶剂为 苯，催化剂用量为5％，结 果发现此时产物的旋光度为 零。由此可知，延长反应时 间，将使产物的旋光纯度减 小。这可能是因为扁桃酸在 氢氧化钠溶液中发生了消旋 化。综合多篇文献，在没有 微波辐射下反应时间选5h为 佳。

Figure 1 另外，值得一提的是相转移催化剂除了用季胺盐以外，也有利用冠醚的。利用冠醚的相 转移催化剂通常得到的结果比季胺盐的要稍好。
2.4 乙醛甲酸缩合法
作为邻羟基扁桃酸是扁桃酸的重要衍生物之一， 它可以通过取代酚与乙醛甲酸或乙醛甲 酸酯缩合而(如 Scheme 4)[14]。这些方法可以得到 80%左右的收率。此外，除了报道它们的 消旋体外， 也有人尝试利用这种合成法通过不对称合成的方式得到手性的邻羟基扁桃酸， 对 于特定的底物最高可以得到 95%ee[15]。另外，也有人报道过萘酚与乙醛甲酸缩合得到类扁 桃酸[16]。
1. 引 言
扁桃酸(mandelic acid)，又称苦杏仁酸，或α-羟基苯乙酸。它是重要的有机合成中间 体，同时，由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。扁桃酸也 是合成许多抗生素的中间体。另外，由于扁桃酸具有手性分子，其具有光学活性的单体常常 是合成许多手性药物的中间体，因此，它在医药合成中具有广泛的用途[1]。关于扁桃酸的合 成，早期采用的方法主要有两种：一是苯甲醛氰化法，它通过合成的羟基苯乙腈直接水解， 就可以得到扁桃酸[2]；二是苯乙酮衍生法，它通过苯乙酮氯代成α,α—二氯苯乙酮，然后再 水解，便得到产物扁桃酸[3]。早期的这两种方法各有缺点，因而人们一直在探索改进扁桃酸 的合成方法。相转移催化(PTC)是有机化学领域中的一项重要进展，自60年代末提出至今， 已广泛应用于有机合成的许多领域。 A.Merz于1974年报导了用PTC反应合成扁桃酸(Mandelic acid)及其两个同系物，对甲基扁桃酸和对甲氧基扁桃酸。由于此法也适用于其他的取代芳 香醛，因此，利用相转移催化剂催化氯仿对芳香环取代反应得到相应的扁桃酸衍生物，此法 提供了合成扁桃酸同系物的方便路线[4]。此外，也有报道利用Friedel–Crafts法制备手性的扁 桃酸[5-11]。 下面分别介绍上述四种方法：

别处于互不相溶的两种溶剂（ 液 一液两相体系或 固 一液两相体系） 中的物质发生反应。反应时 ， 催化剂把一 种 实 际参加 反应 的实 体 （ 如负离 子 ） 从 一相 转 移 到 另一 相 中 ， 以便 使 它 与底 物 相 遇 而发 生 反应 。现 阶 段 随着 人 们对 实验 工艺 和反 应条 件 的不断 改进 ， 相转移 催化 法 也成 功地 应 用 于扁 桃酸 的合 成 ， 并 且 收 到 了很 好 的效 果， 大大地提高了扁桃酸的得率 。目前常用相转移催化剂有 ： 阴离子作反应物时 ， 相转移催化剂常常是季铵盐 （ 四级铵盐 ） 、 季鳞盐 、 锍盐或砷盐； 阳离子作反应物时 ， 相应 的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等 Ｉ ６ Ｊ 。本实
验 中我们采 用 了一种 新 的季铵 盐类 相转 移催化 剂 四 乙基 溴 化铵 ， 应用于 Ｄ Ｌ一扁桃 酸 的合成 中取 得 了较 好 实
验效果。
１ 实验方 法
１ ． １ 主要 实验仪 器及 试剂
Ｄ Ｆ— ｌ ｘ型集热式磁力加热搅拌器 （ 江苏金坛市金城国胜实验仪器厂） ； Ｄ Ｚ Ｔ Ｗ 型电子调温 电热套（ 河北 黄骅市新兴电器厂 ） ； 搅拌器（ 上海南汇电讯器材厂 ） ； Ｎ Ｉ Ｃ Ｏ Ｌ Ｅ Ｔ一 ３ ７ ０红外光谱仪（ Ｎ ｉ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ 公司制造 ） 。 苯 甲醛 （ 化 学纯 ， 天津 市化 学试 剂二 厂 ） ； 三氯 甲烷 （ 分析纯 ， 北 京市 大兴 区安定 镇工 业 东 区 ） ； 四 乙基溴 化 铵（ 分析纯， 国药集团） 。 １ ． ２ 实验 方法
４ ６・
０ ． ４ ６ ｇ四 乙基 溴 化铵 ， 水浴 加热并 搅 拌 。 当温 度 升至 ５ ６ ￣ Ｃ时 ， 开 始 自滴 液 漏 斗 中加 入 ７ ０ ｍＬ ３ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ％ 的 氢氧 化 钠

扁桃 酸 （ ｍ ａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ） 具 有 较 强 的 抑 菌 作 用， 可用于 治疗 泌尿 系统等 疾病 ， 它在 医药 合成 中 具有 广 泛 的 用 途 ． 用 于合 成 环 扁 桃 酸 酯 、 头 孢 羟 唑、 羟苄 唑 、 匹莫 林 以及 一些 抗 生 素类 药 物． 也 用
２ ０ １ ６年 １ １ 月
文章编号 ： １ ０ ０ ７ － ２ ８ ５ ３ （ ２ ０ １ ６ ） １ １ － ０ ０ １ ５ — ０ ５
相 转移 催化 法合 成扁 桃 酸 的工 艺研 究
于 丽颖 ， 罗亚楠 ，郑 凤 梅
（ １ ． 吉林化工学院 化学 与制药工程学 院， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ ２ ； ２ ． 吉化炼油厂 ， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ １ ）
基本相符． 关 键 词： 扁桃 酸 ； 十六烷基三 甲基溴化铵 ； 一 环糊精 ； 相转移催化
文 献 标 志码 ： Ａ Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． １ ６ ０ ３ ９ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｅ ｎ ２ ２ — １ ２ ４ ９ ． ２ ０ １ ６ ． １ １ ． Ｏ Ｏ ４ 中 图分 类 号 ： ０ ６ ２ ２ ． ５
第３ ３卷
第 １ １ 期
吉 林 化 工 学 院 学 报
Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｊ Ｉ Ｌ Ｉ Ｎ Ｉ Ｎ Ｓ Ｔ Ｉ Ｔ Ｕ Ｔ Ｅ ＯＦ Ｃ ＨＥ Ｍ Ｉ Ｃ Ａ Ｌ Ｔ Ｅ Ｃ Ｈ ＮＯ Ｌ Ｏ Ｇ Ｙ
பைடு நூலகம்
Ｖ０ １ ． ３ ３ Ｎｏ ． １ １ ＮＯ Ｖ ． ２ ０１ ６
产物产率的影响． 在单因素实 验的基础上 ， 根据 Ｂ ｏ ｘ — Ｂ ｅ ｎ ｈ ｎ ｋ ｅ ｎ设计原 理 ， 设 计三 因素三水平 响应 面分析 法， 建立二 次多项式 回归方程 的预测模型 ， 获得最佳工艺参数 ： 反应温度 ８ ０℃ ， 反应 时间 ２ ． １ ６ ｈ ， 催化剂 用量 ７ ． ５ ４％（ Ｃ Ｔ Ｍ Ａ Ｂ占 ５ ． ３ ７％， 口 － Ｃ Ｄ 占２ ． １ ７ ％） ， 摩尔 比ｎ （ 苯 甲醛 ） ： ｎ （ 氯仿 ） ：１ ： １ ． ３ ８ ． 在此条件下通过 曲面响应法预测 的扁桃酸的理论 产率为 ６ ３ ． １ ６％， 实际测得 扁桃 酸的产率 均值 为 ６ ３ ． ｏ ０ ％， 与理论 预测 值

2.2 苯乙酮衍生法
此法是通过苯乙酮的α甲基被两个卤素取代，然后水解得到扁桃酸盐，最后，用稀酸处 理得到扁桃酸（如Scheme 2）[3]。虽然它有三步反应，但每一步的收率都很高。该路线存在 的闻题是每一步使用的溶剂量大，产品的质量(外观及含量)不高，产品的成本降不下来。为 此，有些报道集中在溶剂的回收套用，产品及中间体的纯化，以及产品的提取与纯化等方面 进行了深入的研究，使之更贴近工业化要求，达到降低成本，提高效益的目的。
-4-

The study on the synthesis of DL-mandelic acid
Bin He, Yan Li
Guilin medical college, Guangxi, Guilin, China PRC, 541004 Abstract
参考文献
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Cl
OH-
C6H5 CH COCl
OH H+ C6H5 CH CO2H
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相转移催化法
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三、仪器和药品
仪器：
机械搅拌器，温度计，三口烧瓶，量筒，恒压滴液漏斗， 回流冷凝管，锥形瓶，烧杯，蒸馏头，圆底烧瓶，接引 管，直形冷凝管，吸滤瓶，布氏漏斗，水泵，表面皿， 分液漏斗，玻璃漏斗。
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扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。
扁桃酸传统上可用扁桃腈(C6H5(OH)CN)和α,α-二氯苯 乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但合成路线长、操作不 便且欠安全。采用相转移(phase transfer, PT)催化反应，一 步即可得到产物，显示了PT催化的优点。
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一、实验目的
1、掌握相转移催化反应的基 本原理。 2、掌握机械搅拌操作技术。 3、掌握萃取和重结晶操作。
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合成路线
1、苯甲醛氰化法
方法1 的报道较多但由于苯甲醛衍生物很容易发生 安息香反应，存在产率低、产品纯度低、难以纯化等缺 点，而且使用了剧毒的氰化物，操作不方便，且对环境 有较大的污染，已逐渐被淘汰。
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二、实验原理
化学反应式
CH2Cl ClCH2CH2Cl
(CH3CH2)3N
CH2NH2[(CH2CH3)3] Cl
CHO + CHCl3
NaOH TEBA
H+
OH

注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 在100 mL装有搅拌器 、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 装有搅拌器 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 苯甲醛、 氯仿。 加入 苯甲醛 和 氯仿 开动搅拌， 浴上加热，待温度上升至50～ ℃ 浴上加热，待温度上升至 ～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的氢氧化钠溶液(2)（大约18ml）。 滴加过程中控制反应 的 50% 的氢氧化钠溶液 （ 大约 ） 温度在60～ ℃ 约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 加完。 温度在 ～65℃，约需 到 加完 加完后， 续搅拌1h(3)。 续搅拌 。 将反应液用140 mL水稀释，每次用 水稀释， 乙醚萃取两次， 将反应液用 水稀释 每次用15mL乙醚萃取两次，合 乙醚萃取两次 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状， 硫酸酸化至pH为 ～ 后 再每次用30mL乙醚萃取 明状，用50% 硫酸酸化至 为1～2后，再每次用 乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚(产物在醚中溶解度大 产物在醚中溶解度大) 蒸干乙醚 ，并用水泵减压抽净残留的乙醚 产物在醚中溶解度大 得粗产物6～ 。 ，得粗产物 ～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤， 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～ ℃ 洗涤 使结晶慢慢析出 。 冷却后抽滤 ， 并用少量石油醚 ～ 60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～ ，熔点118～ ℃ 促使其快干。产品为白色结晶，产量 ～5g，熔点 ～119℃。